Biorąc pod uwagę błędną metodologię diagnozowania zaburzeń depresyjnych w chorobie Parkinsona, w ocenie psychofarmakoterapii nie da się wysunąć jedno-znacznych wniosków na temat skuteczności leczenia. Badania są zbyt ogólne, badacze stawiali sobie pytanie czy istnieje uniwersalny lek na epizod depresyjny. Jednak współczesna wiedza neuropsychiatryczna podpowiada, że istnieje heterogeniczność depresji w PD. Czymś innym jest zapewne depresja poprzedzająca lub obserwowana na samym początku objawów ruchowych, czymś innym depresja adaptacyjna, psychologiczna reakcja na diagnozę, i wreszcie czymś innym depresja pojawiająca się późno, wraz z rozpoczynającą się demencją. Co więcej, chory na PD mógł wcześniej chorować na nawracające depresje (lub chorobę afektywną dwubiegunową) i może mieć niezależny od PD nawrót [14]. W większości badań powyższa heterogenność nie
Krystian Cholewa, Michał Siwek, Magdalena Kozyra, Magdalena Jańczyk
została uwzględniona jedynie w jednej metaanalizie; wykluczono chorych, którzy prezentowali chorobę depresyjną na wiele lat przed zdiagnozowaniem PD. Ta meta-analiza wykazała, że inhibitory monoaminooksydazy (IMAO – safinamid lub rasagalina) miały największy leczniczy wpływ na depresję w PD (SMD (vs selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) = -0,78, CI = -1,55, -0,01) [19]. Co istotne, inhibitory monoaminooksydazy IMAO są również stosowane w leczeniu objawów ruchowych w PD, a więc mogą pomóc zmniejszyć polifarmakoterapię.
Typowo stosowane leki przeciwdepresyjne obejmują trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), (IMAO) i agonistów dopaminy (DA). Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy IMAO, SARI, SSRI, TCA i SNRI w ryzyku przerwania terapii spowodowanego uporczywymi działaniami niepożądanymi [20].
W terapii zaburzeń depresyjnych w chorobie Parkinsona, lekami z wyboru są tera-peutyki przeciwdepresyjne o podwójnym działaniu serotoninergicznym i noradrener-gicznym. Wyniki badań wskazują na poważniejszą utratę DA i unerwienia noradre-nergicznego (NA) w dyskretnych obszarach mózgu, ustanawiając neuropatologiczną podstawę dla udziału zarówno dopaminy, jak i noradrenaliny w etiologii zaburzeń nastroju związanych z PD [21].
Wielu badaczy jest zgodnych, że leczenie atomoksetyną nie zawsze jest skuteczne w leczeniu klinicznie istotnych objawów depresyjnych w PD, ale wiąże się z poprawą ogólnej wydajności poznawczej i zmniejszeniem senności w ciągu dnia [22]. Co ciekawe, leki przeciw parkinsonizmowi mogą mieć korzystny wpływ nie tylko na objawy ruchowe choroby, ale także na nastrój pacjenta. Pramipeksol wykazał działanie przeciwdepresyjne w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z PD [23], być może dlatego, że pramipeksol jest nieergotropowym agonistą receptora dopaminy o wyższym powinowactwie do D3 niż D2. Receptor D3 ulega ekspresji głównie w limbicznych rejonach mózgu i prążkowiu brzusznym [24] . Z tego powodu receptor D3 wydaje się być obiecującym celem dla leczenia objawów bez motorycznych związanych z PD. Wyniki kilku badań klinicznych potwierdzają to przypuszczenie [25]. Co ważne w badaniach z podwójnie ślepą próbą stwierdzono, że pramipeksol jest skuteczny zarówno w depresji jedno, jak i dwubiegunowej u pacjentów bez PD [26].
Trzy prospektywne, otwarte badania kilku różnych SSRI u pacjentów z PD z depresją [27, 28] nie wykazały pogorszenia ilościowych wyników motorycznych po leczeniu trwającym od jednego do sześciu miesięcy. Wśród SSRI sertralina wydaje się w najmniejszym stopniu pogarszać objawy ruchowe, jednakże SSRI niosą ryzyko zaostrzenia objawów ruchowych, mogąc wywoływać lub nasilać dystonię, akatyzję, drżenie i parkinsonizm [20]. SSRI i inne leki przeciwdepresyjne mogą potencjalnie pogorszyć zespół niespokojnych nóg (RLS) i zaburzenie zachowania podczas snu przy szybkim ruchu gałek ocznych (RBD) [20]. Nie wszyscy pacjenci reagują na leczenie tą grupą leków. Dane te sugerują, że depresja związana z PD nie jest w pełni związana z zaburzeniami w sygnalizacji serotoniny [29].
Nie ma standardowych metod leczenia apatii lub abulii przy braku depresji lub utrzymującej się apatii pomimo leczenia depresji. Na podstawie wyników jednego
Współczesne spojrzenie na psychofarmakoterapię epizodów depresyjnych u chorych z chorobą Parkinsona
małego badania można rozważyć zastosowanie rywastygminy, inhibitora cholino-esterazy [30].
Zabiegi pozafarmakologiczne takie jak: głęboka stymulacja mózgu mogą pogorszyć depresję u niektórych pacjentów, ale wstępne badania sugerują, że przezczaszkowa stymulacja magnetyczna może poprawić objawy depresji [13]. Inna metaanaliza wykazała, że leczenie farmakologiczne lekami przeciwdepresyjnymi, szczególnie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz interwen-cjami behawioralnymi (CBT) znacznie poprawiło nastrój u pacjentów z chorobą Parkinsona [31]. Dziewięćdziesiąt procent badanych ukończyło badanie, a 88%
uczestników losowo przydzielonych do CBT, wzięło udział we wszystkich 10 sesjach leczenia. CBT wiązało się ze znaczną poprawą we wszystkich ocenianych przez lekarza i w zgłaszanych przez pacjenta miarach depresji [32].
5. Podsumowanie
Klinicyści prowadzący pacjentów z PD powinni regularnie sprawdzać stan ich nastroju. Z powodu „masek podobnych do twarzy” i bradyfrenii, pacjenci z depresją w przebiegu PD mogą nie zostać łatwo zidentyfikowani jako depresyjni. Epizody depresyjne są objawami różnych jednostek chorobowych w PD. Zgodnie z naj-nowszymi doniesieniami powyżej przedstawiliśmy cechy, które statystycznie częściej współtowarzyszą zaburzeniom, między innymi dysforia czy zaburzenia snu. Nie istnieje jednoznaczny konsensus postępowania w wyżej wymienionej jednostce. Wydaje się, że wszystkie standardowo stosowane leki odgrywają rolę w leczeniu zaburzeń nastroju. Część z nich, jak np. SNRI na czele wenlafaksyną i duloksetyną wydają się lepiej odpowiadać na proces patofizjologiczny mający miejsce w mózgu osoby z PD.
A znaleziona i metodycznie jedna z lepszych metaanaliza sieci promuje inhibitory MAO-B, np. rasagilina. Jednakże najnowsze badania w dziedzinie neurofarmakologii odkrywają nowe karty w sposobach leczenia zogniskowanych na podtypy receptorów dopaminergicznych, dobrym przykładem jest np. pramipeksol. Wydaje się, że to właśnie odkrycia nowych klas receptorów i ich ligandów niosą nadzieję na lepsze efekty leczenia depresji w PD. Nie można zapomnieć o niszy badawczej, jaką jest subklasyfikacja różnorodnych jednostek chorobowych towarzyszących PD sklasyfiko-wanych obecnie w jednym konstrukcie zatatuowanym: depresja. Z tego płynie jedno-znaczny wniosek dotyczący metodologii badań nad opisywaną jednostką chorobową, do badań należy skrupulatnie dobierać odpowiednie kwestionariusze, które dostarczą nam konkretnych epidemiologicznych danych, a co za tym idzie pozwolą wysnuwać wnioski na temat skuteczności leczenia.
Literatura
1. Poewe W., Seppi K., Tanner C., Parkinson disease, Nature Reviews Disease Primers, 3, 2017.
2. van der Velden R.M.J, Broen M.P.G., Kuijf M.L., Leentjens A.F.G., Frequency of mood and anxiety fluctuations in Parkinson's disease patients with motor fluctuations:
A systematic review, Journal of Movement Disorders, 33, 2018.
3. Muslimović D., Post B., Johannes D., Speelman, Schmand B., Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease, Neurology, 65 (8), 2005, s.1239-1245.
4. Kummer A., Cardoso F., Teixeira A.L., Myśli samobójcze w chorobie Parkinsona, CNS Spectrums, 14, 2009, s.431.
Krystian Cholewa, Michał Siwek, Magdalena Kozyra, Magdalena Jańczyk 5. Forsaa E.B., Larsen J.P., Wentzel-Larsen T., A 12-year population-based study of
psychosis in Parkinson disease, Archives of neurology, 67, 2010, s.996.
6. Schapira, A., Chaudhuri K., Jenner P., Non-motor features of Parkinson disease, Nature Reviews Neuroscience, 18, 2017, s. 435-450.
7. Iannuzzo R.W., Jaeger J., Goldberg J.F., Kafantaris V., Sublette M.E., Development and reliability of the HAM-D/MADRS interview: an integrated depression symptom rating scale, Journal of Psychiatric Research, 145(1), 2006, s.21-37.
8. Williams J.B.W., Standaryzacja Skali Oceny Depresji Hamiltona: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość, European Archives of Psychiatry and Clinical, 251, 2001, s. 6-12.
9. Bech P., Allerup P., Larsen E.R., Csillag C., Licht R.W., The Hamilton Depression Scale (HAM-D) and the Montgomery-Åsberg Depression Scale (MADRS). A psychometric re-analysis of the European genome-based therapeutic drugs for depression study using Rasch analysis, Journal of Psychiatric Research, 217(3), 2014, s. 226-232.
10. Sitek E.J., Wójcik J., Wieczorek D., Sławek J., Ocena neuropsychologiczna i neuropsychiatryczna w chorobie Parkinsona – specyfika badania i dobór metod diagnostycznych, Polski Przegląd Neurologiczny, 9(3), 2013, s. 105-112.
11. Gallagher D. A, Schrag A., Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson's disease, Neurobiology of Disease, 46(3), 2012, s.581-589.
12. Brichta L., Greengard P., Flajolet M., Advances in the pharmacological treatment of Parkinson's disease: targeting neurotransmitter systems, Trends in Neurosciences, 36(9), 2013, s.543-554.
13. Aarsland D., Påhlhagen S., Ballard C., Depression in Parkinson disease – epidemiology, mechanisms and management, Nature Reviews Neurology, 8, (2012), s.35-47.
14. Zahodne L. B., Marsiske M., Okun M.S., Bowers D., Components of depression in Parkinson disease, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 25(3), 2012, s.131-137.
15. Muslimovic D., Post B., Speelman J. D., Schmand B., Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease, Neurology, 65(8), 2005, s. 1239-1245.
16. Weintraub D., Claassen D.O., Impulse Control and Related Disorders in Parkinson's Disease, International Review of Neurobiology, 133, 2017, s.679-717.
17. Mallon L., Broman J.E., Akerstedt T., Hetta J., Insomnia in sweden: a population-based survey, Journal of Sleep Disorders & Therapy, 2014.
18. Ylikoski A., Martikainen K., Sieminski M., Parkinson’s disease and insomnia, Journal of the Neurological Sciences, 36, 2015, s. 2003-2010.
19. Mills K. A., Greene M. C., Dezube R., Goodson C., Karmarkar T., Pontone G. M., Efficacy and tolerability of antidepressants in Parkinson's disease: A systematic review and network meta-analysis, International Journal of Geriatric Psychiatry, 33(4), 2018, s. 642-651.
20. Bharucha K.J., Sethi K.D., Complex movement disorders induced by fluoxetine, Journal of Movement Disorders, 11(3), 1996, s. 324-326.
21. Remy P., Doder M., Lees A., Turjanski N., Brooks D., Depression in Parkinson's disease:
loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system, Brain, 128(Pt 6), 2005, s. 1314-1322.
22. Weintraub D., Mavandadi S., Mamikonyan E., Siderowf A.D., Duda J.E., Hurtig H.I, Colcher A., Horn S.S., Nazem S., Ten Have T.R., Stern M.B., Atomoxetine for depression and other neuropsychiatric symptoms in Parkinson disease, Neurology, 75 (5), 2010, s. 448-455.
23. Barone P., Poewe W., Albrecht S., Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, The Lancet Neurology, 9, (2010), s. 573.
24. Boileau I., Guttman M., Rusjan P., Decreased binding of the D3 dopamine receptor-preferring ligand [11C]-(+)-PHNO in drug-naive Parkinson's disease, Brain, 132(Pt 5), 2009, s.1366-1375.
Współczesne spojrzenie na psychofarmakoterapię epizodów depresyjnych u chorych z chorobą Parkinsona 25. Mierau J., Schneider F.J., Ensinger H.A., Chio C.L., Lajiness M.E., Huff R.M.,
Pramipexole binding and activation of cloned and expressed dopamine D2, D3 and D4 receptors, European Journal of Pharmacology, 290(1), 1995, s.29-36.
26. Aarsland D., Marsh L., Schrag A., Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease, Journal of Movement Disorders, 24(15), 2009, s.2175-2186.
27. Hauser R.A., Zesiewicz T.A., Sertraline for the treatment of depression in Parkinson's disease, Journal of Movement Disorders, 12(5), 1997, s.756-759.
28. Dell'Agnello G., Ceravolo R., Nuti A., SSRIs do not worsen Parkinson's disease: evidence from an open-label, prospective study, Clinical Neuropharmacology, 24(4), 2001, s.221-227.
29. Richard I.H., McDermott M.P., Kurlan R., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinson disease, Neurology, 78(16), 2012, s.1229-1236.
30. Seppi K., Ray Chaudhuri K., Coelho M., Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review, Journal of Movement Disorders, 34(2), 2019, s.180-198.
31. Bomasang-Layno E., Fadlon I., Murray A.N., Himelhoch S., Antidepressive treatments for Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis, Parkinsonism & Related Disorders, 21(8), 2015, s.833.
32. Dobkin R.D., Menza M., Allen L.A., Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson's disease: a randomized, controlled trial, American Journal of Psychiatry, 168, 2011, s.1066.
Współczesne spojrzenie na psychofarmakoterapię zaburzeń depresyjnych u chorych z chorobą Parkinsona
Streszczenie
Celem tej pracy było przedstawienie współczesnych doniesień na temat spektrum zaburzeń depresyjnych u chorych z Chorobą Parkinsona i ich farmakoterapii. Metoda: Przegląd i analiza doniesień naukowych w bazach naukowych Pubmed, Uptodate i Google Scholar. Wyniki: Badania nad depresją w przebiegu PD mają kilka potężnych ograniczeń. Badania nie uwzględniają heterogeniczności depresji w PD. Wiele z tych badań używa kompletnie nieadekwatnych narzędzi do oceny depresji – kwestionariuszów Becka czy Zunga, zamiast standardowych narzędzi psychiatrycznych takich jak HAM-D czy MADRS. Z badań wynika, że depresja związana z PD może być oporna na powszechnie stosowaną klasę leków SSRI i wymaga zastosowania innych klas leków przeciwdepresyjnych. Metaanaliza sieci wykazała, że inhibitory mono-aminooksydazy (safinamid lub rasagalina) miały największy leczniczy wpływ na depresję w PD (SMD (vs selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) = -0,78, CI = -1,55, -0,01). Nie stwierdzono istotnych różnic w prawdopodobieństwie przerwania terapii pomiędzy MAOI, SARI, SSRI, trójpierście-niowymi i SNRI z ich odpowiednimi grupami porównawczymi, w odpowiedzi na uporczywe działania niepożądane. Wnioski: Większość badań skupia się na ocenie skuteczności leków z grupy SSRI, takich jak fluoksetyna czy escitalopram w terapii epizodów depresyjnych w PD. Badania skuteczności leczenia epizodów depresyjnych w PD są często na niewielkich liczebnie grupach pacjentów, co oczywiście utrudnia generalizację wyników. Należy zawsze oceniać pacjenta z PD pod kontem zaburzeń afektu oraz modyfikując leczenie zwracać uwagę na profil farmakologiczny leków przeciwdepresyjnych i włączać do leczenia te, które w badaniach charakteryzują się największą skutecznością. Ciekawe jest, że powyższe leki badane są pod kątem neuroprotekcji, a wyniki badań na zwierzętach są optymistyczne.
Słowa kluczowe: epizody depresyjne, psychofarmakoterapia, Choroba Parkinsona, kwestionariusze diagnostyczne
Krystian Cholewa, Michał Siwek, Magdalena Kozyra, Magdalena Jańczyk
Current view on psychopharmacotherapy of depression disorders in Parkinson’s disease
Abstract
The aim of this work is to describe the spectrum of depression disorders among patients with Parkinson’s disease (PD) and their treatment. Method: Review and analysis of scientific reports in the scientific bases Pubmed, Uptodate and Google Scholar. Results: Studies of depression in PD have several powerful limitations. Research don’t take into account the heterogenic spectrum of depression in PD. Many of these studies use completely inadequate instruments to assess depression - the Beck or Zung questionnaires, instead of standardized psychiatric instruments such as HAM-D or MADRS. Studies show that depression associated with PD may be resistant to the commonly used class of SSRIs and require the use of different classes of antidepressants. A network meta-analysis showed that monoamine oxidase inhibitors (safinamide or rasagaline) had the greatest therapeutic effect on PD-related depression (SMD (vs selective serotonin reuptake inhibitors) = -0.78, CI = -1.55, -0.01). There were no significant differences in the likelihood of discontinuation of therapy compared to MAOI, SARI, SSRI, tricyclic and SNRIs with their respective comparator groups in response to persistent side effects. Conclusions: Most studies focus on assessing the effectiveness of SSRIs such as fluoxetine and escitalopram in the treatment of depressive episodes in PD. Studies on the effectiveness of treating depressive episodes in PD are often performed on small numbers of patients, which of course makes it difficult to generalize the results. It is important to always assess the PD patient for affect disorders and, when modifying treatment, pay attention to the pharmacological profile of antidepressants and include those that are most effective in research. It is interesting that the above-mentioned drugs are still being tested for neuroprotection and the results of animal studies are optimistic.
Keywords: depressive episodes, psychopharmacotherapy, Parkinson's disease, diagnostic questionnaires
Klaudia Antoniak1, Katarzyna Zorena1, Rita Hansdorfer-Korzon2