1. Określenie czynników ryzyka występowania wielopoziomowej miażdżycy.
2. Wykazanie przydatności badań ultrasonografi cznych z uwzględnieniem grubości kompleksu intima-media w diagnostyce zaawansowania zmian miażdżycowych.
3. Ocena zależności pomiędzy hs-CRP, IL-6, IL-10, TNFα, TGFβ oraz NT-pro-BNP a stopniem zaawansowania miażdżycy.
4. Określenie zależności pomiędzy wybranymi polimorfi zmami genetycznymi a zmianami miażdżycowymi.
5. Ocena bezpośrednich i odległych wyników zabiegów rewaskularyzacyjnych.
6. Określenie czynników prognostycznych powikłań okołozabiegowych oraz incy-dentów sercowo-naczyniowych u chorych leczonych interwencyjnie z różnym stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych.
Materiał
Do badania zakwalifi kowano 636 chorych w wieku średnio 63,5 ± 9,3 roku (35–84 lat), u których na podstawie angiografi i wykazano obecność zwężeń miażdżycowych
≥ 50%, w co najmniej 1 spośród 4 obszarów tętniczych: wieńcowym, dogłowowym, ner-kowym oraz tętnic kończyn dolnych. Zmiany miażdżycowe ≥ 50% w 1 z ocenianych ob-szarów stwierdzono u 254 (40%) chorych, w 2 obszarach u 214 (33,6%), w 3 obszarach u 133 (20,9%) oraz w 4 obszarach tętniczych u 35 (5,5%) chorych.
Grupę kontrolną stanowiło 125 chorych dobranych pod względem wieku i płci, u któ-rych nie wykazano zmian miażdżycowych lub zmiany miażdżycowe były nieistotne (< 50%) w analizowanych obszarach tętniczych.
Wszyscy chorzy byli hospitalizowani w latach 2005–2006 w Klinice Chorób Serca i Naczyń Instytutu Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.
Metodyka
Wszystkim chorym wykonano badanie ultrasonografi czne tętnic dogłowowych z po-miarem średniej grubości CIMT oraz oceną stopnia zwężenia tętnic szyjnych, kręgo-wych i podobojczykokręgo-wych oraz oceną zmian miażdżycokręgo-wych i stopnia zwężenia tętnic biodrowych, udowych i podkolanowych.
Badania angiografi czne tętnic wieńcowych i nerkowych zostały wykonane u wszyst-kich chorych, natomiast angiografi a tętnic dogłowowych i kończyn dolnych tylko
117
w przypadku stwierdzenia obecności zwężenia ≥ 50% w badaniu ultrasonografi cznym.
Ostateczna kwalifi kacja chorych do poszczególnych grup została przeprowadzona na podstawie angiografi i.
U każdego chorego wykonano następujące badania laboratoryjne: stężenie kreatyni-ny, cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz HDL, triglicerydów, białka C-reaktywnego o wysokiej swoistości (hs-CRP) oraz glukozy w surowicy krwi.
U 250 losowo wybranych chorych z poszczególnych podgrup wykonano oznaczenie stężenia czynników zapalnych, interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 10 (IL-10), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα), czynnika transformującego wzrostu beta (TGFβ), N-terminalnego peptydu natriuretycznego (NT-pro-BNP), badania genetyczne polimor-fi zmów IL-6 (CC, C/G, G/G) oraz polimorpolimor-fi zm insercyjno-delecyjny enzymu konwertu-jącego angiotensynę I (I/I, I/D, D/D).
Wyniki
Wraz z rosnącym zaawansowaniem miażdżycy stwierdzono wzrost częstości wy-stępowania czynników ryzyka miażdżycy, wyższe stężenia kreatyniny, glukozy, cho-lesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, częstszą kumulację czynników ryzyka oraz wielopunktowe mnogie zwężenia w każdym z poszczególnych obszarów tętniczych.
Stwierdzono silną dodatnią zależność pomiędzy średnią wartością CIMT a zaawansowa-niem miażdżycy (r = 0,761). Dla wartości CIMT ≥ 1,31 mm prawdopodobieństwo 2-, 3- lub 4-poziomowej miażdżycy wyniosło 85,1% (czułość 81,6%; swoistość 88,8%), a dla wartości CIMT ≥ 1,53 mm prawdopodobieństwo 3- lub 4-poziomowej miażdżycy wy-niosło 60,2% (czułość 85%, swoistość 86,6%). Wykazano, że najsilniejszym wskaźni-kiem wielopoziomowych zwężeń jest średnia wartość CIMT, a następnie występowanie chromania kończyn dolnych, obecność 3 i więcej czynników ryzyka miażdżycy (hiper-lipidemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie papierosów, wiek > 65 lat), przebyty w przeszłości incydent wieńcowy, stężenie kreatyniny, płeć męska, niskie stężenie cho-lesterolu frakcji HDL i niski BMI.
W grupie 250 chorych, u których wykonano ocenę biomarkerów miażdżycy, wyka-zano zwiększanie się stężenia IL-6 (p = 0,011), TNFα (p < 0,001), hs-CRP (p=0,043), a także trend do zależności ze stężeniem NT-pro-BNP (p = 0,062) wraz z rosnącym za-awansowaniem miażdżycy. Natomiast nie obserwowano tej zależności dla stężeń IL-10 (p = 0,364) oraz TGFβ (p = 0,49). Obserwowano zależności pomiędzy stężeniami po-szczególnych cytokin zapalnych a lokalizacją zajętych obszarów tętniczych. U chorych, u których stwierdzano zwężenia ≥ 50% w tętnicach odchodzących od łuku aorty, obser-wowano wyższe wartości IL-6 (p = 0,004) oraz TNFα (p = 0,002) w porównaniu z cho-rymi, u których nie stwierdzano zwężeń w tej lokalizacji. U chorych ze zwężeniami w tętnicach kończyn dolnych stwierdzano istotnie wyższe stężenia TNFα (p < 0,001), hs-CRP (p = 0,005) oraz NT-pro-BNP (p = 0,005), a ze zwężeniem tętnicy nerkowej wyższe wartości IL-6 (p < 0,001) w porównaniu do chorych bez zwężeń w tym obsza-rze. W grupie chorych z CAD natomiast stwierdzano jedynie zmniejszanie się stężenia IL-10 wraz z zaawansowaniem choroby wieńcowej (p = 0,028).
Wynik polimorfi zmu IL-6 (C/C, C/G, G/G) otrzymano u 221 chorych, a enzymu kon-wertującego angiotensynę I (I/I, I/D, D/D) u 225 chorych. Łącznie stwierdzono allele
C/C u 60 (27,1%), C/G – u 111 (50,2%) oraz G/G u 50 (22,6%) chorych, a allele I/I u 52 (23,1%), I/D u 72 (32%) oraz D/D u 101 (44,9%) chorych. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania alleli IL-6 oraz enzymu konwertującego angiotensynę I a liczbą obszarów tętniczych ze zwężeniami ≥ 50%.
Wykazano wysoką zgodność badania ultrasonografi cznego w identyfi kacji zwężeń tętnic szyjnych, kręgowych, podobojczykowych i kończyn dolnych, a ich obecnością i stopieniem zwężenia w angiografi i.
Na podstawie badania angiografi cznego do zabiegu przezskórnego i/lub chirurgicz-nego zakwalifi kowano 537 chorych, w tym rewaskularyzacji tętnic wieńcowych podda-no 323 chorych, tętnicy szyjnej wewnętrznej – 176, tętnicy kręgowej lub podobojczy-kowej – 101, tętnicy nerpodobojczy-kowej – 79 oraz tętnic kończyn dolnych – 34 chorych. Wyniki bezpośrednie zabiegów charakteryzowała wysoka skuteczność. Powikłania okołoza-biegowe (tj. zgon, zawał, incydent neurologiczny, niewydolność narządowa, ostre nie-dokrwienie kończyny, konieczność rewaskularyzacji w innym obszarze naczyniowym lub inną metodą, masywne krwawienie oraz zatorowość obwodowa) stwierdzono u 25 (4,7%) chorych. Stwierdzono brak znamienności statystycznych w liczbie powikłań okołozabiegowych pomiędzy chorymi rewaskularyzowanym chirurgicznie i przezskór-nie (6,8% vs 3,5%, p = 0,097). Natomiast liczba powikłań wybitprzezskór-nie zależała od wieloob-szarowości zmian miażdżycowych. Powikłania wystąpiły u 2 (0,8%) chorych z istotny-mi zwężeniaistotny-mi istotny-miażdżycowyistotny-mi w 1 obszarze oraz odpowiednio u 2 (0,9%), 14 (12,0%) oraz 7 (21,9%) chorych ze zwężeniami w 2, 3 lub 4 obszarach tętniczych. Wyodrębniono następujące niezależne czynniki prognostyczne powikłań: chromanie kończyn dolnych, cukrzycę, stężenie kreatyniny oraz średnią wartość CIMT. Wykazano, że ryzyko powi-kłań okołozabiegowych jest 4,7-krotnie wyższe u chorych ze średnią wartością CIMT pomiędzy 1,3–1,69 mm, oraz 9,2-krotnie wyższe, gdy średnia wartość CIMT wynosi
≥ 1,7 mm, w porównaniu z wartościami CIMT < 1,3 mm.
W obserwacji odległej analizowano występowanie incydentów sercowo-naczynio-wych: zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar mózgu, progresję zwężenia, dys-sekcję tętniaka aorty brzusznej. W średnim czasie obserwacji wynoszącym 31,5 ± 8,5 roku (zakres 1–43 miesięcy) łącznie zanotowano 110 incydentów naczynio-wych. W grupie kontrolnej, tj. bez istotnych zmian miażdżycowych, zdarzenia sercowo--naczyniowe wystąpiły u 2 (1,6%) chorych. W grupie 527 chorych poddanych rewa-skularyzacji przezskórnej i/lub chirurgicznej stwierdzono incydenty u 89 (16,9%) chorych, natomiast w grupie 99 chorych poddanych leczeniu zachowawczemu ze zwę-żeniami miażdżycowymi ≥ 50%, w co najmniej 1 obszarze naczyniowym u 19 (19,2%) chorych.
Stwierdzono wybitną zależność pomiędzy częstością zdarzeń sercowo-naczynio-wych a zaawansowaniem miażdżycy, zarówno wśród chorych leczonych przezskór-nie, jak i chirurgiczprzezskór-nie, oraz zakwalifi kowanych wyłącznie do leczenia zachowawczego.
W średnim okresie obserwacji 2,5 roku przeżycie wolne od zdarzeń sercowo-naczynio-wych wśród chorych poddanych rewaskularyzacji ze zwężeniami w 1, 2, 3, oraz 4 obsza-rach tętniczych wyniosło odpowiednio: 91,8%, 83,6%, 73,5% oraz 55,9% (p < 0,001).
Natomiast wśród chorych leczonych zachowawczo przeżycie wolne od zdarzeń serco-wo-naczyniowych wśród chorych ze zwężeniami w 1, 2, 3, oraz 4 obszarach tętniczych wyniosło odpowiednio: 91,3%, 85,9%, 68,2% oraz 33,3% (p < 0,001).
119
Na podstawie analizy wieloczynnikowej Coxa wykazano, że niezależnymi czynnika-mi prognostycznyczynnika-mi występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w odległej obser-wacji są: liczba zajętych obszarów (p = 0,001), średnia wartość CIMT (p = 0,027), ku-mulacja czynników ryzyka miażdżycy (p = 0,004), stężenie hs-CRP (p = 0,011), frakcja wyrzutowa lewej komory (p = 0,033), chromanie kończyn dolnych (p = 0,048) oraz stę-żenie NT-pro-BNP (p = 0,003).
Tak więc średnia wartość CIMT okazała się przydatnym wskaźnikiem klinicznym pozwalającym na przewidywanie prawdopodobieństwa występowania wielopoziomo-wej miażdżycy, prawdopodobieństwa powikłań okołozabiegowych rewaskularyzacji, a także częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych w odległej obser-wacji u chorych z wielopoziomową miażdżycą.