Leczenie biologiczne nefropatii toczniowej

W dokumencie Annales Academiae Medicae Stetinensis = Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. 2011, 57, 3 (Stron 48-51)

Przez ostatnie 50 lat leczenie TRU i NT polegało na supresji odpowiedzi autoimmunologicznej oraz syste-mowej kontroli procesu zapalnego. Coraz lepsze poznanie procesów autoimmunologicznych biorących udział w roz-woju NT (odpowiedź komórek kłębuszka nerkowego i komó-rek napływowych) pozwala w XXI w. zaplanować leczenie tej choroby skierowane na komórki docelowe [35].

Centralną rolę w patogenezie TRU odgrywają limfo-cyty B. Oprócz sekrecji autoprzeciwciał komórki B mogą

„wychwytywać” autoantygeny (receptory na komórki B) i prezentować je limfocytom T oraz uczestniczyć w odpo-wiedzi zapalnej (cytokiny) [36]. Nowoczesna terapia skie-rowana przeciwko limfocytom B obejmuje przeciwciała przeciwko komórkom B, blokadę kostymulacji czynników aktywujących limfocyty B i hamowanie cytokin wpływa-jących na komórki B [37]. Czynniki docelowo wpływające na komórki B to przeciwciała anty-CD20 (rituksymab, ofatu-mumab, ocrelizumab, veltuzumab), przeciwciała anty-CD22 (epratuzumab), anty -BAFF (anti -B -cell -lymphocyte activa‑

ting factor) i anty-APRIL (a proliferation ‑inducing ligand) – atacicept oraz anty-BAFF – belimumab.

Rituksymab jest chimerycznym przeciwciałem skiero-wanym przeciwko receptorowi CD20 na komórce B. Lek został zarejestrowany do leczenia chłoniaków z komórek B.

Stosowany jest również w chorobach autoimmunologicz-nych, w tym w TRU, a w szczególności, pomimo braku rejestracji, w ciężkich i opornych postaciach NT.

Badania niekontrolowane i obserwacyjne fazy I i II doniosły o korzystnych efektach stosowania RTX w cięż-kich i opornych postaciach NT [38]. Lek podawano w dwo-jaki sposób 375 mg/m2 tygodniowo przez 4 tygodnie lub w dwóch dawkach po 1000 mg w odstępie 15 dni. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie GKS i CYC i.v. lub MMF.

Uzyskiwano pozytywną odpowiedź na leczenie od 70%

do 90% (remisja całkowita lub częściowa) [34]. Najlepszą odpowiedź na leczenie uzyskiwano w klasie III NT i V, gorszą w klasie IV. Głównymi czynnikami związanymi

z brakiem odpowiedzi były: młody wiek, rasa czarna, brak deplecji komórek CD19+.

W jedynym randomizowanym, kontrolowanym badaniu (LUNAR), w którym stosowano w III i IV klasie NT, RTX (1000 mg; dni 1., 15., 168., 182.) vs placebo (obok standar-dowej terapii MMF + GKS), nie osiągnięto znamiennych klinicznych różnic w przebiegu NT pomiędzy porównywa-nymi grupami. Wykazano jednak, że RTX znamiennie staty-stycznie obniża w 52. tygodniu poziom przeciwciał a -dsDNA i podwyższa stężenie C3 w porównaniu z placebo [39].

Również w innym kontrolowanym badaniu (EXPLORER), które dotyczyło średnich i ciężkich postaci TRU bez zajęcia nerek, otrzymujących RTX (1000 mg; dni 1., 15., 168., 182.) oraz GKS vs GKS i placebo, nie wykazano korzystnych efektów w odpowiedzi klinicznej ocenianej skalą BILAG przez 52 tygodnie obserwacji [40]. Analiza post hoc wyka-zała, że RTX zmniejsza aktywność choroby i występowanie ciężkich zaostrzeń w porównaniu z placebo [41].

Turne ‑Stokes i wsp. na podstawie jednoośrodkowego, obserwacyjnego badania donosili o korzystnej terapii skojarzonej (RTX 1000 mg, CYC 750 mg i GKS) poda-wanej w cyklach pod kontrolą liczby komórek CD19+

(< 0,005 × 109/L) [42], natomiast Roccatello i wsp. opisali wyniki intensywnego, krótkiego leczenia chorych na TRU z zajęciem nerek, bez terapii podtrzymującej. Skojarzone podanie RTX w dawce 375 mg/m2 w dniach 2., 8., 15., 22.

i po 3 miesiącach, CYC w dawce 750 mg i.v. w dniach 4., 17.

oraz MP 3 × 15 mg/kg 1., 4., 8. dnia, a następnie prednizonu w zmniejszających dawkach do 10 mg/dobę spowodowało obniżenie białkomoczu < 0,5 g/dobę, normalizację kreaty-niny, obniżenie aktywności klinicznej TRU (SLEDAI < 4) w 12. miesiącu od początku skojarzonej terapii [43].

Podsumowując, należy stwierdzić, że RTX jest bezpiecz-nym i dobrze tolerowabezpiecz-nym lekiem, który powinien być sto-sowany w opornych postaciach NT, gdy brak jest odpowiedzi na CYC lub MMF. Korzyści z terapii RTX mogą odnieść rów-nież chorzy na TRU z cytopeniami, zależni od dużych dawek GKS. Jednakże szersze zastosowanie tego leku, ze względu na częste powikłania infekcyjne, jest nadal kontrowersyjne.

Jedynym lekiem biologicznym zarejestrowanym do leczenia chorych na TRU jest belimumab. Lek ten jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem przeciwko stymu-latorowi limfocytów B (B lymphocyte stimulator – BlyS).

Podawane w dawce 10 mg/kg m.c., dnia 0, 14., 28., a następ-nie co 4 tygodnastęp-nie, łącznastęp-nie z terapią podstawową, zmnastęp-niejsza częstość ciężkich zaostrzeń TRU, obniża poziom przeciw-ciał a-dsDNA, podwyższa stężenie składowych dopełnia-cza C3, C4. Niestety z badania III fazy, na podstawie któ-rych lek został zarejestrowany, wykluczono pacjentów z zajęciem nerek [44]. Podobnie chorzy z NT wykluczeni są z toczącego się badania z zastosowaniem ataciceptu.

W związku z powyższym chorzy z NT, którzy nie odpo-wiedzieli na leczenie pierwszego rzutu (CYC lub MMF), powinni otrzymać terapię skojarzoną (CsA/TAC, MMF, GKS) lub RTX. W sposób szczególny dotyczy to innych grup etnicznych niż europejczycy.

NOWOCZESNE METODY DIAGNOSTYCZNE I TERAPEUTYCZNE NEFROPATII TOCZNIOWEJ 47 Bardzo zróżnicowany przebieg NT wymaga szybkiej

i dokładnej diagnostyki. Objawy kliniczne, badania labo-ratoryjne, wreszcie biopsja nerki nie spełniają warunków nowoczesnej diagnostyki. Stąd też trwają poszukiwania nowych biomarkerów określających i monitorujących prze-bieg choroby. Leczenie NT powinno być wdrożone wcześnie i powinno być dostosowane do aktywności choroby. Do tej pory oparte ono było o leki przeciwzapalne i immunosu-presyjne. W XXI w. musi ono być precyzyjnie skierowane na zaburzone patomechanizmy, w tym na odpowiedź kłę-buszka nerkowego. Wykorzystując system immunolipo-somalny, lek może być dostarczony bezpośrednio do kłę-buszka nerkowego [35].

Piśmiennictwo

Appel G.B., Radhakrishnan J., D’Agati V.

1. : Systemic lupus

erythema-tosus. In: The Kidney. Ed. B.M. Brenner. W.B. Sanders, Philadelphia 2000, 1350–1365.

Weening J.J., D’Agati V.D., Schwartz M.M., Seshan S.V., Alpers C.E., 2.

Appel G.B. et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revised. Kidney Int. 2004, 65, 521–530.

Giannakakis K., Faraggiana T.

3. : Histopathology of lupus nephritis.

Clinic Rev Allergy Immunol. 2011, 40, 170–180.

Hili G.S., Delahousse M., Nochy D., Mandet C., Bariety J.

4. : Proteinuria and

tubulointerstitial lesions in lupus nephritis. Kidney Int. 2001, 60, 1893–1903.

Schwartz M.M., Korbet S.M., Katz R.S., Lewis E.J.

5. : Evidence of

con-current immunopathological mechanisms determining the pathology of severe lupus nephritis. Lupus. 2009, 18, 149–158.

Hsieh Y.P., Wen Y.K., Chen M.L.

6. : The value of early renal biopsy in

systemic lupus erythematosus patients presenting with renal involve-ment. Clin Nephrol. 2012, 77, 18–24.

Hanrotel -Saliou C., Segalen I., Le Meur Y., Youinou P., Renaudineau Y.

7. :

Glomerular antibodies in lupus nephritis. Clin Rev Allergy Immunol.

2011, 40, 151–158.

Seret G., Le Meur Y., Renaudineau Y., Youinou P.

8. : Mesangial

-specific antibodies are central to the pathogenesis of lupus nephritis.

Clin Dev Immunol. 2012, ID 579670, doi: 10.1155/2012/579670.

Hedberg A., Mortensen E.S., Rekvig O.P.

9. : Chromatin as a target

an-tigen in human and murine lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2011, 13, 214–222.

Smykał -Jankowiak K., Niemir Z.I., Polcyn -Adamczak M.

10. : Do circulating

antibodies against C1q reflect the activity of lupus nephritis. Pol Arch Med Wewn. 2011, 121, 287–295.

Katsumata Y., Miyake K., Kawaguci Y., Okamato Y., Kawamato M., 11. Gono T. et al.: Anti -C1q antibodies are associated with systemic

lu-pus erythematosus global activity but not specifically with nephritis.

Arthritis Rheum. 2011, 63, 2436–2444.

Hirobata S.

12. : Anti -ribosomal P antibodies and lupus nephritis. Clin Exp Nephrol. 2011, 15, 471–477.

Rovin B.H., Zhang X.

13. : Biomarkers for lupus nephritis: the quest con-tinues. Clin J Am Soc Nephrol. 2009, 4, 1858–1865.

Mok Ch.Ch.

14. : Biomarkers for lupus nephritis: A critical appraisal.

J Biomed Biotech. 2010, doi: 10.1 1155/2010/638413.

Batal I., Liang K., Bastacky S., Kiss L.P., McHale T., Wilson N.L. et al.

15. :

Prospective assessment of C4d deposits on circulating cells and renal tissues in lupus nephritis: a pilot study. Lupus. 2012, 2, 13–26.

Sargsyan S.A., Serkova N.J., Renner B., Hasebrook K.M., Larsen B., 16.

Stoldt R. et al.: Detection of glomerular complement C3 fragments by magnetic resonance imaging in murine lupus nephritis. Kidney Int. 2012, 81, 152–159.

Czekalski S.

17. : First choice treatment in lupus nephropathy: which drugs, when, how long? Nefrol Dial Pol. 2008, 12, 203–205.

Stummvoll G.H., Schmaldienst S., Smolen J.S., Derfler K., Biesenbach 18. P.: Lupus nephritis: prolonged immunoadsorption (IAS) reduces pro-teinuria and stabilizes global disease activity. Nephrol Dial Transplant.

2011, 30, 1–9.

Bertias G., Aloannidis J.P., Boletis J., Bombardieri S., Cervera R., 19.

Dostal C. et al.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Thera-peutics. Ann Rheum Dis. 2008, 67, 195–205.

Koo H.S., Kim Y.C., Lee S.W., Kim D.K., Oh K.-H., Kim Y.S.

20. : The effect

of cyclophosphamide and mycophenolate on end -stage renal disease and death of lupus nephritis. Lupus. 2011, 20, 1442–1449.

Houssiau F., Vasconcelos C., D’Cruz D., Sabastiani G.D., Garrido E., 21.

Danieli M.G. et al.: The Euro -Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low -dose versus high -dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002, 46, 2121–2131.

Houssiau F., Vasconcelos C., D’Cruz D., Sabastiani G.D., Garrido E., 22. Danieli M.G. et al.: Early response to immunosuppressive therapy

predicts good renal outcome in lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2004, 50, 3934–3940.

Houssiau F., Vasconcelos C., D’Cruz D., Sabastiani G.D., Garrido E., 23.

Danieli M.G. et al.: The 10 -years follow -up data of the Euro -Lupus Nephritis Trial comparing low -dose and high -dose intravenous cyclo-phosphamide. Ann Rheum. 2010, 69, 61–64.

Dall’Era M., Stone D., Levesqu’e V., Cisternas M., Wofsy D.

24. :

Identifica-tion biomarkers that predict response to treatment of lupus nephritis with mycophenolate mofetil or pulse cyclophosphamide. Arthritis Care Res. 2011, 63, 351–357.

Bułło B., Rutkowski B., Zdrojewski Z., Wielgosz A., Bąkowska A., 25.

Jaśkiewicz K.: Wieloletnia obserwacja kliniczna chorych z aktywną nefropatią toczniową i zespołem nerczycowym leczonych dożylnymi pulsami cyklofosfamidu – doświadczenia jednego ośrodka. Nefrol Dial Pol. [in press].

Mak A., Cheak A., Tan J., Su H.C., Ho R., Lau C.S.

26. : Mycophenolate

mofetil is as efficacious, but safer than, cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis: a meta -analysis and -regression. Rheumatology. 2009, 48, 944–952.

Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A., Ginzler E.M., Isenberg D., 27.

Jayne D. et al.: Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009, 20, 1103–1112.

Pons -Estel G.J., Serrano R., Plasin M.A., Espinosa G., Cervera R.

28. :

Epidemiology and management of refractory lupus nephritis. Autoim-mun Rev. 2011, 10, 655–663.

Houssiau F.A., D’Cruz D., Sangle S., Remy P., Vasconcelos C., Petrovic R.

29.

et al.: Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immu-nosuppression in lupus nephritis: results from MAINTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum. 2010, 69, 2083–2089.

Dooley A.M., Jayne D., Ginzler E.M., Isenberg D., Olsen N., Wofsy D.

30. :

Mycophenolate mofetil versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med. 2011, 365, 1886–1895.

Austin H.A., Illei G.G., Braun M.J., Balow J.E.

31. : Randomized, controlled

trial of prednisone, cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus mem-branous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2009, 20, 901–911.

Swan J.T., Riche K.D., Majithia V.

32. : Systemic review and meta -analysis

of immunosuppressant therapy clinical trials in membranous lupus therapy. J Investig Med. 2011, 59, 246–258.

Chen W., Tang X., Liu Q., Chen W., Fu P., Liu F. et al.

33. : Short -term

out-comes of induction therapy with tacrolimus versus cyclophosphamide for active lupus nephritis: a multicenter randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2001, 57, 235–244.

Ramos -Casals M., Diaz -Lagares C., Soto -Cardenas M. -J., Brito -Zeron P., 34. Cuadrado M. -J., Sanna G. et al.: Rituximab therapy in lupus

nephri-tis clinical evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2011, 40, 159–169.

Bagavant H., Kalantarinia K., Scindia Y., Desmukh U.

35. : Novel therapeutic

approaches to lupus glomerulonephritis: translating animal models to clinical practice. Am J Kidney Dis. 2011, 57, 498–507.

48 ZBIGNIEW ZDROJEWSKI Espelli M., Bokers S., Giannico G., Bardsley V., Fogo A.B., Smith K.G.C.

36. :

Local renal autoantibody production in lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2011, 22, 296–305.

Yildirim -Toruner C., Diamond B.

37. : Current and novel therapeutics in the

treatment of systemic lupus erythematosus. J Allergy Clin Immunol.

2011, 127, 303–312.

Muray E., Perry M.

38. : Off -label use of rituximab in systemic lupus ery-thematosus: a systematic review. Clin Rheumatol. 2010, 29, 707–716.

Furie R., Rovin B., Appel G., Kamen D.L., Fervenza F.C., Spindler F.

39. : Effect

of rituximab (RTX) on anti -dsDNA and C3 level and relationship to re-sponse: result from LUNAR Trial. Ann Rheum. 2009, 60, Suppl. 10, 271.

Merill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., 40.

Oates J.M. et al.: Efficacy and safety of rituximab in -to -severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double -blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010, 62, 222–233.

Merill J.T., Buyon J.P., Furie R.A., Latinis K.M., Gordon C., Hsieh H. -J.

41. :

Assessment of flare in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011, 20, 709–716.

Turner -Stokes T., Lu T.Y., Ehrenstein M.R., Giles I., Rahman A., Isen‑

42.

berg D.A.: The efficacy of repeated treatment with B -cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: an evaluation. J Rheumatol. 2011, 67, 1–8.

Roccatello D., Sciascia S., Rossi D., Alpa M., Naretto C., Baldovino S.

43.

et al.: Intensive short -term treatment with rituximab, cyclophosphamide and methylprednisolone pulses induces remission in severe cases of SLE with nephritis and avoids further immunosuppressive maintenance therapy. Nephrol Dial Transplant. 2011, 26, 1–6.

Furie R., Petri M., Zamani O., Cervera R., Wallace D.J., Tegzowa D.

44.

et al.: A phase III, randomized, placebo -controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in pa-tients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011, 63, 3918–3930.

A N N A L E S A C A D E M I A E M E D I C A E S T E T I N E N S I S

R O C Z N I K I P O M O R S K I E J A K A D E M I I M E D Y C Z N E J W S Z C Z E C I N I E 2011, 57, 3, 49–63

INGA KRZYWY, EDWARD KRZYWY1, JAROSŁAW PEREGUD-POGORZELSKI2, KRZYSZTOF ŁUKSZA3, ANDRZEJ BRODKIEWICZ2

W dokumencie Annales Academiae Medicae Stetinensis = Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. 2011, 57, 3 (Stron 48-51)