• Nie Znaleziono Wyników

Fitoestrogeny w walce z cukrzycą

4. Charakterystyka i występowanie fitoestrogenów

5.1. Lignany lniane

Diglukozyd sekoizolaricirezinolu (SDG) to główny lignan występujący w nasionach lnu zwyczajnego. Po spożyciu SDG dochodzi do hydrolizacji jego ugrupowania cukro-wego przez bakterie zasiedlające przewód pokarmowy. W wyniku tego procesu powstaje sekoizolaricirezinol (SECO). Mikroflora okrężnicy może przekształcić SECO w enterodiol (END) poprzez dehydroksylację i demetylację jego cząsteczki. Przypusz-czalnie, w dalszym etapie tego procesu END jest ultleniane przez mikroflorę przewodu pokarmowego do enterolaktonu (ENL). Docelowo ENL może również powstać z metairezinolu. END i ENL to ,,ssacze” lignany (ang. mammal lignans) – swoją budową chemiczną zbliżone są do budowy ludzkich estrogenów, dzięki czemu mogą wykazywać powinowactwo do receptorów estrogenowych. Lignany „ssacze” posiadają grupy hydroksylowe w pozycji meta, podczas gdy lignany pochodzenia roślinnego posiadają utlenione podstawniki głównie w pozycji para [26, 63, 64].

SDG to liniowy kompleks połączony estrami, w którym C6-OH z glukozy zostało zestryfikowane do kwasu karboksylowego kwasu hydroksymetyloglutarowego [63, 65].

Badania in vivo prowadzone na zwierzętach wykazały, że dieta wysokotłuszczowa zawierająca 0,5-1,0% SDG wpłynęła na zmniejszenie zawartości TG w wątrobie i surowicy, całkowitego cholesterolu, insuliny i leptyny, co skutkowało zmniejszeniem przyrostu tłuszczu trzewnego [63]. W modelu cukrzycy typu 2, SDG zmniejsza stężenie, powiązanego z insulinoopornością, białka C-reaktywnego, ryzyko rozwoju otyłości wywołanej przez nieprawidłową dietę oraz cukromoczu [63, 65]. Sugeruje się, iż jego

Fitoestrogeny w walce z cukrzycą

działanie przeciwcukrzycowe wynika bezpośrednio z właściwości przeciwutleniających.

W modelu cukrzycy indukowanej STZ, SDG zmniejszył o 75% ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 obniżając poziom trzustkowego MDA, a u szczurów „Diabetic Fatty Zucker” (stanowiących genetyczny model cukrzycy typu 2 oraz otyłości) doprowadził do obniżenia poziomu hemoglobiny glikowanej i MDA w surowicy [26, 64, 65].

Karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa (PEPCK) to enzym limitujący prędkość glukoneogenezy w wątrobie – SDG podany szczurom w dawce 100 µM całkowicie tłumił ekspresję genu PEPCK – jest to jedno z wyjaśnień hipoglikemicznego działania tego związku. Modele zwierzęce wskazują jednocześnie na nefroprotekcyjne, hepato-protekcyjne oraz kardiohepato-protekcyjne działanie [64]. SDG wykazał dodatkowo, w bada-niach z udziałem ludzi, działanie kardioprotekcyjne związane z modulacją poziomów HDL, LDL, cholesterolu całkowitego, TG i wspomnianego wcześniej metabolizmu glukozy. Jego metabolit – ENL – pośredniczy w zwiększeniu ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, endotelialnej syntazy tlenku azotu i oksygenazy hemowej 1, wpływając na angiogenezę w mięśniu sercowym [63].

Zawarty w żywności o niskim indeksie glikemicznym, rozpuszczalny błonnik pochodzący z lnu, może współuczestniczyć wraz z fitoestrogenami w zapobieganiu niektórym konsekwencjom metabolicznym związanym z insulinoopornością. Za mechanizm tego zjawiska uznaje się modulację wydzielania insuliny skutkującą utrzy-maniem homeostazy glukozy w osoczu krwi. Zaobserwowano, iż codzienne spożycie siemienia lnianego w dawce 50 g przez okres 4 tygodni spowodowało u kobiet obniżenie poziomu glukozy we krwi [26].

5.2. Sezamina

Sezamina to lignan o strukturze furofuranu, który znajduje się głównie w nasionach sezamu, oleju i mączce sezamowej [66]. W badaniach na mysim i szczurzym modelu cukrzycy typu 2, sezamina wykazała zdolność do obniżenia poziomu glukozy oraz insuliny we krwi. Kombinacja ta świadczy o tym, iż sezamina zwiększyła wrażliwość organizmu na obwodową insulinę oraz, że może mieć ona powinowactwo do receptorów insulinowych oraz zwiększać liczbę receptorów insulinowych o niskim powinowactwie. Sezamina wpływa również na ogólną poprawę kontroli glikemii, powodując wzrost syntezy wątrobowego glikogenu [66, 67]. Dodatkowo związek ten wykazuje działanie hipolipidemiczne. Działanie antyoksydacyjne sezaminy uwidacznia się poprzez korzystny wpływ na markery stresu oksydacyjnego – powoduje ona zmniejszenie stężenia MDA przy jednoczesnym wzroście aktywności enzymów antyoksydacyjnych – SOD i GPx oraz zwiększeniu stężenia glutationu [67]. Badania przeprowadzane z udziałem ludzi potwierdzają hipoglikemiczne działanie sezaminy (obniżenie poziomu glukozy na czczo i hemoglobiny glikowanej) oraz jej korzystny wpływ na parametry związane z otyłością (zmniejszanie obwodu talii, bioder i wskaźnika otyłości ciała). Działanie przeciwzapalne sezaminy wynika z jej zdolności do hamowania Δ-5 desaturazy, zaangażowanej w syntezę wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zmniejszenia syntezy kwasu arachidonowego i prostaglandyn oraz zwiększenia poziomu γ-tokoferolu w surowicy krwi [66].

Katarzyna Urbisz, Katarzyna Szałabska-Rąpała, Maria Zych

6. Stilbeny

Stilbeny to związki fenolowe występujące u różnych gatunków roślin. Ich budowa strukturalna odznacza się szkieletem węglowym zbudowanym z dwóch pierścieni aromatycznych połączonych dwuwęglowym łańcuchem alifatycznym (C6-C2-C6), który u poszczególnych związków różni się rodzajem i położeniem podstawników na pierścieniu [68]. W przyrodzie występują zarówno w formie monomerów, jak i oligo-merów, w formie wolnej (aglikony) lub jako skoniugowane glikozydy, a także wykazują izomerię geometryczną cis i trans (przy czym forma trans jest bardziej powszechna i wykazuje wyższą stabilność). Stilbeny są syntetyzowane w roślinach na drodze fenylopropanoidowej – w sposób podobny do flawonoidów. Powszechnie uważa się, iż stilbeny wykazują właściwości kardioprotekcyjne, neuroprotekcyjne, przeciwcukrzycowe, przeciwzapalne czy antynowotworowe na organizm ludzi i zwierząt [69].

6.1. Resweratrol

Resweratrol to polifenolowy związek z grupy stilbenów – swoją budową struk-turalną przypomina 17-β-estradiol oraz dietylostilbestrol – syntetyczny estrogen, przez co posiada zdolność do wiązania się z receptorami estrogenowymi typu α i β [70-73].

Występuje głównie w skórce owoców winogron oraz produkcie ich fermentacji – czerwonym winie. Dodatkowo można go znaleźć w korzeniach rdestowca ostro-kończystego, orzeszkach ziemnych, owocach morwy, żurawiny, borówkach czy produktach takich jak kakao i czekolada [74]. Cząsteczka resweratrolu wykazuje stereoizomerię – w środowisku naturalnym dominuje forma trans, która to charakte-ryzuje się również wyższą aktywnością biologiczną [27, 74]. Resweratrol wykazuje dość niską biodostępność po podaniu doustnym (jest bardzo szybko metabolizowany) [69, 75]. Działanie przeciwcukrzycowe resweratrolu wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, prowadzonych na modelach zwierzęcych cukrzycy typu 1 i typu 2 [73, 75-79]. Działanie hipoglikemiczne wywiera on poprzez zmniejszenie oporności na insulinę oraz normalizację jej wydzielania, poprawę homeostazy glukozy, ochronę komórek β wysp trzustki (powoduje wzrost ekspresji i aktywności AMPK oraz SIRT 1), zwiększenie aktywności SOD, CAT, GPx, S-transferazy glutationowej, osłabienie procesu autoimmunologicznego niszczenia komórek β-trzustki u osób chorych na cukrzycę [69, 73-75, 77-80]. Dodatkowo resweratrol wpływa na zmniejszenie wątro-bowej produkcji glukozy, zwiększenie obwodowego wykorzystania glukozy, zwiększenie syntezy i gromadzenia glikogenu w wątrobie oraz zmniejszenie aktywności enzymów odpowiedzialnych za glukoneogenezę [79]. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, resweratrol wykazał również korzystny wpływ objawiający się niwelowaniem skutków powikłań cukrzycowych takich jak nefropatia, neuropatia, kardiomiopatia, waskulopatia, retinopatia, kwasica ketonowa czy dysfunkcja mięśni szkieletowych [27, 69, 72, 73, 75, 77, 79]. W kardiomiopatii jego ochronne działanie objawiało się zwiększeniem produkcji tlenku azotu, hamowaniem agregacji płytek krwi, stymulacją rozszerzania naczyń krwionośnych oraz obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi [27, 69, 70, 72, 73, 75, 77, 79]. W przebiegu retinopatii resweratrol wpływał na redukcję stresu oksydacyjnego oraz zwiększał wychwyt tlenu singletowego [69, 72, 79]. Jego pozytywny wpływ na ograniczenie dysfunkcji mięśni szkieletowych związany był ze zwiększeniem ekspresji GLUT 4, jego translokacją do błony komórkowej oraz zwiększeniem

Fitoestrogeny w walce z cukrzycą

wewnątrzkomórkowego transportu glukozy [69, 72, 79]. W tkance tłuszczowej zwierząt z insulinoopornością, resweratrol ograniczał procesy zapalne w niej zachodzące, zmniejszał gromadzenie się lipidów w wątrobie chroniąc ją przed procesami stłusz-czania poprzez zmniejszenie ekspresji FAS i karboksylazy acetylo-CoA oraz zwięk-szenie aktywności wątrobowego GPx [69, 75, 79]. Resweratrol wpływał na poprawę metabolizmu tkankowego przez zmniejszenie aktywności enzymów lipogennych oraz ograniczanie adipogenezy [74, 79].

6.2. Pterostilben

Pterostilben to pochodna resweratrolu występująca w roślinach z rodzaju: winorośl, borówka czy pterokarpus. Posiada on dwie grupy metoksylowe w swojej strukturze, które czynią go bardziej lipofilnym, a co za tym idzie, bardziej biodostępnym, w porównaniu do innych przedstawicieli grupy stilbenów [27, 69]. Badania in vitro wskazują na działanie kardioprotekcyjne tego związku wynikające ze zwiększania poziomu sirtuiny 1, a co za tym idzie, polepszenia funkcjonalności mitochondriów i zdolności antyoksydacyjnej organizmu. Dodatkowo związek ten chronił komórki β-trzustki przed stresem oksydacyjnym i apoptozą. Badania in vivo na zwierzętach wykazały jego właściwości przeciwcukrzycowe wynikające ze zwiększenia aktywności wątrobowej glukokinazy i wychwytu glukozy przez mięśnie szkieletowe oraz kardio-protekcyjne polegające na zmniejszaniu poziomu markerów stresu oksydacyjnego. Co więcej, pterostilben przeciwdziałał powstawaniu otyłości poprzez hamowanie lipo-genezy, zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie oraz zwiększenie aktywności AMPK i karboksylazy acetylo-CoA w tkance tłuszczowej. Podczas badań z udziałem ludzi wykazano, iż pterostilben może działać hipotensyjne, hamować agregację płytek krwi i stymulować produkcję tlenku azotu [69].

6.3. Peonilaktiflorol

Nasiona piwonii chińskiej to potencjalne źródło stilbenów o działaniu przeciw-cukrzycowym – w 2019 roku zespół Zhang Ch-Ch wyizolował z nich m.in. nową pochodną resweratrolu - peonilaktiflorol, który jest jego tetramerem [81]. Olej z nasion piwonii, jak również wyizolowane z nasion piwonii frakcje stilbenów, w badaniach typu in vitro wykazały silną aktywność przeciwko α-glukozydazie [81, 82]. Podanie oleju z nasion piwonii myszom z cukrzycą wywołaną zastosowaniem STZ, zmniejszało u nich stężenie glukozy we krwi, jak również akumulację lipidów wątrobowych.

Świadczy to o pozytywnym wpływie oleju z nasion piwonii na regulację wchłaniania oraz metabolizm węglowodanów i lipidów [82]. Dodatkowo, nasiona piwonii wykazują działanie hamujące niereceptorową fosfatazę tyrozynowo-białkową typu 1 (enzymu powiązanego z wystąpieniem otyłości i cukrzycy) [81].

7. Kumestany

Kumestany to podgrupa fitoestrogenów wykazująca podobieństwo strukturalne do izoflawonów. Związkami należącymi do kumestanów i wykazującymi jednocześnie najsilniejsze działanie estrogenowe są kumestrol oraz 4’-metoksykumestrol.

Kumestrol to najważniejszy i najlepiej poznany przedstawiciel kumestanów, będący pod względem budowy chemicznej fenylową pochodną kumaryny [17, 83]. Oprócz wcześniej wymienianych źródeł kumestrolu, takich jak lucerna siewna, koniczyna

Katarzyna Urbisz, Katarzyna Szałabska-Rąpała, Maria Zych

czerwona czy fasola zwyczajna, duże ilości tego fitoestrogenu znajdują się w szpinaku (Spinacia oleracea), brukselce (Brassica oleracea var. gemmifera), czy nasionach soi.

Inne kumestany takie jak np. repensol czy trifoliol występują w groszku, różnych odmianach fasoli oraz gatunkach koniczyny [84]. Kumestrol posiada 30-100 razy większą aktywność estrogenową niż izoflawony. W swej strukturze zawiera dwie grupy hydroksylowe umiejscowione w tych samych pozycjach co w 17-β-estradiolu [85]. U myszy z wywołaną cukrzycą typu 2 kumestrol obniżał stężenie glukozy na czczo, hemoglobiny glikowanej, poziomu glukagonu, zmniejszał AUC (pole powierzchni pod krzywą) doustnego testu tolerancji glukozy oraz podwyższał poziom glikogenu wątrobowego u badanych zwierząt [86]. W badaniach in vitro stwierdzono, iż kumestrol indukował aktywność SIRT 1 oraz biogenezę mitochondriów. Zwiększając zawartość mitochondriów w komórkach, kumestrol podnosił w nich poziom ATP i zwiększał wychwyt glukozy. Takie działanie sugeruje, że kumestrol może poprawić metabolizm energetyczny [87]. Niektórzy autorzy twierdzą, iż jednym z mechanizmów działania kumestrolu, w metabolizmie węglowodanów, jest powodowanie zmian w obrębie receptorów insulinowych [19]. Kumestrol może znaleźć zastosowanie nie tylko w leczeniu cukrzycy, ale także towarzyszącej jej otyłości. Stosowanie diety zawierającej ten fitoestrogen u kurcząt zmniejszało u nich stężenie cholesterolu w osoczu w sposób zależny od dawki podanego związku [19]. Badania przeprowadzone na myszach karmionych dietą wysokotłuszczową wykazały, że kumestrol redukował masę ciała badanych zwierząt, obniżając zawartość białej tkanki tłuszczowej a pod-wyższając poziom i aktywność brunatnej, poprawiając zaburzoną tolerancję glukozy i wrażliwość na insulinę [84, 88].

8. Podsumowanie

Fitoestrogeny są związkami szeroko rozpowszechnionymi w świecie roślin i stanowią ważny komponent codziennej diety. Pomimo, iż najczęstszym ich zastoso-waniem jest łagodzenie objawów menopauzy, mogą one znaleźć zastosowanie w leczeniu i profilaktyce chorób, w tym metabolicznych. Badania prowadzone in vivo i in vitro wskazują na dużą różnorodność mechanizmów ich przeciwcukrzycowego działania, co zwiększa możliwość ich potencjalnego zastosowania w profilaktyce i/lub leczeniu cukrzycy. Wskazane jest prowadzenie dalszych badań w tym zakresie. Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na bezpieczeństwo ich długotrwałego działania i zróżnicowany wpływ na organizm.

Literatura

1. Punthakee Z., Goldenberg R., Katz P., Definition, classification and diagnosis of diabetes, prediabetes and metabolic syndrome, Canadian Journal of Diabetes, 42, 2018, s. 10-15.

2. Dadej A., Dadej D., Tomczak S., Jelińska A., Inhibitory kotransportera

sodowo-glukozowego 2 – nowe leki w leczeniu cukrzycy, Farmacja Współczesna, 12, 2019, s. 23-28.

3. Bailey C.J., Day C., Metformin: its botanical background, Practical Diabetes International, 21, 2004, s. 115-117.

4. Thirumalai T., David B.C., Sathiyaraj K., Senthilkumar B., David E., Ethnobotanical study of anti-diabetic medicinal plants used by the local people in Javadhu hills Tamilnadu, India, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 2, 2012, s. 910-913.

Fitoestrogeny w walce z cukrzycą

5. Mukherjee P.K., Nema N.K., Pandit S., Mukherjee K., Indian Medicinal Plants with Hypoglycemic Potential, [w:] Watson R., Preedy V. (red.), Bioactive Food as Dietary Interventions for Diabetes, Elsevier Inc, 2013, s. 235-264.

6. Ogurtsova K., da Rocha Fernandes J.D., Huang Y., Linnenkamp U., Guariguata L., Cho N.H., Cavan D., Makaroff L.E., IDF Diabetes Atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diabetes Research and Clinical Practice, 128, 2017, s. 40-50.

7. Topor-Madry R., Wojtyniak B., Strojek K., Rutkowski D., Bogusławski S., Ignaszewska-Wyrzykowska A., Jarosz-Chobot P. Czech M., Kozierkiewicz A., Chlebus K., Jędrzejczyk T. Mysliwiec M., Polanska J., Prevalence of diabetes in Poland: a combined analysis of national databases, Diabetic Medicine, 36, 2019, s. 1209-1216.

8. Mekala K.C., Bertoni A.G., Epidemiology of diabetes mellitus, [w:] Orlando G., Piemonti L., Ricordi C., Stratta R.J., Gruessner R.W.G. (red.), Transplantation, Bioengineering, and Regeneration of the Endocrine Pancreas. Volume 1, Elsevier Inc, 2019, s. 49-58.

9. Khawandanah J., Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors, Nutrition & Diabetes, 9, 2019, s. 1-9.

10. Grycel S., Błachnio-Zabielska A., Cukrzyca typu 2 – epidemiologia i farmakoterapia, Problemy Higieny i Epidemiologii, 100, 2019, s. 75-81.

11. Jayanthi R., Srinivasan A.R., Hanifah M., Maran A.L., Associations among Insulin Resistance, Triacylglycerol/High Density Lipoprotein (TAG/HDL ratio) and Thyroid hormone levels — A study on Type 2 diabetes mellitus in obese and overweight subjects, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Review, 11, 2017, s. 121-126.

12. Chatterjee S., Khunti K., Davies M.J., Type 2 diabetes, Lancet, 389, 2017, s. 2239-2251.

13. Maritim A.C., Sanders R.A., Watkins J.B., Diabetes, oxidative stress, and antioxidants:

a review, Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 17, 2003, s. 24-38.

14. Tuszyński P.K. (red.), Zeszyty Apteczne: Cukrzyca i otyłość z perspektywy farmaceuty, Wydawnictwo Farmaceutyczne, Kraków 2020, s. 27-52, s. 145-147, s. 161-172.

15. Rogowicz D., Wołowiec Ł., Gilewski W., Chudzińska M., Zukow W., Sinkiewicz W., Hipoglikemia jako nowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, Journal of Education, Health and Sport, 7, 2017, s. 896-911.

16. American Diabetes Association., Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Diabetes Care, 33, Supplement 1, 2010, s. 62-69

17. Lamer-Zarawska E., Kowal-Gierczak B., Niedworok J. (red.), Fitoterapia i leki rośline, Wydawnictwo Lekarskie PWZL, Warszawa 2007, s. 1-500.

18. Das D., Sarkar S., Bordoloi J., Wann S.B., Kalita J., Manna P., Daidzein, its effects on impaired glucose and lipid metabolism and vascular inflammation associated with type 2 diabetes, BioFactors, 44, 2018, s. 407-417.

19. Bhathena S.J., Velasquez M.T., Beneficial role of dietary phytoestrogens in obesity and diabetes, American Journal of Clinical Nutrition, 76, 2002, s. 1191-1201.

20. Peirotén Á., Bravo D., Landete J.M., Bacterial metabolism as responsible of beneficial effects of phytoestrogens on human health, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 60, 2020, s. 1922-1937.

21. Oza M.J., Kulkarni Y.A., Biochanin A improves insulin sensitivity and controls hyper-glycemia in type 2 diabetes, Biomedicine & Pharmacotherapy, 107, 2018, s. 1119-1127.

22. Kraszewska O., Nynca A., Kamińska B., Ciereszko R., Fitoestrogeny. I. Występowanie, metabolizm i znaczenie biologiczne u samic, Postępy Biologii Komórki, 34, 2007, s. 189-205.

23. Hsieh C.J., Hsu Y.L., Huang Y.F., Tsai E.M., Molecular mechanisms of anticancer effects of phytoestrogens in breast cancer, Current Protein & Peptide Science, 19, 2018, s. 323-332.

24. Duru K.C., Kovaleva E.G., Danilova I.G., van der Bijl P., Belousova A.V., The potential beneficial role of isoflavones in type 2 diabetes mellitus. Nutrition Research, 59, 2018, s. 1-15.

Katarzyna Urbisz, Katarzyna Szałabska-Rąpała, Maria Zych

25. Rodríguez-García C., Sánchez-Quesada C., Toledo E., Delgado-Rodríguez M., Gaforio J.J., Naturally Lignan-Rich Foods: A Dietary Tool for Health Promotion?, Molecules, 24, 2019, s. 1-25.

26. Toure A., Xueming X., Flaxeed lignans:source, biosynthesis, metabolism, antioxidant activity, bio-active components and health benefits, Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 9, 2010, s. 261-269.

27. Salehi B., Mishra A.P., Nigam M., Sener B., Kilic M., Sharifi-Rad M., Fokou P.V.T., Martins N., Sharifi-Rad J., Resveratrol: A double-edged sword in health benefits, Biomedicines, 6, 2018, s. 1-20.

28. Nehybová T., Šmarda J., Beneš P., Plant Coumestans: recent advances and future perspectives in cancer therapy, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 14, 2014, s. 1351-1362.

29. Boker L.K., Van Der Schouw Y.T., De Kleijn M.J.J., Jacques P.F., Grobbee D.E., Peeters P.H.M., Intake of dietary phytoestrogens by Dutch women, Journal of Nutrition, 132, 2002, s. 1319-1328.

30. Asokan Shibu M., Kuo W.W., Kuo C.H., Day C.H., Shen C.Y., Chung L.C., Lai C.H., Pan L.F., Padma V.V., Huang C.Y., Potential phytoestrogen alternatives exert

cardio-protective mechanisms via estrogen receptors, BioMedicine, 7, 2017, s. 25-30.

31. Nynca A., Kraszewska O., Słomczyńska M., Ciereszko R., Fitoestrogeny. II.

Wewnątrzkomórkowy mechanizm działania w układzie rozrodczym samicy, Postępy Biologii Komórki, 34, 2007, s. 207-222.

32. Wocławek-Potocka I., Mannelli C., Boruszewska D., Kowalczyk-Zieba I., Waśniewski T., Skarzyński D.J., Diverse Effects of Phytoestrogens on the Reproductive Performance:

Cow as a Model, International Journal of Endocrinology, 2013, 2013, s. 1-15.

33. Rietjens I.M.C.M., Louisse J., Beekmann K., The potential health effects of dietary phytoestrogen,. British Journal of Pharmacology, 174, 2017, s. 1263-1280.

34. Paschou S., Anagnostis P., Pavlou D., Vryonidou A., Goulis D., Lambrinoudaki I., Diabetes in Menopause: Risks and Management, Current Vascular Pharmacology, 17, 2019, s. 556-563.

35. Jayagopal V., Albertazzi P., Kilpatrick E.S., Howarth E.M., Jennings P.E., Hepburn D.A., Atkin S.L., Beneficial effects of soy phytoestrogen intake in postmenopausal women with type 2 diabetes, Diabetes Care, 25, 2002, s. 1709-1714.

36. Talaei M., Pan A., Role of phytoestrogens in prevention and management of type 2 diabetes, World Journal of Diabetes, 6, 2015, s. 271-283.

37. Szkutnik-Fiedler D., Jedrzejczyk M., Grześkowiak E., Bartkowiak-Wieczorek J., Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Seremak-Mrozikiewicz P.M., Rola terapii fitoestrogenowej w łagodzeniu dolegliwości u kobiet po menopauzie, Ginekologia Polska, 81, 2010, s. 929-934.

38. Ding M., Pan A., Manson J.E., Willett W.C., Malik V., Rosner B., Giovannucci E., Hu F.B., Sun Q., Consumption of soy foods and isoflavones and risk of type 2 diabetes: A pooled analysis of three US cohorts, European Journal of Clinical Nutrition, 70, 2016, s. 1381-1387.

39. Czerpak R., Pietryczuk A., Jabłońska-Trypuć A., Katarzyna O., Aktywność biologiczna izoflawonoidów i ich znaczenie terapeutyczne i kosmetyczne, Postępy Fitoterapii, 2, 2009, s. 113-121.

40. Kwiatkowska E., Fitoestrogeny sojowe w profilaktyce chorób cywilizacyjnych, Postępy Fitoterapii, 4, 2007, s. 207-211.

41. Ae Park S., Choi M.S., Cho S.Y., Seo J.S., Jung U.J., Kim M.J., Sung M.K., Park Y.B., Lee M.K., Genistein and daidzein modulate hepatic glucose and lipid regulating enzyme activities in C57BL/KsJ-db/db mice, Life Sciences, 79, 2006, s. 1207-1213.

Fitoestrogeny w walce z cukrzycą

42. Gȩtek M., Czech N., Muc-Wierzgoń M., Grochowska-Niedworok E., Kokot T., Nowakowska-Zajdel E., The active role of leguminous plant components in type 2 diabetes, Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2014, 2014, s. 1-12.

43. Li P., Shi X., Wei Y., Qin L., Sun W., Xu G., Xu T., Liu T., Synthesis and biological activity of isoflavone derivatives from chickpea as potent anti-diabetic agents, Molecules, 20, 2015, s. 17016-17040.

44. Choi M.S., Jung U.J., Yeo J., Kim M.J., Lee M.K., Genistein and daidzein prevent diabetes onset by elevating insulin level and altering hepatic gluconeogenic and lipogenic enzyme activities in non-obese diabetic (NOD) mice, Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 24, 2008, s. 74-81.

45. Chen J., Mangelinckx S., Adams A., Wang Z.T., Li W.L., De Kimpe N., Natural flavonoids as potential herbal medication for the treatment of diabetes mellitus and its complications, Natural Product Communications, 10, 2015, s. 187-200.

46. Verma R., Samanta R., Krishna A., Comparative effects of estrogen and phytoestrogen, genistein on testicular activities of streptozotocin-induced type 2 diabetic mice, Reproductives Sciences, 26, 2019, s. 1294-1306.

47. El-Kordy E.A., Alshahrani A.M., Effect of genistein, a natural soy isoflavone, on pancreatic β-cells of streptozotocin-induced diabetic rats: Histological and immuno-histochemical study, Journal of Microscopy and Ultrastructure, 3, 2015, s. 108-119.

48. Roostaei D., Rezazadeh S., Sharafi S., White K., Isolation and Characterisation of Anti-diabetic Pharmacological Activities of Phytoestrogens, Journal of Medical Plants, 15, 2016, s. 145-152.

49. Kone O.H., The combined effects of genistein and daidzein on adipocyte differentiation, University of Massachusetts Amherst, 2014, Masters Thesesis, 26.

50. Cederroth C.R., Vinciguerra M., Gjinovci A., Kühne F., Klein M., Cederroth M., Caille D., Suter M., Neumann D., James R.W., Doerge D.R., Wallimann T., Meda P., Foti M., Rohner-Jeanrenaud F., Vassalli J.D., Nef S., Dietary phytoestrogens activate AMP-activated protein kinase with improvement in lipid and glucose metabolism, Diabetes, 57, 2008, s. 1176-1185.

51. Zang Y., Igarashi K., Yu C., Anti-obese and anti-diabetic effects of a mixture of daidzin and glycitin on C57BL/6J mice fed with a high-fat diet, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 79, 2015, s. 117-123.

52. Tian D., Liu J., Liu N., Wang R., Ai Y., Jin L., Feng L., Wei P., Li Z., Wang C., Zhang W., Daidzin decreases blood glucose and lipid in streptozotocin-induced diabetic mice, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 15, 2016, s. 2435-2443.

53. Yu C., Zhang P., Lou L., Wang Y., Perspectives regarding the role of biochanin A in humans, Frontiers in Pharmacology, 10, 2019, s. 1-11.

54. Harini R., Ezhumalai M., Pugalendi K.V., Antihyperglycemic effect of biochanin A, a soy isoflavone, on streptozotocin-diabetic rats, European Journal of Pharmacology, 676, 2012, s. 89-94.

55. Salemi Z., Ghasemi H., Morovati A., Sadri H., Effects of biochanin A on resistin, adiponectin and some stress oxidative markers in normal and STZ- induced diabetic rats, Medical Laboratory Sciences, 4, 2018, s. 9-16.

56. Sadri H., Goodarzi M.T., Salemi Z., Seifi M., Antioxidant effects of biochanin A in streptozotocin induced diabetic rats, Brazilian Archives of Biology and Technology, 60, 2017, s. 1-10.

57. Mehrabadi M.E., Salemi Z., Babaie S., Panahi M., Effect of biochanin A on retina level of VEGF, TNF-a and IL-1B in STZ induced diabetic rats, Canadian Journal of Diabetes, 42, 2018, s. 639-644.

Katarzyna Urbisz, Katarzyna Szałabska-Rąpała, Maria Zych

58. Jain P.G., Nayse P.G., Patil D.J., Shinde S.D., Surana S.J., The possible antioxidant capabilities of formononetin in guarding against streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats, Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 6, 2020, s. 1-9.

59. Kaczmarczyk-Sedlak I., Wojnar W., Zych M., Ozimina-Kamińska E., Taranowicz J., Siwek A., Effect of formononetin on mechanical properties and chemical composition of bones in rats with ovariectomy-induced osteoporosis, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, 2013, s. 1-10.

60. Oza M.J., Kulkarni Y.A., Formononetin treatment in type 2 diabetic rats reduces insulin resistance and hyperglycemia, Frontiers in Pharmacology, 9, 2018, s. 1-11.

61. Qiu G., Tian W., Huan M., Chen J., Fu H., Formononetin exhibits anti-hyperglycemic activity in alloxan-induced type 1 diabetic mice, Experimental Biology and Medicine, 242, 2017, s. 223-230.

62. Oza M.J., Kulkarni Y.A., Formononetin attenuates kidney damage in type 2 diabetic rats, Life Sciences, 219, 2019, s. 109-121.

63. Imran M., Ahmad N., Anjum F.M., Khan M.K., Mushtaq Z., Nadeem M., Hussain S., Potential protective properties of flax lignan secoisolariciresinol diglucoside. Nutrition Journal, 14, 2015, s. 1-7.

64. Westcott N.D., Muir A.D., Flax seed lignan in disease prevention and health promotion, Phytochemistry Reviews, 2, 2003, s. 401-417.

65. Kezimana P., Dmitriev A.A., Kudryavtseva A.V., Romanova E.V., Melnikova N.V.,

65. Kezimana P., Dmitriev A.A., Kudryavtseva A.V., Romanova E.V., Melnikova N.V.,