Chora PM, lat 65 została przyjęta do Kliniki Reumato-logii w sierpniu 2011 r. z pancytopenią trójukładową i podej-rzeniem zaostrzenia choroby podstawowej.
Pierwsze objawy TRU wystąpiły w 1978 r.: stany podgorączkowe, zapalenie stawów, wysokie wartości OB, niedokrwistość, leukopenia, obecne przeciwciała przeciw-jądrowe i komórki LE. W okresie kolejnych 22 lat chora była leczona ambulatoryjnie. Okresowo hospitalizowana, głównie z powodu objawów stawowych i leukopenii.
Stale przyjmowała glikokortykosteroidy (GKS) doustnie (prednizon w dawkach 10–30 mg/dziennie) i chlorochinę w dawce 250 mg/dziennie. W grudniu 2007 r. z powodu limfadenopatii szyjnej i karkowej pobrano węzeł chłonny do badania histopatologicznego. W pobranym materiale nie potwierdzono choroby limfoproliferacyjnej. W czerwcu 2010 r. chora trafiła na Oddział Reumatologii z powodu znacznej leukopenii i agranulocytozy (WBC – 1800/uL;
granulocyty obojętnochłonne – 60/uL), z podejrzeniem zaostrzenia choroby podstawowej. W trakcie pobytu zgła-szała suchość oczu i błon śluzowych jamy ustnej; próba Schirmera była dodatnia. Nie stwierdzono wówczas lim-fadenopatii obwodowej, a obraz USG wątroby i śledziony był prawidłowy. W badaniach immunologicznych wykryto przeciwciała przeciwjądrowe w mianie 1:160 o homogennym typie świecenia, panel ENA ujemny, obecne przeciwciała przeciw -dsDNA. Wykonano biopsję szpiku kostnego: szpik średniobogatokomórkowy, odnowa układu czerwonokrwin-kowego normo - i megaloblastyczna, układ białokrwinkowy zahamowany na etapie promielocyta i mielocyta, megaka-riocyty odsznurowują płytki. W leczeniu stosowano GKS iv i czynnik stymulujący wzrost granulocytów obojętno-chłonnych (Neupogen). Rok później chora ponownie trafiła na Oddział Reumatologii z powodu znacznego osłabienia, duszności wysiłkowej. W badaniach laboratoryjnych stwier-dzono znaczną niedokrwistość (Hb – 8,1 g/dL), leukope-nię (WBC – 1000/uL) i trombocytopeleukope-nię (PLT 78000/uL).
Nie zaobserwowano zmian w analizie moczu, a enzymy wątrobowe i parametry nerkowe były w normie. Nie stwier-dzono obecności łańcuchów lekkich we krwi i w moczu, nie wykryto białka monoklonalnego. Wyniki badań obrazowych – RTG kp, USG jamy brzusznej, echo serca nie wykazały odchyleń od normy. Wykonano trapanobiopsję szpiku kost-nego. W obrazie cytologicznym szpik był ubogokomórkowy, z prawidłową odnową układu czerwonokrwinkowego i bia-łokrwinkowego. W leczeniu chora otrzymywała GKS iv (Solu -Medrol, Dexaven) i immunoglobuliny iv.
W sierpniu 2011 r. chora trafiła do Kliniki Reumato-logii z powodu utrzymującej się cytopenii trójukładowej (Hb – 7,1 g/dL, WBC 150/uL, PLT 21000/uL). Stwier-dzono obniżone stężenie haptoglobiny i immunoglobulin w klasie IgA 19 mg/dL (norma 40–350), IgG – 224 mg/dL (norma 50–1600), IgM – 5 mg/dL (norma 50–300), wzrost stężenia B2 -mikroglobuliny I, ujemny odczyn Coombsa oraz prawidłowe wartości składowych C3 i C4 dopełnia-cza. W badaniach immunologicznych obecne przeciwciała przeciwjądrowe w mianie 1:320 o homogennym typie świe-cenia, w panelu ENA obecne SS -A; nie wykryto prze-ciwciał przeciw -dsDNA. W USG jamy brzusznej stwier-dzono powiększoną śledzionę (134 × 69 mm), w USG
30 DOROTA SUSZEK, RADOSŁAW JELENIEWICZ, MARIA MAJDAN szyi – ślinianki o nierównych obrysach, ze
zwłóknie-niami i zlewającymi się obszarami hipoechogenicznymi, bez istotnych odchyleń w CT klp. W leczeniu stosowano GKS iv (Solu -Merol, Dexaven), immunoglobuliny, Neupo-gen, antybiotykoterapię. Przetaczano koncentraty krwinek czerwonych i płytkowych. W trakcie hospitalizacji doszło do rozwoju wstrząsu septycznego i zgonu chorej. W bada-niu histopatologicznym otrzymanego trepanobiopunktatu stwierdzono obecność dużych rozproszonych komórek lim-foidalnych CD45(+), CD20(+) otoczonych przez liczne małe limfocyty T CD3(+). Obraz morfologiczny i wyniki badań immunohistochemicznych sugerowały rozpoznanie chłon-niaka B -komórkowego (T cell rich B -cell lymphoma?).
Drugi przypadek to chora KK, lat 66. Pierwsze objawy TRU wystąpiły w 1985 r.: stany podgorączkowe, zmiany rumieniowe na skórze, zapalenie stawów, wysokie warto-ści OB, leukopenia, obecne przeciwciała przeciwjądrowe o homogennym typie świecenia i komórki LE. W okresie kolejnych 10 lat chora była leczona ambulatoryjnie. Przyj-mowała stale niskie dawki GKS (prednizon 10–25 mg/
dziennie). W 1995 r. przebyła zawał serca. W tym samym czasie doszło do zaostrzenia TRU – wysiękowego zapale-nia opłucnej i osierdzia, leukopenii. Z tego powodu zinten-syfikowano leczenie immunosupresyjne, podawano GKS w pulsach iv (Solu -Medrol) i cyklofosfamid w odstępach 4 -tygodniowych (dawka sumaryczna cyklofosfamidu 4,0 g).
W leczeniu podtrzymującym chora przyjmowała prednizon 10 mg/dziennie i chlorochinę 250 mg/dziennie. W grud-niu 2001 r. stwierdzono pogorszenie funkcji wydalniczej nerek (kreatynina 1,6 mg/dL; eGFR 35 mL/min), białko-mocz, nadciśnienie tętnicze. Ponownie stosowano cyklo-fosfamid i GKS w pulsach iv (w tym cyklu leczenia podano 3,0 g cyklofosfamidu). W okresie kolejnych 10 lat chora przebyła 2 zawały serca, wielokrotnie była hospitalizowana w oddziałach kardiologicznych. Nie zaobserwowano wów-czas objawów zaostrzenia TRU.
W grudniu 2011 r. została przyjęta do Kliniki Reuma-tologii z powodu znacznego osłabienia, duszności wysił-kowej. W trakcie pobytu zaobserwowano cytopenię trój-układową (Hb – 9,6 g/dL, WBC 1360/uL, PLT 51000/uL).
Nie stwierdzono zmian w analizie moczu, funkcja nerek była stabilna, wartości składowych C3 i C4 dopełniacza w normie, ujemne łańcuchy lekkie we krwi i w moczu oraz ujemne przeciwciała EBV, CMV i HIV. W bada-niach immunologicznych wykryto przeciwciała przeciw-jądrowe w mianie 1:320 o homogennym typie świecenia i 1:320 o ziarnistym typie świecenia; w panelu obecne przeciwciała SS -A i dsDNA. Nie stwierdzono odchyleń w RTG klp i USG jamy brzusznej. W wykonanej trapano-biopsji szpik średniobogatokomórkowy zajmował do 20%
powierzchni jamek z dominującymi małymi i średnimi komórkami wykazującymi fenotyp CD45(+), CD68(+), CD34(−), CD117(−), CD43(−), CD4(−). Obraz morfolo-giczny odpowiadał rozrostowi małych komórek blastycz-nych o morfologii monoblastów? monocytów? W lecze-niu stosowano GKS iv (Solu -Merol, Dexaven), Neupogen,
leki przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne, przetaczano koncentraty krwinek czerwonych. Z rozpoznaną chorobą rozrostową układu białokrwinkowego chora została prze-niesiona do Kliniki Hematoonkologii do dalszego leczenia.
Dyskusja
Wieloletnie obserwacje chorych na TRU potwierdziły zwiększoną częstość zachorowania na różne postaci npl.
W pierwszym przypadku u chorej potwierdzono rozpoznanie chłoniaka B -komórkowego, ale nie sprecyzowano dokładnie typu histopatologicznego. Bernatsky i wsp. przeanalizowali grupę ponad 9 tys. chorych na TRU i wykazali u 42 obecność NHL. Najczęstszym typem histopatologicznym był chłoniak rozlany z dużych limfocytów B o agresywnym przebiegu.
Częstość występowania tego chłoniaka w populacji cho-rych na TRU szacuje się na 38–53% [2, 6, 7]. W populacji ogólnej ten typ chłoniaka występuje u 30% chorych z lim-foproliferacją [8]. Śledząc retrospektywnie przebieg cho-roby pierwszej opisanej pacjentki, można dostrzec objawy towarzyszącego (wtórnego) zespołu Sjögrena – suchość błon śluzowych, dodatnią próbę Schirmera, zmiany w USG śli-nianek, obecne przeciwciała SS -A i SS -B. Objawy zespołu Sjögrena wystąpiły rok przed pojawieniem się choroby lim-foproliferacyjnej i nie można wykluczyć, że miały związek z jej powstaniem. Najczęstszym typem chłoniaka w pier-wotnym zespole Sjögrena jest chłoniak B -komórkowy typu MALT.
Zwiększona zapadalność na wiele npl wzrasta z wie-kiem oraz czasem narażenia na czynnik predysponujący.
Najlepszym tego dowodem jest zwiększona zachorowalność na raka pęcherza moczowego u chorych stosujących prze-wlekle duże dawki cyklofosfamidu. U chorej objawy chło-niaka wystąpiły po 32 latach trwania choroby, co mogłoby potwierdzać tezę, że ryzyko rozwoju limfoproliferacji jest tym większe, im dłużej trwa choroba z autoagresji, w tym przypadku TRU. Badania Bernatsky i wsp. nie potwierdziły jednak takiej zależności [2]. Większość npl rozpoznano we wczesnym okresie TRU, średnio po 6 latach trwania choroby.
W badaniach Björnådal i wsp. taką zależność obserwo-wano tylko w odniesieniu do chłoniaków. Nowotwory płuc i skóry rozwijały się po dłuższym czasie trwania TRU [9].
Podobieństwo niektórych objawów TRU i choroby rozro-stowej układu białokrwinkowego, tj. gorączka, bóle stawów, cytopenie, obecne przeciwciała przeciwjądrowe, wymaga różnicowania z zespołem paraneoplastycznym, szczególnie we wczesnym okresie trwania TRU.
U drugiej chorej po 26 latach trwania TRU rozpoznano ostrą białaczkę szpikową (komórki blastyczne o morfo-logii monoblastów? monocytów?). Początek choroby był podobny w obu opisywanych przypadkach, z obecnością objawów stawowych, leukopenią, wysokimi wartościami OB i typowymi dla TRU zaburzeniami immunologicznymi – obecnością przeciwciał przeciwjądrowych, komórek LE, przeciwciał przeciw -dsDNA i SS -A. W trakcie choroby
NOWOTWÓR U CHORYCH NA TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY 31 dołączyły się objawy zapalenia błon surowiczych i
tocz-niowego zapalenia nerek. Z tego powodu rozpoczęto lecze-nie cytotoksyczne – cyklofosfamid w pulsach dożylnych w dawce sumarycznej 7,0 g. W dostępnym piśmiennic-twie odnotowano kilkanaście przypadków zachorowania na ostrą białaczkę szpikową oraz pojedyncze przypadki przewlekłej białaczki szpikowej wśród chorych na TRU.
U znacznego odsetka chorych potwierdzono w badaniu histopatologicznym szpiku cechy zespołu mielodyspla-stycznego poprzedzające rozwój białaczki. Tylko w niewiel-kim odsetku chorych wykazano, że rozwój białaczki może zależeć od stosowanego leczenia immunosupresyjnego.
Białaczka szpikowa rozwijała się średnio po 5–7 latach trwania TRU. Wykazano również, że stale utrzymująca się leukopenia oraz niedokrwistość mogą wyprzedzać u cho-rych na TRU rozwój białaczki szpikowej. Z tego powodu warto rozważyć pogłębienie diagnostyki hematologicznej u chorych na TRU z przewlekającą się cytopenią niereagu-jącą na stosowane leczenie [10, 11].
Wiele kontrowersji budzi związek pomiędzy leczeniem immunosupresyjnym a zwiększonym ryzykiem nowotwo-rzenia. Cibiere i wsp. oraz Menon i wsp. nie potwierdzili tej zależności [12, 13]. Według Bernatsky i wsp. leczenie cytotoksyczne nie zwiększa ogólnego ryzyka zachorowania na npl, ale u części chorych może predysponować do npl układu krwiotwórczego [14]. Przedstawiona zwiększona zachorowalność na chłoniaki i ostrą białaczkę szpikową w pierwszych latach trwania TRU nie do końca potwier-dza tę hipotezę.
Wnioski
Dane z piśmiennictwa oraz własne obserwacje potwier-dzają konieczność nadzoru onkologicznego u chorych na TRU. Zaostrzenie hematologiczne TRU, szczególnie utrzymująca się, oporna na leczenie niedokrwistość i leu-kopenia powinny być różnicowane z pierwszymi objawami choroby rozrostowej układu białokrwinkowego.
Piśmiennictwo
Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L., Manzi S., Ginzler E., Gladman 1.
D.D. et al.: Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
2006, 54, 2550–2557.
Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L., Rajan R., Zoma A., Manzi S. et al.
2. :
An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum. 2005, 52, 1481–1490.
Gayed M., Bernatsky S., Ramsey -Goldman R., Clarke A., Gordon C.
3. :
Lupus and cancer. Lupus. 2009, 18, 479–485.
Kauppi M., Pukkala E., Isomäki H.
4. : Elevated incidence of hematologic
ma-lignancies in patients with Sjögren’s syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control. 1997, 8, 201–204.
Nived O., Bengtsson A., Jönsen A., Sturfelt G., Olsson H.
5. :
Malignan-cies during follow -up in an epidemiologically defined systemic lupus erythematosus inception cohort in southern Sweden. Lupus. 2001, 10, 500–504.
Smedby K.E., Hjalgrim H., Askling J., Chang E.T., Gregersen H., Porwit-6. ‑MacDonald A. et al.: Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non -hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer Inst.
2006, 98, 51–60.
Bernatsky S., Ramsey -Goldman R., Rajan R., Boivin J. -F., Joseph L., 7. Lachance S. et al.: Non -Hodgkin’s lymphoma in systemic lupus
ery-thematosus. Ann Rheum Dis. 2005, 64, 1507–1509.
Freedman A., Nadler L.
8. : NonHodgkin’s lymphomas. In: Cancer
medi-cine. Eds: R. Bast, W. Kufe, R. Pollock, R. Weichselbaum, J. Holland, E. Frei. BC Decker Inc, Canada 2000.
Björnådal L., Löfström B., Yin L., Lundberg I.E., Ekbom A.
9. : Increased
cancer incidence in a Swedish cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol. 2002, 31, 66–71.
Löfström B., Backlin C., Sundström Ch., Hellström -Lindberg E., Ekbom 10. A., Ingrid E. et al.: Myeloid leukaemia in systemic lupus erythematosus – a nested case -control study based on Swedish registers. Rheumatology.
2009, 48, 1222–1226.
Asten P., Barrett J., Symmons D.
11. : Risk of developing certain
mali-gnancies is related to duration of immunosuppressive drug exposure in patients with rheumatic diseases. J Rheumatol. 1999, 26, 1705–1714.
Cibere J., Sibley J., Haga M.
12. : Systemic lupus erythematosus and the
risk of malignancy. Lupus. 2001, 10, 394–400.
Menon S., Snaith M.L., Isenberg D.A.
13. : The Association of Malignancy
with SLE: An Analysis of 150 Patients under Long -Term Review. Lupus.
1993, 2, 177–181.
Bernatsky S., Joseph L., Boivin J. -F., Gordon C., Urowitz M., Gladman D.
14. et al.: The relationship between cancer and medication exposures in systemic lupus erythaematosus: a case -cohort study. Ann Rheum Dis.
2008, 67, 74–79.
Komentarz
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą układową tkanki łącznej cechującą się różnorodnymi obja-wami klinicznymi wynikającymi z zajęcia poszczególnych narządów. W surowicy krwi u chorych na TRU obecne są specyficzne przeciwciała, których obecność wykorzystuje się w procesie diagnostycznym oraz ocenie aktywności cho-roby. Należy przy tym podkreślić, iż charakter TRU oraz jego objawy hematologiczne mogą przypominać chorobę rozrostową lub ją maskować 1. W dostępnym piśmiennictwie podaje się, że TRU wiąże się z większym ryzykiem rozwoju chłoniaków ziarniczych i nieziarniczych, białaczek, raka płuc, raka szyjki macicy. Odnotowuje się za to mniejszą częstość występowania raków hormonowrażliwych, takich jak rak sutka, endometrium czy jajników 2. Przypuszcza się, że oprócz wpływu TRU istnieje także możliwy związek stosowanego leczenia immunosupresyjnego z rozwojem cho-rób nowotworowych. Stosowanie cyklofosfamidu zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwór układu krwiotwórczego (hazard ratio – ryzyko względne) 2,55; metotreksat 2,57, zaś azatiopryna 1,02 2. Według innych autorów, poza wymienio-nymi już chorobami rozrostowymi występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka wątroby i dróg żółciowych.
1 Turesson C., Matteson E.L.: Malignancy as a comorbidity in rheumatic disease. Rheumatology – advance access published July 23, 2012.
2
Bernatsky S., Kale M., Ramsey ‑Goldman R., Gordon C., Clarke A.E.: Sys-temic lupus and malignancies. Curr Opin Rheumatol. 2012, 24, 177–181.
32 DOROTA SUSZEK, RADOSŁAW JELENIEWICZ, MARIA MAJDAN Za czynniki ryzyka rozwoju choroby nowotworowej uznają
oni ciężkość choroby, długi czas jej trwania i stosowania immunosupresji. Do niepokojących objawów klinicznych zaliczają oni leukopenię, powiększenie śledziony i węzłów chłonnych, które to mają stanowić wskazanie do badania szpiku kostnego 1.
W artykule autorzy opisują przypadki kliniczne dwóch chorych na TRU, u których po wielu latach trwania choroby
doszło do rozwoju w pierwszym przypadku chłoniaka B -komórkowego, zaś w drugim – ostrej białaczki monobla-stycznej. W obu przypadkach objawem nowotworu układu krwiotwórczego była pancytopenia niereagująca na stoso-wane leczenie, co jak podkreślają autorzy jest symptomem wymagającym wdrożenia diagnostyki onkologicznej.
dr n. med. Marek Wódecki, prof. dr hab. n. med. Marek Brzosko
A N N A L E S A C A D E M I A E M E D I C A E S T E T I N E N S I S
R O C Z N I K I P O M O R S K I E J A K A D E M I I M E D Y C Z N E J W S Z C Z E C I N I E 2011, 57, 3, 33–38
HANNA KUJAWSKA-DANECKA, ANNA MASIAK, ŻANETA SMOLEŃSKA, ZBIGNIEW ZDROJEWSKI