Wpływ NO na układ nerwowy – interakcja NO z cGMP

NO znany jest także z innych ról w organizmie, przede wszystkim w obszarze nerwowym i neurologicznym. Aktywacja cGMP automatycznie prowadzi do urucho-mienia szlaku kinazy białkowej G – PKG oraz kinazy białkowej A – PKA [3]. PKG oraz białko synaptofizyna działają korzystnie na tworzenie pęcherzyków presynaptycznych w mózgowiu. Utworzenie młodych synaps jest koniecznym warunkiem neurogenezy [9, 10]. Interakcja glutaminian – NO aktywuje NMDA co wspomaga procesy regene-racyjne układu nerwowego [9, 27]. NO, glutaminian i zaaktywowany NMDA otwierają kanały wapniowe. Jony wapniowe łączą się z kalmoduliną. Po utworzeniu kompleksu wapń-kalmodulina zachodzi kaskada reakcji: wytworzenie nNOS, produkcja NO (przy udziale nNOS), uruchomienie kinaz aktywowanych miogenami – MAPK oraz kinaz sygnalizacyjnych ERK. Końcowym etapem tego mechanizmu jest synteza czynnika transkrypcyjnego CREB (ang. cyclic AMP – responsible element binding). CREB odpowiada za tworzenie nowej puli genowej w jądrze komórkowym, a także za kumu-lowanie neutrofowego czynnika pochodzenia mózgowego BDNF (ang. Brain Derived Neurotrophic Factor) w korze mózgowej [9]. BDNF wzmacnia sygnały generowane przez neurony czuciowe w obwodowym układzie nerwowym [28]. NO wraz z recepto-rami NMDA wspomagają umiejętności zapamiętywania i przyswajania informacji,

Wpływ tlenku azotu na ludzki organizm z uwzględnieniem męskiej erekcji

dzięki ich koordynacji możemy pochwalić się dobrą pamięcią i koncentracją [5, 9].

Niestety NO oprócz pozytywnego wpływu na organizm charakteryzuje się także negatywnym oddziaływaniem na OUN. Pod wpływem stanu zapalnego (może nim być stres i depresja [23]) w mózgu dochodzi do intensywnej sekrecji NO z NOS [7, 9, 11].

Ponadto stan zapalny wyzwala reakcję stresu oksydacyjnego, który w krótkim czasie prowadzi do nagromadzenia się szkodliwych form tlenu i azotu czyli tzw. wolnych rodników. Wytworzone podczas stresu oksydacyjnego nadtlenki stanowią produkt uboczny mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Indukowalna syntaza NO- iNOS oraz neuronalna nNOS odbierając sygnały z systemu immunologicznego wytwarzają nadprogowe stężenie NO w komórkach glejowych mózgu [7, 9, 11, 23]. Anionorodnik ponadtlenkowy •O^-2 dociera do OUN, po czym łączy się z NO tworząc szkodliwy nadtlenoazotyn – ONOO^– . ONOO^– po uwolnieniu do tkanek wyzwala szereg negatyw-nych zmian: transformację białek tau w mózgu (towarzyszącą chorobie Alzheimera), apoptozę komórek, utlenienie cysteiny, upośledzenie fizjologii tetrahydrobiopteryny- BH4 czy zaburzenia gospodarki wapniowej. Wszystkie te anomalie prowadzą do uszkodzenia DNA. ONOO^– w reakcji z tyrozyną daje 3-nitrotyrozynę. 3-nitrotyrozyna jest swoistym markerem biologicznym, którego obecność wyraźnie świadczy o wystę-powaniu toksycznych, reaktywnych form azotu w organizmie. Nadmierne ilości NO wytwarzane w czasie trwania stanu zapalnego oraz związana z nimi produkcja ONOO^– odpowiadają za szkodliwy mechanizm towarzyszący (a nawet inicjujący) choroby neurologiczne: stwardnienie rozsiane, niedokrwienie mózgu (udar) [7, 9, 11], choroba Huntingtona [7], choroba Parkinsona i wspomniana wyżej choroba Alzheimera.

Podsumowując: oddziaływanie NO z NMDA i glutaminianem zapoczątkowuje syntezę dwóch niezbędnych czynników: CREB oraz BDNF zlokalizowanych w systemie nerwowym. Obecność tych czynników przekłada się na sprawne funkcjonowanie mózgu i układu nerwowego. Niestety nadmierna ilość NO w OUN powoduje syntezę wolnych rodników odpowiedzialnych za uszkodzenie komórek nerwowych [7, 9, 11].

4. Wpływ NO na męską fizjologię

NO charakteryzuje się zdolnością rozkurczania mięśni – przykładem opisującym tę zależność jest wzwód prącia (w tym przypadku dochodzi do rozluźnienia mięśni znajdujących się w naczyniach krwionośnych). Sarkomer stanowi podstawową jednostkę czynnościową mięśnia. W skład sarkomeru wchodzą m,in, miozyna i aktyna. Napływ jonów wapniowych Ca²⁺ do siateczki sarkoplazmatycznej wywołuje skręt miozyny i aktyny, co inicjuje skurcz aktywnego mięśnia. Miozyna łączy się z atomami fosfora-nowymi. Następnie atom fosforu łączy się z adenozyno-5′-difosforanem – ADP.

W wyniku tej reakcji zostaje utworzony ATP. Aby zakończyć fazę skurczu mięśnia potrzebny jest napływ NO i cGMP, które prowadzą do usunięcia fosforanów z przestrzeni siateczki – następuje defosforylacja [4, 15]. cGMP wysyła impuls do kanałów potasowych K⁺ w celu ich otworzenia. W rezultacie następuje wyrzut jonów potasu, ilość wapnia ulega zredukowaniu [3, 6, 7]. Pobudzone mięśnie ulegają odprężeniu (przechodzą w stan spoczynku) [4, 15]. Ponadto między NO a cyklazą guanylową (sGC) zachodzi interakcja na zasadzie połączenia obu ich cząstek (kompleksowania). Na budowę cyklazy guanylowej składają się 2 podjednostki α: α1 i α2 oraz 2 podjednostki β: β1 i β2, a jej funkcjonalność polega na istnieniu miejsca aktywnego, gdzie zachodzi korelacja między aktywną molekułą żelaza Fe⁺³ a histydyną.

Malwina Agnieszka Sieńko

Zadaniem NO jest „wybicie” histydyny z centrum aktywacyjnego cyklazy i stworzenie kompleksu z Fe⁺³. Skutkiem tej relacji jest rozpad GTP z utworzeniem cGMP (oraz podwojeniem jego objętości) [5, 9, 16, 23, 24, 26]. Należy także zwrócić uwagę na efekt jaki powoduje „sojusz” między NO a cyklazą guanylową w ciałach jamistych prącia, gdy utworzona w wyniku katalizy cząsteczka cGMP aktywuje kinazy PKG i PKA. Po włączeniu tych kinaz działanie hormonu noradrenaliny zostaje wstrzymane, kanały potasowe K⁺ otwierają się, a poziom Ca⁺² jest stopniowo redukowany. Mięśnie tętnic oraz żył penisa rozluźniają się, z kolei ich ściany poszerzają się – ten proces ma na celu przygotowanie naczyń układu krwionośnego na przyjęcie zwiększonych porcji krwi (umożliwienie wzwodu) [3, 6, 7].

Męskie jądra są miejscem występowania eNOS i aminokwasu L-argininy.

W obecności syntazy oraz L-argininy istnieje sposobność do wydzielania NO w jądrach [24, 32, 33]. Testosteron oraz acetylocholina [3] wyzwalają mechanizm biochemiczny na drodze którego eNOS i L-arginina syntetyzują NO. NO w gonadach wspomaga produkcję plemników, kieruje także przemianami cGMP co wywołuje i podtrzymuje wzwód prącia [24, 32, 33]. Wnioskując: NO i cGMP ingerują w mechanizm skurczu mięśniowego: biorą udział w rozluźnieniu mięśni zarówno poprzecznie prążkowanych jak i gładkich (te ostatnie wyścielają naczynia krwionośne występujące w penisie).

4.1. Męska erekcja – przebieg

Wzwód prącia polega na uniesieniu, zesztywnieniu i stwardnieniu mięśni wypełnia-jących męski członek. Prącie zbudowane jest z ciała gąbczastego równolegle biegnącego z cewką moczowo-płciową i kończącego się w żołędzi prącia, a także z dwóch ciał jamistych. Ciało gąbczaste jest otoczone błoną białawą, natomiast ciała jamiste wypeł-niają się dużą ilością krwi w trakcie podniecenia seksualnego. Przekrój poprzeczny tkanki wykorzystany w badaniach histologicznych pokazuje, iż mięsień gładki beleczkowy prącia zajmuje niemal 50% całej powierzchni. Za ukrwienie penisa w trakcie wzwodu odpowiedzialne są tętnica jamista i tętnica grzbietowa. Pierwsza z nich rozszerza trzon członka, podczas gdy druga spulchnia żołądź. Nad powięzią Bucka znajdują się dwie żyły grzbietowe wspomagające cyrkulację krwi [34, 35]. Istotną funkcję pełnią męskie jądra, produkują one plemniki i hormon androgenowy jakim jest testosteron. Komórki Leydiga indukują spermatogenezę w obu gonadach, zaś sam wyrzut testosteronu ze światła nasieniowodów podnosi ciśnienie w ciałach jamistych penisa, w rezultacie wzmacniając (i wydłużając) erekcję. Syntaza eNOS znajdująca się w miąższu jąder inicjuje produkcję NO. Jak wspomniano w poprzednim podrozdziale NO jest w tym przypadku niezbędnym substratem [24, 32, 33].

Nerwy kierujące impulsy z mózgu do penisa i jąder należą do układu współ-czulnego, przywspółczulnego jak i do układu somatycznego [34, 35]. Nerwy czuciowe, które angażują się w pobudliwość organów rozrodczych zarówno u kobiet jak i u mężczyzn to nerw błędny, nerwy podbrzusza oraz miednicy. Ich fizjologia przekłada się na odczucia towarzyszące stosunkowi seksualnemu. Po zniszczeniu tych struktur następuje całkowity bądź częściowy paraliż, wobec czego genitalia stają się niewrażliwe na bodźce dotykowe- pacjenci po przebytym tego typu urazie tracą czucie w obszarach położonych tuż po niżej sparaliżowanego regionu [36, 37]. Neurologiczna strefa kierująca mechanizmem erekcji obejmuje okolicę przedwzrokową oraz jądro przykomorowe. W tych strukturach intensywnie oddziałują androgeny u mężczyzn

Wpływ tlenku azotu na ludzki organizm z uwzględnieniem męskiej erekcji

oraz estrogeny u kobiet, które utrzymują łączność z korą mózgową na zasadzie genero-wania i odbierania bodźców erogennych, które przemieszczają się do płata skroniowego i podwzgórza. Analogicznie w męskim organizmie bodźce kontynuują swoją drogę przez rdzeń przedłużony [32, 36] bezpośrednio dzięki neuronom przedanglowym nerwu czaszkowego (pochodzącym z pnia mózgu i usytuowanym w odcinku krzyżo-wym kręgosługa) [36, 38], dalej impulsy wędrują przez rdzeń kręgowy, aż do połączeń nerwowych na poziomie S1-S3 odcinka piersiowego. Stamtąd są transportowane do splotu brzusznego, neuronów miednicy, a następnie do zakończeń nerwowych indukujących erekcję. Na koniec trafiają do tkanek prącia oraz do mięśni zwieraczy worka mosznowego wywołując podniesienie i napięcie ciał jamistych prącia oraz uniesienie worka mosznowego. Ciało gąbczaste pozostaje w spoczynku: ten mechanizm ma na celu pozostawienie cewki moczowo-płciowej w stanie nienaruszonym, rozluź-nionym [32, 36]. Erekcja zachodzi stopniowo. Najpierw krew wnika do zatok męskiego członka: im lepsze ukrwienie tym silniejszy wzwód. Ciała jamiste pęcznieją, a żyły wypustowe kurczą się zamykając przy tym obieg krwionośny. Erekcja nie dotyczy cewki moczowo-płciowej (cewka nie ulega zwężeniu), co jest ogromną zaletą, gdyż ejakulat może swobodnie wydobyć się z ujścia cewki (umożliwienie pełnego wytrysku). Męski członek ulega zesztywnieniu, mięsień dźwigacz podnosi mosznę, położenie jąder zmienia się – są one ulokowane bliżej krocza i penisa. Tuż przed wyrzutem męskich komórek rozrodczych kanaliki najądrzy, nasieniowody, mięśnie prostaty oraz cewka moczowa przechodzą fazę kolejno następujących po sobie skurczy [39]. Prostata zwana też sterczem to niewielki gruczoł produkujący płyn nasienny, w którym zawieszone są dojrzałe plemniki. Skurczom prostaty, a także napływowi plemników z miąższu jąder towarzyszy odczucie pulsowania [36, 40]. Zainicjowane skurcze tworzą siłę napędową umożliwiającą wypływ spermy z najądrzy do trzonu penisa [39].