Artyku³ przegl¹dowy Review
Teorie starzenia siê organizmu versus nowotworzenie
Starzenie siê organizmu jest definiowane jako kom-pleks procesów biologicznych, skutkuj¹cych znaczn¹ redukcj¹ indywidualnej zdolnoci do utrzymania w³a-ciwej homeostazy wraz ze zwiêkszaj¹c¹ siê podatno-ci¹ na choroby. Do czynników w znacz¹cym stopniu wp³ywaj¹cych na proces starzenia siê zalicza siê czyn-niki: genetyczne (w tym wzrost liczby mutacji w ko-mórkach somatycznych), rodowiskowe oraz ¿ywie-nie (15). Precyzyjne okrele¿ywie-nie i przypisa¿ywie-nie danego psa do grupy starych jest niezwykle trudne, g³ównie z uwagi na specyfikê rasow¹ i tym samym kondycjê zdrowotn¹ psa. Psy ma³ych ras ¿yj¹ z regu³y znacznie
d³u¿ej w odniesieniu do du¿ych ras psów (15, 16). Ist-nieje kilka teorii, uwzglêdniaj¹cych wy¿ej wymienio-ne czynniki i opisuj¹cych postêpuj¹cy proces starze-nia siê. Teoria genetyczna sugeruje, ¿e du¿y wp³yw na d³ugoæ ¿ycia komórek ma utrata ich zdolnoci do naprawy zwiêkszaj¹cej siê liczby uszkodzeñ DNA oraz mutacje somatyczne prowadz¹ce do zaburzeñ w syn-tezie RNA. Skutkiem tych procesów mo¿e byæ obni-¿enie odpowiedzi immunologicznej i zwiêkszona po-datnoæ na reakcje autoimmunologiczne (28). Teoria ewolucyjna zak³ada, ¿e specyficzny osobniczo proces starzenia siê jest wynikiem narastaj¹cej liczby przy-padkowych uszkodzeñ komórek somatycznych i tka-nek. Uszkodzenia te prowadz¹ do znacznego ograni-czenia funkcji wybranych czynników, wp³ywaj¹cych na utrzymanie na w³aciwym poziomie podstawowych funkcji biochemicznych i fizjologicznych danych organów. Przyk³adem tego jest spadek aktywnoci uk³adu immunologicznego w wyniku postêpuj¹cego procesu starzenia siê (26). Teoria wolnych rodników
Analiza zmian w uk³adzie immunologicznym
podczas procesu starzenia siê i onkogenezy psów*
)
BARTOSZ KEMPISTY, PIOTR ZAWIERUCHA, KATARZYNA ZAORSKA, JOLANTA DORSZEWSKA*, DOROTA BUKOWSKA**, JÊDRZEJ M. JAKOWSKI**,
MICHA£ NOWICKI, MACIEJ ZABEL
Katedra i Zak³ad Histologii i Embriologii Wydzia³u Lekarskiego II UM, ul. wiêcickiego 6, 60-781 Poznañ *Pracownia Neurobiologii Wydzia³u Lekarskiego I UM, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ **Katedra Weterynarii Wydzia³u Hodowli i Biologii Zwierz¹t UP, ul. Wojska Polskiego 52, 60-628 Poznañ
Kempisty B., Zawierucha P., Zaorska K., Dorszewska J., Bukowska D., Jakowski J. M., Nowicki M., Zabel M.
Analysis of changes in the immunological system during canine senescence and oncogenesis
Summary
Senescence of the organism is a consequence of several molecular (induction of proapoptotic genes expression, DNA damage) and biochemical changes, which gradually leads to the degeneration of some systems and organs. One of the most important features of progressive senescence is also a decreased response of the immunological system (proinflammatory response), which may result in a higher susceptibility to infection. The process of oncogenesis is closely associated with the age of an animal and progressive senescence. However, the proper assessment of the association between the induction of oncogenesis and senescence is problematic, mainly with regards to several species specific features like the weight of a dog or its breed. Moreover, the association between the activity of the immunological system and oncogenesis in a dog in an age-dependent manner is also unclear. Studies have suggested that the main factors which influence the process of senescence and oncogenesis are: DNA damage, spontaneous mutations, increase of oxidative stress and decrease of immunological system activity. In this article, the mechanisms and factors associated with oncogenesis and canine senescence have been presented. The authors have also described the role of selected proteins in the induction of these processes.
Keywords: senescence, oncogenesis, oxidative stress, canine
*) Publikacja jest czêci¹ projektu CAOM Centrum Archiwizacji
Obra-zów Morfologicznych i Cyfrowej Bazy Danych ObraObra-zów Mikroskopowych, wspó³finansowanego przez Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego, w ra-mach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka na lata 2007-2013. Has³a projektu: Inwestujemy w Twoj¹ przysz³oæ, Fundusze Europejskie dla roz-woju innowacyjnej gospodarki.
wskazuje, ¿e skutkiem ich dzia³ania jest wzrost liczby uszkodzeñ wi¹zañ chemicznych prowadz¹cych do re-akcji polimeryzacji oraz akumulacji pozosta³oci ko-mórkowych, utraty integralnoci b³on biologicznych oraz obni¿enia aktywnoci enzymatycznych. Wszyst-kie te mechanizmy prowadz¹ do mierci komórek (17, 22). Teoria immunologiczna sugeruje, ¿e przyczyn¹ postêpuj¹cego procesu starzenia siê jest uwarunkowa-ny genetycznie spadek aktywnoci uk³adu immunolo-gicznego. Autorzy opowiadaj¹cy siê za t¹ teori¹ wska-zuj¹ równie¿ na przyczynê tych zmian w uszkodze-niach grasicy (2, 16).
Starzenie siê organizmu jest z³o¿onym procesem, w którym znacz¹c¹ rolê odgrywaj¹ zmiany w uk³adzie immunologicznym. Bior¹c pod uwagê powy¿sze dane, sugeruje siê, ¿e os³abienie aktywnoci tego uk³adu sta-nowi tak¿e jedn¹ z przyczyn indukcji procesu nowo-tworowego.
Rola wybranych witamin w onkogenezie Wiele sporód sk³adników pokarmowych reguluje w³aciwe funkcjonowanie uk³adu immunologicznego. Wród nich najwa¿niejsz¹ rolê pe³ni¹: witamina A, beta-karoten, witamina D oraz witamina E. Szlaki prze-mian biochemicznych z udzia³em wspomnianych wi-tamin reguluj¹ aktywnoæ uk³adu immunologicznego, wp³ywaj¹c m.in. na jego zdolnoæ do rozpoznawania komórek nowotworowych. Zaburzenie w szlaku syg-nalizacyjnym z udzia³em tych witamin mo¿e wiêc prowadziæ do indukcji procesu nowotworowego. Nie-które z tych zwi¹zków (witamina D) lub ich synte-tyczne analogi s¹ wykorzystywane w chemoprewen-cji (14).
Proces starzenia siê i zwi¹zane z nim zmiany w uk³adzie immunologicznym
Starzenie siê jest zespo³em przemian genetycznych i biochemicznych, zachodz¹cych w organizmie w okre-lonym wieku, które mog¹ prowadziæ do zwiêkszonej podatnoci na wybrane choroby. Przyk³adem tego jest uk³ad immunologiczny, który w okrelonym wieku charakteryzuje siê obni¿on¹ odpowiedzi¹ prozapal-n¹. Zmniejszona odpowied ze strony tego uk³adu nie musi byæ, jak wykazano, zwi¹zana ze zwiêkszonym ryzykiem rozwoju nowotworu. Badania przy wykorzy-staniu modeli zwierzêcych wykaza³y, ¿e proces sta-rzenia siê uk³adu immunologicznego, paradoksalnie, mo¿e byæ zwi¹zany z obserwowan¹ redukcj¹ wzrostu guza. Z drugiej strony, wiele danych klinicznych i epi-demiologicznych wskazuje na cis³y zwi¹zek pomiê-dzy przewlek³ymi infekcjami, stanami zapalnymi a roz-wojem nowotworu (5, 27). Sugeruje siê, ¿e g³ównym elementem odpowiedzi prozapalnej w nowotworze s¹ zwi¹zane z nim makrofagi, które powoduj¹ wzrost produkcji du¿ej liczby czynników wzrostu dla komó-rek epitelialnych i endotelialnych, jak równie¿ proza-palnych cytokin i chemokin wp³ywaj¹cych na angio-genezê (1). Wspomniane czynniki wp³ywaj¹ równie¿
stymuluj¹co na proliferacjê oraz progresjê komórek nowotworowych. Ponadto, wiele mediatorów hamu-j¹cych aktywnoæ uk³adu immunologicznego, uwal-nianych przez komórki zapalne b¹d nowotworowe, t³umi odpowied przeciwnowotworow¹ i wspomaga tym samym progresjê nowotworu (23, 29). Poni¿ej przedstawiono charakterystykê wybranych mediatorów stanów zapalnych, których funkcja jest cile zwi¹za-na z rozwojem nowotworu oraz starzeniem siê orga-nizmu.
Interleukina 6 (IL-6) jest bia³kiem odgrywaj¹cym kluczow¹ rolê w odpowiedzi uk³adu immunologicz-nego na infekcje, a tak¿e poredniczy w stanach za-palnych oraz hematopoezie (13). IL-6, której funkcja jest zwi¹zana z indukcj¹ stanów zapalnych, sta³a siê celem w opracowywaniu strategii w leczeniu chorób zwi¹zanych z przewlek³ymi stanami zapalnymi, w tym chorób nowotworowych (19). IL-6 pe³ni równie¿ funk-cjê czynnika wzrostu oraz czynnika antyapoptotycz-nego. Dlatego te¿ sugeruje siê, ¿e nadprodukcja tego bia³ka zwi¹zana jest z rozwojem nowotworów z³oli-wych. Ponadto udowodniono, ¿e poziom IL-6 w suro-wicy jest cile skorelowany z niekorzystnym prog-nozowaniem w przypadku wybranych typów nowo-tworów (6). Funkcja IL-6 jako markera w diagnostyce oraz etiologii nowotworów nie zosta³a jednak jasno sprecyzowana (18). Wiele badañ dowodzi jednak, ¿e IL-6 mo¿e oddzia³ywaæ na przerzutowoæ nowotworu poprzez stymulacjê ekspresji bia³ek adhezyjnych ko-mórek endotelialnych b¹d poprzez pobudzanie syn-tezy czynników angiogennych (20). Kamimura i wsp. (21) wykazali, ¿e IL-6 mo¿e dzia³aæ jako pro- i anty-zapalny czynnik, w zale¿noci od panuj¹cych warun-ków in vivo, co jest wynikiem równoczesnego gene-rowania czêsto odleg³ych od siebie sygna³ów za po-rednictwem jego kompleksu receptorowego.
Interleukina 10 (IL-10) odgrywa wa¿n¹ rolê w ogra-niczaniu aktywnoci uk³adu immunologicznego oraz odpowiedzi zapalnej. Badania Salazar-Onfray i wsp. (25) wykaza³y podwy¿szony poziom ekspresji tego bia³ka w nowotworach w porównaniu do tkanki nie-zmienionej, co sugeruje, ¿e IL-10 nie uczestniczy w procesach przeciwnowotworowej odpowiedzi im-munologicznej. Ponadto, Dummer i wsp. (11) wyka-zali wy¿sz¹ ekspresjê IL-10 w komórkach pochodz¹-cych z przerzutu nowotworowego w porównaniu do guza pierwotnego. IL-10 uczestniczy równie¿ w akty-wacji limfocytów T regulatorowych, które mog¹ ha-mowaæ przeciwnowotworow¹ aktywnoæ limfocytów cytotoksycznych (CTL cytotoxic lymphocytes) w wa-runkach in vivo. Z drugiej strony, dowiedziono jed-nak, ¿e IL-10 posiada równie¿ w³aciwoci antyangio-genne, co mo¿e przyczyniaæ siê do hamowania wzros-tu nowotworu (31). Bior¹c pod uwagê powy¿sze dane, sugeruje siê ró¿n¹ funkcjê IL-10, zwi¹zan¹ ze wzros-tem nowotworów, co jest niew¹tpliwie zwi¹zane z ty-pem nowotworu, mikrorodowiskiem oraz stadium jego rozwoju.
Czynnik martwicy nowotworów (TNF-á) jest pro-zapaln¹ cytokin¹ odgrywaj¹c¹ kluczow¹ rolê w odpo-wiedzi zapalnej. Wykazano równie¿ udzia³ tego bia³-ka w przewlek³ych stanach zapalnych, wywo³ywaniu uszkodzeñ DNA, angiogenezie, nowotworzeniu oraz inwazji i przerzutowaniu (33). Istniej¹ dane ekspery-mentalne wiadcz¹ce o produkcji TNF-á przez sam nowotwór, w którym dzia³a on jako wewnêtrzny sty-mulator wzrostu. Wykazano cis³y zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ TNF-á, zarówno na poziomie mRNA, jak i bia³ka, ze stopniem przerzutowania nowotworu (33). Z drugiej strony, wykazano jednak, ¿e bia³ko to mo¿e dzia³aæ jako czynnik przeciwnowotworowy (34). Udo-wodniono nastêpnie, ¿e w zale¿noci od stê¿enia TNF-á mo¿e indukowaæ ró¿n¹ odpowied komórek, stymuluj¹c b¹d te¿ hamuj¹c nowotworzenie (24).
Toll like receptor (TLR) w komórkach nowotworo-wych funkcjonuje jako powierzchniowy czujnik ini-cjuj¹cy cie¿ki sygnalizacyjne zwi¹zane z proliferacj¹ komórek nowotworowych oraz przenikaniem komó-rek zapalnych (4). Badania Sun i wsp. (32) wykaza³y, ¿e TLR jest jednym z g³ównych bia³ek uczestnicz¹-cych w przewlek³ej odpowiedzi zapalnej podczas kan-cerogenezy oraz progresji nowotworu. Ponadto wy-kazano wyrany zwi¹zek pomiêdzy polimorfizmami w strukturze genu TLR, wiekiem pacjentów a pro-gresj¹ nowotworu.
Cyklooksygenaza (COX) jest g³ównym enzymem uczestnicz¹cym w syntezie mediatorów prozapalnych prostaglandyn. Wykazano wyrany zwi¹zek pomiê-dzy ekspresj¹ COX a chorobami zwi¹zanymi z wie-kiem, w³¹czaj¹c w to nowotwory (3). Sugeruje siê wa¿ny udzia³ tego enzymu w stymulacji proliferacji komórek oraz angiogenezie, hamowaniu apoptozy i od-powiedzi immunologicznej. Zwiêkszon¹ ekspresjê COX opisano równie¿ w nowotworach z³oliwych (12). Ponadto udowodniono, ¿e wzrost guza by³ znacz-nie ograniczony w przypadku zwierz¹t z wy³¹czonym genem COX b¹d po zastosowaniu inhibitorów tego enzymu (30). Wykorzystanie w terapii niesteroidowych leków przeciwzapalnych (nonsteroidal anti-inflamma-tory drugs NSAIDs) wi¹¿e siê z obni¿eniem ryzyka zachorowalnoci na raka ¿o³¹dka, okrê¿nicy i innych guzów litych. Badania Wu i wsp. (35) wykaza³y, ¿e cyklooksygenaza 2 (COX-2) poredniczy w szlaku biochemicznym prostaglandyn E(2) (PGE(2) i tym samym uczestniczy w przebiegu wielu procesów zwi¹-zanych z onkogenez¹. Ponadto niew³aciw¹ ekspresjê COX-2 wykazano w wielu typach nowotworów (35). Podsumowuj¹c, nale¿y zwróciæ uwagê na wyrany zwi¹zek pomiêdzy nowotworzeniem a indukcj¹ pro-cesów zapalnych. Nowotwory, które charakteryzuj¹ siê znikom¹ syntez¹ cytokin lub chemokin, odznaczaj¹ siê równie¿ znacznie ograniczon¹ angiogenez¹, jak i po-wolnym wzrostem. Specyficzna stymulacja prozapal-na wi¹¿e siê z przyspieszon¹ angiogenez¹, syntez¹ czynników wzrostu, co prowadzi do szybkiego wzros-tu nowotworu. Z drugiej jednak strony, silna odpowied
zapalna zwi¹zana z produkcj¹ du¿ej liczby przenika-j¹cych monocytów prowadzi do cytotoksycznoci i re-gresji nowotworu (1).
Procesy starzenia siê komórek i nowotworzenie cha-rakteryzuj¹ siê wieloma wspólnymi cechami. Prowa-dzone w ostatnich latach badania genetyczne dowo-dz¹, ¿e zmiany w strukturze genów w postaci mutacji (których liczba jest korelowana ze wzrastaj¹cym wie-kiem) mog¹ w istotny sposób wp³ywaæ na nowotwo-rzenie. Dlatego te¿ oprócz analiz ekspresji wybranych genów w nowotworach (przy wykorzystaniu metod transkryptomicznych i proteomicznych) zwraca siê równie¿ uwagê na zmiany strukturalne w genomie w postaci mutacji czy polimorfizmów. Sugeruje siê, ¿e zmiany o charakterze strukturalnym w postaci mu-tacji i/lub polimorfizmów mog¹ skutkowaæ obni¿eniem aktywnoci wybranych bia³ek (opisanych powy¿ej) zaanga¿owanych w immunologiczn¹ obronê organiz-mu przed indukcj¹ nowotworzenia.
Bia³ka uczestnicz¹ce w indukcji onkogenezy Poni¿ej przedstawiono opis funkcji wybranych ge-nów i kodowanych przez nie bia³ek, uczestnicz¹cych w indukcji procesu nowotworowego. Nie opisywano dotychczas korelacji pomiêdzy mutacjami w obrêbie tych genów, procesami starzenia siê i nowotworzenia u psów.
HOX geny nale¿¹ce do tzw. rodziny genów ho-meobox, wystêpuj¹cych u ssaków w czterech grupach (HOXA, HOXB, HOXC, HOXD) zlokalizowanych na ró¿nych chromosomach. Geny te koduj¹ grupê wyso-ko wyso-konserwatywnych czynników transkrypcyjnych, ulegaj¹cych ekspresji w okrelonych komórkach pod-czas rozwoju zarodkowego, odgrywaj¹ zatem wa¿n¹ rolê w trakcie morfogenezy i ró¿nicowania siê orga-nizmu.
GGA rodzina genów koduj¹cych bia³ka, bior¹ce udzia³ w przemieszczaniu siê innych bia³ek pomiêdzy biegunem trans aparatu Golgiego a lizosomami w ko-mórce.
EBF rodzina bia³ek, w sk³ad której wchodz¹ czte-ry wysoko konserwatywne czynniki transkczte-rypcyjne wi¹¿¹ce siê do DNA, stanowi¹ce tkankowo specyficz-ne czynniki wczesspecyficz-nego dojrzewania komórek linii lim-foblastycznych, m.in. limfocytów B, a tak¿e prekur-sorów neuronów czy osteoblastów. Bia³ka te uwa¿ane s¹ za czynniki supresorowe wielu nowotworów, jako ¿e ich inaktywacja prowadzi do nieprawid³owego roz-woju komórek, jak i rozroz-woju ró¿nych rodzajów no-wotworów. Zaburzona ekspresja lub mutacje w któ-rym z bia³ek EBF prowadz¹ m.in. do nieprawid³owo-ci w powstawaniu limfocytów B, rozwoju lekoopor-noci, ostrej bia³aczki limfoblastycznej (delecja EBF1), glejaka wielopostaciowego (epigenetyczne wyciszenie lub delecja EBF3), raka przewodowego trzustki (mu-tacja EBF1 i EBF3).
TP rodzina genów koduj¹ca szereg czynników transkrypcyjnych o w³aciwociach czynników
supre-sorowych nowotworów. Bia³ka te zaanga¿owane s¹ w regulacjê wielu procesów zachodz¹cych w komór-kach, m.in. w procesy: apoptozy, starzenia, naprawy DNA czy zmiany profilu metabolizmu. Zaburzenia ekspresji czy mutacje w genach koduj¹cych bia³ka tej rodziny zwi¹zane s¹ z powstawaniem wiêkszoci no-wotworów u ssaków.
RAF geny bêd¹ce homologami wirusowych ge-nów v-raf. Bia³kami kodowanymi s¹ kinazy MAP, które w efekcie dzia³ania kaskady bior¹ udzia³ w procesach fizjologicznych komórki oraz spe³niaj¹ wa¿n¹ rolê w kontroli ekspresji genów, zaanga¿owanych m.in. w podzia³y komórkowe, apoptozê, ró¿nicowanie czy migracjê komórek. Zaburzenia ekspresji genów lub mutacje powodowaæ mog¹ zaburzenia wzrostu komó-rek, jak i przyczyniaæ siê do procesów nowotworzenia czy zjawiska lekoopornoci.
MEK/ERK rodzina genów koduj¹cych grupê ki-naz bia³kowych MAP. Kiki-nazy te okrelane s¹ równie¿ jako kinazy regulowane przez sygna³ miêdzykomór-kowy (ERK) i bior¹ udzia³ w przekazywaniu wielu sygna³ów biochemicznych w organizmie. Bia³ka na-le¿¹ce do cie¿ki przekazywania sygna³u przez kinazy MAP zwi¹zane s¹ m.in. z procesami proliferacji i ró¿-nicowania komórek, regulacj¹ transkrypcji i rozwoju. Zaburzenia ekspresji tych genów lub mutacje w ich obrêbie powodowaæ mog¹ zaburzenia wzrostu komó-rek, jak i przyczyniaæ siê do procesów nowotworzenia czy zjawiska lekoopornoci. Dlatego te¿ w ostatnim czasie du¿¹ wagê przypisuje siê do badañ mikroma-cierzy RNA (macierze ekspresyjne) oraz mamikroma-cierzy tkankowych w aspekcie ich wykorzystania zarówno w diagnostyce nowotworów, jak i szybkim upowszech-nianiu uzyskiwanych wyników.
Oznaczanie markerów starzenia siê i nowotworzenia w surowicy
Pogl¹dy na temat mechanizmów reguluj¹cych mieræ starych komórek wci¹¿ jeszcze nie s¹ jedno-znaczne. Brak jest równie¿ jednoznacznych informa-cji na temat wp³ywu oksydacyjnego uszkodzenia DNA na poziom czynników odpowiedzialnych za jego na-prawê (ekspresja genu TP53 i poziom jego produktu bia³kowego) oraz na proces starzenia siê i nowotwo-rzenia. Niewyjaniony pozostaje równie¿ fakt, sk¹d bierze siê opornoæ starych komórek na uruchomienie programu apoptozy, co w konsekwencji mo¿e prowa-dziæ do gromadzenia siê uszkodzeñ genetycznych bê-d¹cych przyczyn¹ starzenia siê i nowotworzenia. Nie wiadomo równie¿, które geny reguluj¹ mieræ komó-rek i w jakiej s¹ relacji do starzenia siê organizmu (czy istniej¹ geny d³ugowiecznoci). Niewyjaniony jest tak¿e wzrost zachorowañ na nowotwory w starszym wieku i nie wiadomo, czy jest on biologicznie zwi¹za-ny z procesem starzenia siê.
Jak wiadomo, z wiekiem wzrasta poziom oksyda-cyjnych uszkodzeñ DNA oraz obni¿a siê wydajnoæ systemu obronnego i naprawczego organizmu. W
sta-rzej¹cym siê organizmie dochodzi równie¿ do obni¿e-nia sprawnoci wielu uk³adów, w tym nerwowego, endokrynnego i immunologicznego oraz neuroimmu-nologicznej odpowiedzi. Skutkiem tych zmian jest zwiêkszona podatnoæ na infekcje, choroby autoim-munologiczne i nowotwory z³oliwe w grupie osobni-ków w starszym wieku. Wród markerów starzenia siê wymieniane s¹ zarówno parametry zwi¹zane z odpo-wiedzi¹ immunologiczn¹, takie jak TNFalfa, oraz cz¹-steczki receptorowe z rodziny czynnika martwicy no-wotworów, do których nale¿y cz¹steczka Fas, jak i z oksydacyjnymi uszkodzeniami DNA (malonylodialde-hyd, MDA) oraz endogennymi przeciwutleniaczami, takimi jak: glutaminian, GSH. Z pimiennictwa wyni-ka, ¿e w starzej¹cym siê organizmie dochodzi do wzro-stu poziomu cytokiny prozapalnej, TNFalfa oraz wy-k³adnika oksydacyjnych uszkodzeñ lipidów, MDA a tak¿e do spadku naturalnej ochrony przed rosn¹cym stresem oksydacyjnym, GSH, którego naturalnym sub-stratem jest cysteina, Cys. Cys powstaje z homocyste-iny, Hcy w procesie transsulfuracji. Z pracy Dorszew-skiej i wsp. (9) wynika, ¿e w nastêpstwie starzenia siê organizmu dochodzi do wzrostu stê¿enia zarówno Hcy, jak i Cys, najprawdopodobniej wskutek zwiêkszone-go zapotrzebowania antyoksydacyjnezwiêkszone-go.
Dorszewska i wsp. (7, 8, 10) wykazali równie¿, ¿e w starzej¹cym siê organizmie os³abieniu ulega system naprawy oksydacyjnych uszkodzeñ DNA w postaci bia³ek TP53 i PARP, OGG1 oraz ¿e dochodzi do gro-madzenia siê uszkodzonego i nienaprawionego ma-teria³u genetycznego, który, jak wiadomo, mo¿e byæ podstaw¹ zwiêkszonego nowotworzenia w starszym wieku.
Wiadomo równie¿, ¿e u ludzi, jak i psów zapadal-noæ na nowotwory wzrasta wraz z wiekiem (u ludzi do 90. roku ¿ycia, u psów do 12.-13.), w nastêpnych latach utrzymuje siê na sta³ym poziomie z tendencj¹ spadkow¹ i jest zale¿na od sprawnoci uk³adu immu-nologicznego, którego funkcje na ogó³ ulegaj¹ os³a-bieniu wraz z wiekiem.
Nowotwór jest generalnie rozpoznawany jako cho-roba zale¿na od wieku. Badania kliniczne i epidemio-logiczne wykaza³y siln¹ zale¿noæ pomiêdzy chronicz-nymi infekcjami, zapaleniem i nowotworzeniem. Wy-daje siê równie¿, ¿e ogólnoustrojowy stan prozapalny w starzej¹cym siê organizmie mo¿e stanowiæ jeden z mechanizmów wzajemnych relacji pomiêdzy starze-niem siê i nowotworzestarze-niem. Wiele genów zwi¹zanych ze stanem zapalnym równie¿ mo¿e byæ w³¹czonych w proces nowotworowy starzej¹cego siê organizmu.
Znalezienie mechanizmów reguluj¹cych naprawê i mieræ starych komórek mo¿e u³atwiæ zrozumienie pojawiania siê nowotworów u psów w starszym wie-ku, a tak¿e mo¿e byæ pomocne w ich zapobieganiu i leczeniu. Rozwój proteomiki, transkryptomiki oraz genomiki umo¿liwi³ wprowadzenie do diagnostyki onkologicznej badañ markerów nowotworowych. W li-teraturze opisanych jest wiele analiz pos³uguj¹cych siê
mikromacierzami RNA oraz macierzami tkankowy-mi w badaniach nad nowotworzeniem. Opracowanie macierzy tkankowych mo¿e przyczyniæ siê do szyb-szego upowszechniania wyników w aspekcie ich wy-korzystania w telemedycynie oraz lepszej charakte-rystyki immunocytochemicznej nowotworowych ob-razów tkankowych.
Podsumowanie
Pies domowy (Canis familiaris) ze wzglêdu na sze-reg podobieñstw genetycznych i fizjologicznych jest czêsto wykorzystywany jako model dowiadczalny w badaniach nad onkogenez¹ oraz procesami starze-nia siê u cz³owieka. Nadal jednak niewyjanione po-zostaj¹ zagadnienia zwi¹zku pomiêdzy tymi procesa-mi a stopniem aktywnoci uk³adu immunologicznego u psów. Dlatego te¿ w dalszym ci¹gu poszukuje siê markerów molekularnych lub biochemicznych tych procesów, dziêki którym realne stanie siê okrelenie zale¿noci pomiêdzy ww. procesami u tego gatunku ssaków, jak i mo¿liwoci przeniesienia uzyskanych wy-ników w badaniach u ludzi.
Du¿ym u³atwieniem w tej kwestii mo¿e byæ digita-lizacja rozproszonych informacji naukowych dotycz¹-cych procesu starzenia siê i onkogenezy u psów, ich archiwizacja (uwzglêdniaj¹ca równie¿ formy przecho-wywania obrazów mikroskopowych) oraz upowszech-nianie w rodowisku naukowym.
Pimiennictwo
1.Allavena P., Sica A., Solinas G., Porta C., Mantovani A.: The inflammatory micro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages. Crit Rev. Oncol. Hematol. 2008, 66, 1-9.
2.Banks K. L.: Changes in the immune response related to age. Symposium on Internal Medicine and the Geriatric Patient. Veterinary Clinic of North America, Small Animal Practice 1981, 11, 683-688.
3.Caruso C., Magrone T., Jirillo E.: Low grade inflammation as a common pathogenetic denominator in age-related diseases: novel drug targets for anti--ageing strategies and successful ageing achievement. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 753.
4.Chen L. W., Chang W. J., Chen P. H., Liu W. C., Hsu C. M.: TLR ligand decreases mesenteric ischemia and reperfusion injury-induced gut damage through TNF-alpha signaling. Shock 2008, 30, 563-570.
5.Coussens L. M.: Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002, 420, 860--867.
6.Culig Z., Steiner H., Bartsch G., Hobisch A.: Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth. J. Cell. Biochem. 2005, 95, 497-505. 7.Dorszewska J., Adamczewska-Goncerzewicz Z., Szczech J.: Apoptotic
pro-teins in the course of aging of central nervous system in the rat. Respir. Phy-siol. Neurobiol. 2004, 139, 145-155.
8.Dorszewska J., Florczak J., Rózycka A., Jaroszewska-Kolecka J., Trzeciak W. H., Kozubski W.: Polymorphisms of the CHRNA4 gene encoding the alpha4 subunit of nicotinic acetylcholine receptor as related to the oxidative DNA damage and the level of apoptotic proteins in lymphocytes of the patients with Alzheimers disease. DNA Cell Biol. 2005, 24, 786-794. 9.Dorszewska J., Florczak J., Ró¿ycka A., Kempisty B., Jaroszewska-Kolecka J.,
Chojnacka K., Trzeciak W. H., Kozubski W.: Oxidative DNA damage and level of thiols as related to polymorphisms of MTHRF, MTR, MTHRD1 in Alzheimrss and Parkinsons diseases. Acta Neurobiol. Exp. (Wars) 2007, 67, 113-129.
10.Dorszewska J., Kempisty B., Jaroszewska-Kolecka J., Rózycka A., Florczak J., Lianeri M., Jagodziñski P. P., Kozubski W.: Expression and polymorphisms of gene 8-oxoguanine glycosylase 1 and the level of oxidative DNA damage in peripheral blood lymphocytes of patients with Alzheimers disease. DNA Cell Biol. 2009, 28, 579-588.
11.Dummer W., Becker J. C., Schwaaf A., Leverkus M., Moll T., Bröcker E. B.: Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma. Melanoma Res. 1995, 5, 67-68.
12.Edwards J., Mukherjee R., Munro A. F., Wells A. C., Almushatat A., Bartlett J. M.: Her2 and COX expression in human prostate cancer. Eur. J. Cancer 2004, 40, 50-55.
13.Ershler W. B., Keller E. T.: Age-associated increased interleukin-6 gene expres-sion, late-life diseases, and frailty. Annu. Rev. Med. 2000, 51, 245-270. 14.Gocek E., Studzinski G. P.: Vitamin D and differentiation in cancer. Crit.
Rev. Clin. Lab. Sci. 2009, 46, 190-209.
15.Goldston R. T., Hoskins J. D.: Geriatrics and Gerontology of the Dog and Cat. 1995.
16.Hayek M. G.: Age-related changes in physiological function in the dog and cat: nutritional implication. Recent Advances in Canine and Feline Nutri-tion. IAMS Nutrition Symposium Proceedings 1998, 2, 353-362.
17.Hayek M. G., Massimino S. P., Burr J. R., Kearns R. J.: Dietary vitamin E improves immune function in cats. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition. IAMS Nutrition Symposium Proceedings 2000, 3, 555-563. 18.Heikkila K., Ebrahim S., Lawlor D. A.: Systematic review of the association
between circulating interleukin-6 (IL-6) and cancer. Eur. J. Cancer. 2008, 44, 937-945.
19.Heinrich P. C., Behrmann I., Haan S., Hermanns H. M., Müller-Newen G., Schaper F.: Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem. J. 2003, 374, 1-20.
20.Hutchins D., Steel C. M.: Regulation of ICAM-1 (CD54) expression in human breast cancer cell lines by interleukin 6 and fibroblast-derived factors. Int. J. Cancer. 1994, 58, 80-84.
21.Kamimura D., Ishihara K., Hirano T.: IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2003, 149, 1-38.
22.Kearns R. J., Loos K. M., Chew B. P., Massimino S., Burr J. R., Hayek M. G.: The effect of age and dietary beta-carotene on immunological Parameters in the dog. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition. IAMS Nutrition Symposium Proceedings 2000, 3, 389-401.
23.Mantovani A., Romero P., Palucka A. K., Marincola F. M.: Tumor immunity: effector response to tumor and role of the microenvironment. Lancet 2008, 371, 771-783.
24.Mocellin S., Nitti D.: TNF and cancer: the two sides of the coin. Front Biosci. 2008, 13, 2774-2783.
25.Salazar-Onfray F., López M. N., Mendoza-Naranjo A.: Paradoxical effects of cytokines in tumor immune surveillance and tumor immune escape. Cyto-kine Growth Factor Rev. 2007, 18, 171-182.
26.Serafini M.: Dietary vitamin E and T cell-mediated function in the elderly: effectiveness and mechanism od action. International Journal of Develope-mental Neuroscience 2000, 18, 401-410.
27.Shacter E., Weitzman S. A.: Chronic inflammation and cancer. Oncology (Williston Park) 2002, 16, 217-226, 229; discussion 230-232.
28.Sheffy B. E., Williams A. J.: Nutrition and the aging animal. Veterinary Clinics of North America, Small Animal Practice 1981, 11, 669-675. 29.Sica A., Allavena P., Mantovani A.: Cancer related inflammation: the
macro-phage connection. Cancer Lett. 2008, 267, 204-215.
30.Smith W. I., Dewitt D. I., Garavito R. M.: Cyclooxygenases: structural, cellu-lar and molecucellu-lar biology. Annu. Rev. Biochem. 2006, 69, 145-182. 31.Stearns M. E., Rhim J., Wang M.: Interleukin 10 (IL-10) inhibition of
pri-mary human prostate cell-induced angiogenesis: IL-10 stimulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and inhibition of matrix metalloproteinase (MMP)-2/MMP-9 secretion. Clin Cancer Res. 1999, 5, 189-196.
32.Sun S., Rao N. L., Venable J., Thurmond R., Karlsson L.: TLR7/9 antago-nists as therapeutics for immune-mediated inflammatory disorders. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007, 6, 223-235.
33.Szlosarek P. W., Balkwill F. R.: Tumour necrosis factor alpha: a potential target for the therapy of solid tumours. Lancet Oncol. 2003, 4, 565-573. 34.Williams R. O.: Paradoxical effects of tumour necrosis factor-alpha in
adju-vant-induced arthritis. Arthritis Res. Ther. 2008, 10, 113.
35.Wu W. K., Sung J. J., Lee C. W., Yu J., Cho C. H.: Cyclooxygenase-2 in tumorigenesis of gastrointestinal cancers: an update on the molecular mechanisms. Cancer Lett. 2010, 295, 7-16.
Adres autora: Bartosz Kempisty, ul. wiêcickiego 6, 60-781 Poznañ; e-mail: etok@op.pl
