Miejsce lisinoprilu we współczesnej terapii
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
The place of lisinopril in modern therapy of patients with arterial hypertension
dr hab. n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski, FESC
Nadciśnienie tętnicze jest obecnie jedną z najważniej-szych chorób cywilizacyjnych, zwiększających ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz wiążących się ze skróceniem życia pacjentów. Skuteczne leczenie nadci-śnienia tętniczego stanowi wyzwanie dla lekarzy wielu specjalności – lekarzy rodzinnych, internistów, kardiolo-gów czy hipertensjolokardiolo-gów. Prawidłowe leczenie powinno być zgodne z najnowszymi wytycznymi towarzystw na-ukowych, w tym z aktualnymi zaleceniami Polskiego To-warzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) [1].
Miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny we współczesnej terapii na przykładzie lisinoprilu
Przy wyborze jednej z pięciu głównych grup leków hipo-tensyjnych, a następnie jednej substancji spośród ogrom-nej liczby molekuł należy koniecznie uwzględniać profil ryzyka sercowo-naczyniowego pacjenta. Do najczęściej stosowanych leków hipotensyjnych zalicza się inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron, w tym inhibi-tory konwertazy angiotensyny oraz antagonistów
recep-tora AT1. Wskazania do stosowania inhibitorów
konwer-tazy angiotensyny przedstawiono w tabeli 1. Obejmują one bardzo wiele różnorodnych sytuacji. W wytycznych istotną rolę tych leków oraz ich odmienność w stosunku do sartanów podkreślono zwłaszcza w kontekście lecze-nia pacjentów wysokiego ryzyka
sercowo-naczyniowe-go: Biorąc pod uwagę spójne wyniki metaanaliz, wydaje
się uprawnione przyjęcie zasady, że inhibitory konwerta-zy angiotensyny powinny być preferowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo -naczyniowym (tzn. współistniejącymi powikłaniami ser-cowo-naczyniowymi i metabolicznymi) w stosunku do sar-tanów (…), co ujęto w tabeli indywidualizacji terapii hipo-tensyjnej. Wspomniane w dokumencie metaanalizy
obej-mują m.in. jedną z ostatnich prac Chenga i wsp., w której porównywano wpływ inhibitorów konwertazy angioten-syny i sartanów na rokowanie pacjentów z cukrzycą na podstawie 48 badań klinicznych, do których włączono ponad 55 tysięcy pacjentów. Stosowanie sartanów nie
tabela 1. Wskazania do stosowania inhibitorów
konwerta-zy angiotensyny wg wytycznych PTNT 2015 [1].
inhibitory konwertazy angiotensyny
leki i wyboru leki ii wyboru
• Przerost lewej komory serca • Choroba niedokrwienna serca • Niewydolność serca • Miażdżyca tętnic kończyn dolnych • Zespół metaboliczny • Cukrzyca • Pacjent wysokiego ryzyka (mnogie powikła-nia sercowo-naczyniowe i metaboliczne) • Przewlekła choroba nerek cukrzycowa/nie- cukrzycowa • Niewydolność nerek • Zaburzenia potencji • Przebyty udar mózgu • Nadciśnienie tętnicze u osób w wie-ku podeszłym • Nadciśnienie tętnicze po 80. r.ż. • Izolowane nadciśnienie skurczowe
miało korzystnego wpływu na rokowanie, podczas gdy śmiertelność całkowita w grupie inhibitorów konwer-tazy angiotensyny została istotnie zredukowana o 13% (RR: 0,87; 95% CI: 0,78–0,98) [2]. Gdy z analizowanej grupy wyłoniono pacjentów (17 334), u których ocenia-no wpływ sartanów na śmiertelocenia-ność sercowo-naczyniową i na całkowite ryzyko zgonu, zauważono brak wpływu leczenia sartanami na ten złożony punkt końcowy (RR: 0,94; 95% CI: 0,82–1,08; p = 0,39). Sartany nie zmniejszają śmiertelności pacjentów w porównaniu z placebo – nie przynoszą im zatem w tym aspekcie korzyści.
Zgodnie z wynikami innej metaanalizy, obejmującej 108 212 pacjentów bez niewydolności serca, przewaga inhibitorów konwertazy angiotensyny nad sartanami wy-raża się nie tylko w redukcji całkowitego ryzyka zgonu, ale także w redukcji ryzyka wystąpienia zawału serca oraz migotania przedsionków [3].
W innej metaanalizie, uwzględniającej 61 badań klinicz-nych, porównywano skuteczność sartanów i inhibitorów konwertazy w redukcji wartości ciśnienia tętniczego [4]. W badaniu wykazano, że obie grupy leków były porów-nywalne pod względem redukcji wartości ciśnienia tętni-czego oraz wpływu na osiąganie docelowych wartości ci-śnienia tętniczego [4]. W kontekście braku różnic w kon-troli hipotensyjnej i lepszego wpływu na rokowanie inhi-bitorów konwertazy angiotensyny niż sartanów zasadne jest postawienie pytania: czy dla pacjentów korzystne jest stosowanie sartanów?
Wybierając konkretny preparat, należy się kierować nie tylko jego skutecznością w redukcji ciśnienia tętni-czego, ale także jego działaniami pozahipotensyjnymi. Lisinopril jest lizynową pochodną enalaprilatu, aktyw-nego metabolitu enalaprilu [5]. W przeciwieństwie do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, lisinopril nie wymaga biotransformacji do aktywnego metabolitu [5]. Nie ulega metabolizmowi i jest wydalany bez zmian z moczem. Maksymalne obniżenie aktywności konwer-tazy angiotensyny występuje 6–8 godzin po podaniu pojedynczej dawki lisinoprilu per os, również wtedy lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy. Hamowanie ak-tywności konwertazy angiotensyny utrzymuje się przez blisko 12 do 24 godzin [6, 7]. Skuteczność działania hi-potensyjnego lisinoprilu, wyrażoną istotną redukcją war-tości ciśnienia tętniczego, wykazano w różnych grupach pacjentów, w tym w grupie osób starszych oraz osób
z cukrzycą [8–10]. Co więcej, udowodniono, że lisinopril działa ochronnie w zakresie funkcji nerek, zapobiegając ich uszkodzeniu spowodowanemu cukrzycą i nadciśnie-niem tętniczym, a po pewnym czasie stosowania leku dochodzi także do spadku wydalania albumin z moczem (ryc. 1) [11]. Lisinopril wpływa ochronnie na śródbło-nek naczyniowy również u osób zagrożonych jego dys-funkcją, w tym palących papierosy (ryc. 2) [12]. Poprawa funkcji śródbłonka wiąże się z redukcją ryzyka rozwoju miażdżycy naczyń krwionośnych i choroby wieńcowej, co stanowi dodatkową korzyść ze stosowania lisinoprilu.
lisinopril – w Monoterapii czy w preparacie złożonyM?
Lisinopril nie jest lekiem stosowanym wyłącznie w mo-noterapii. Obecnie na rynku polskim dysponujemy za-równo substancją stosowaną w monoterapii, jak
i w po-rycina 1. Wpływ stosowania lisinoprilu na funkcję nerek.
rycina 2. Związek lisinoprilu z parametrami uszkodzenia
śródbłonka naczyniowego.
korzystny wpływ na albuminurię
n Przed leczeniem n Po roku leczenia n Po 2 latach leczenia
W sk aźnik w ydalania albumin (μg/min)
Przed leczeniem Po roku leczenia Po 2 latach leczenia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
zmiana stężenia markerów uszkodzenia śródbłonka związana ze stosowaniem lisinoprilu u palaczy tytoniu
St ęż enie L -NMD A (U/I) Lisinopril 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Placebo
łączeniach (w postaci preparatu złożonego): z hydrochlo-rotiazydem bądź z amlodipiną.
Dostępność lisinoprilu w monoterapii oraz dwóch róż-nych kombinacji zawierających tę substancję ułatwia leczenie nadciśnienia tętniczego w codziennej praktyce. Aby ocenić skuteczność i tolerancję leczenia lisinoprilem, przeprowadzono badanie obejmujące 3436 chorych z cu-krzycą typu 2 (średnia wieku: 62,7 roku; średni czas trwa-nia cukrzycy: 5,7 roku). Chorym podawano przez 3 mie-siące lisinopril w dawce od 2,5 mg do 20 mg na dobę, przy czym porównywano redukcję wartości ciśnienia tętni-czego oraz zmiany parametrów metabolicznych. Wyka-zano, że w 71% przypadków monoterapia lisinoprilem wystarczała do osiągnięcia docelowych wartości ciśnie-nia tętniczego, a najczęściej stosowaną dawką leku było 5 mg. Na rycinie 3 przedstawiono, jak zmieniła się liczba pacjentów osiągających prawidłowe parametry kontroli cukrzycy i lipemii po 3 miesiącach leczenia lisinoprilem. Zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi istot-ną rolę w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym odgrywają preparaty złożone. Obecnie ich miejsce nie ogranicza się wyłącznie do leczenia drugiego rzutu. Le-karze praktycy zachęcani są do wybierania preparatów
gotowych połączeń lekowych pozwala na zwiększenie skuteczności leczenia, uproszczenie schematu tycznego i zwiększenie przestrzegania zaleceń terapeu-tycznych przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka wystą-pienia działań niepożądanych. To wszystko przekłada się na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego naszych pacjentów.
Według zasad łączenia preparatów hipotensyjnych, za-wartych również w najnowszych wytycznych PTNT, inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym omawiany lisinopril, mogą być łączone z takimi lekami, jak: diure-tyki tiazydowe, antagoniści wapnia oraz β-adrenolidiure-tyki. Wybór połączenia hipotensyjnego w dużej mierze zależy od profilu ryzyka pacjenta. Rycina 4 pokazuje, jak PTNT zdefiniowało grupy chorych pod kątem leczenia poszcze-gólnymi połączeniami lekowymi opartymi na inhibitorze ACE.
Połączenie lisinoprilu i antagonisty wapnia, takiego jak najczęściej stosowana w naszym kraju amlodipina, wska-zane jest w grupie pacjentów z cukrzycą lub zespołem metabolicznym. Ma to związek z obojętnym lub nawet korzystnym wpływem amlodipiny i lisinoprilu na profil metaboliczny, a także z potwierdzoną skutecznością hi-potensyjną [13].
Korzyści metabolicznych ze stosowania lisinoprilu i am-lodipiny dowiodło badanie ALLHAT, a właściwie jego analiza pokazująca wpływ tych dwóch leków w porów-naniu z diuretykami na występowanie zespołu
metabo-złożonych również podczas inicjacji leczenia hipoten-syjnego, zwłaszcza w grupie pacjentów podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego oraz u chorych ze znacz-nie podwyższonymi wyjściowymi wartościami ciśznacz-nienia tętniczego. W wytycznych podkreśla się, że stosowanie
rycina 3.
Osiąganie docelowych stężeń parametrów meta-bolicznych u pacjentów z cukrzycą leczonych lisinoprilem.
licznego i cukrzycy u chorych z nadciśnieniem tętniczym [14]. W badaniu wykazano, że ryzyko progresji do cu-krzycy u pacjentów z zespołem metabolicznym w ciągu 4 lat leczenia było niższe przy zastosowaniu zarówno lisinoprilu, jak i amlodipiny niż to obserwowane po
le-pacjenci ze stężeniem przekraczającym zakres wartości prawidłowych O dset ek populacji 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HbA1c
n Przed leczeniem n Po leczeniu
Triglicerydy Cholesterol HDL-C LDL-C 46% 29% 77% 66% 59% 41% 7% 8% 67%
58% rycina 4. Zasady wyboru terapii dwuskładnikowej wg wy-tycznych PTNT.
RAA – układ renina–angiotensyna–aldosteron; ACEi – inhibitor konwertazy an-giotensyny; PChN – przewlekła choroba nerek.
ACEi
+ β-adrenolityk Lek blokujący RAA + diuretyk tiazydowy/ Lek blokujący RAA + antagonista wapnia tiazydopodobny
Przebyty zawał serca
Niewydolność serca Przebyty udar mózgu Cukrzyca, PChN Zespół metaboliczny Cukrzyca Podeszły wiek
czeniu diuretykiem (odpowiednio 4,7% vs 4,2% vs 7,7%; p < 0,05).
Preparat zawierający lisinopril i amlodipinę w jednej tabletce oceniany był w badaniu EKSPERT [15]. Do ba-dania włączono grupę 4954 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych w opiece ambulatoryjnej, z których większość obarczona była podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. W grupie pacjentów leczonych hipotensyjnie przerwano stosowanie dotychczasowych leków i włączono do terapii połączenie lisinoprilu i am-lodipiny. Po miesiącu leczenia preparatem złożonym docelowe wartości ciśnienia tętniczego definiowane jako < 140/90 mmHg osiągnęło 51,5% badanych. Natomiast analizując osobno wartości rozkurczowego ciśnienia tęt-niczego, wykazano, że były one prawidłowe u 69,4% pa-cjentów. Opisywaną terapię również dobrze tolerowano, a działania niepożądane odnotowano jedynie u 1,5% pa-cjentów.
Druga kombinacja, a więc połączenie lisinoprilu z diure-tykiem, to również jedno z zalecanych w obecnie obowią-zujących wytycznych połączeń – szczególnie w grupie pacjentów podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowe-go, w tym u osób w wieku podeszłym (ryc. 1). Ta ostatnia preferencja wynika z zawartego w dokumencie PTNT zapisu, według którego diuretyki
(ta-kie jak hydrochlorotiazyd) są leka-mi pierwszego wyboru u pacjentów w wieku podeszłym oraz u pacjentów z izolowanym skurczowym nadci-śnieniem tętniczym.
Ponadto wyniki dotychczasowych badań dotyczących preparatów zło-żonych zawierających lisinopril i hyd-rochlorotiazyd pokazują skuteczność tego połączenia w grupie chorych w wieku podeszłym. Lisinopril i hy-drochlorotiazyd (w dawkach 20 mg i 12,5 mg) stosowano u pacjentów w wieku podeszłym (średnio 68,8 ± 5,8 roku) z łagodnym do umiarko-wanego nadciśnieniem tętniczym lub
izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym [16]. W ambulatoryjnych pomiarach ciśnienia tętniczego wy-kazano, że zastosowanie leków skutkowało spadkiem ci-śnienia tętniczego średnio o 9,6/9,9 mmHg u pacjentów
ze skurczowo-rozkurczowym nadciśnieniem i o 11,8/8,5 mmHg u pacjentów z izolowanym skurczowym nadci-śnieniem tętniczym. Podobną redukcję wartości ciśnie-nia obserwowano w ciągu dciśnie-nia i nocy oraz zarówno u pa-cjentów młodszych, jak i powyżej 70. r.ż.
W innym badaniu obserwowano wpływ preparatu zło-żonego zawierającego lisinopril i hydrochlorotiazyd na ciśnienie tętnicze w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [17]. W tym przypadku wykazano, że docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg) osiągnięto u po-nad 80% pacjentów. Co więcej, dalsze analizy tej samej grupy chorych zaowocowały opisaniem korzystnego wpływu połączenia lekowego na regresję przerostu lewej komory serca [18]. Po 12 tygodniach leczenia regresję przerostu obserwowano u ponad 53% pacjentów. Wyra-żała się ona zmniejszeniem średniego indeksu masy lewej komory w stosunku do wartości wyjściowych (168,56 vs 161,51 g/m2; p < 0,0001). Redukcja wynosiła średnio 7,05
g/m2 (4,18%). Z uwagi na opisywany związek przerostu
lewej komory serca z negatywnym rokowaniem, korzyst-ny wpływ lisinoprilu i hydrochlorotiazydu także na ten parametr może się wiązać z poprawą rokowania pacjen-tów. Podsumowanie działania lisinoprilu przedstawiono na rycinie 5.
podsuMowanie
Reasumując, lisinopril jest przedstawicielem inhibitorów konwertazy angiotensyny – jednej z głównych grup
le-rycina 5. Rola lisinoprilu w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. lisinopril Działanie nefropro-tekcyjne Czas działania 12–24 h Redukcja wartości ciśnienia tętniczego Redukcja progresji miażdżycy Poprawa funkcji śródbłonka Skuteczne leczenie hipotensyjne w monoterapii i w połoączeniach, szczególnie u pacjentów z cukrzycą Korzyści widoczne zwłaszcza u palaczy tytoniu, szczególnie natażonych na uszkodzenia śródbłonka Zmniejszczenie ryzyka rozwoju choroby wieńcowej Zmniejszczenie wydalania albumin z moczem Stabilna, długotrwała redukcja war-tości ciśnienia tętniczego
streszczenie Lisinopril jest przedstawicielem inhibitorów konwertazy angiotensyny – jednej z głównych grup leków hipotensyj- nych o prawdopodobnie najkorzystniejszym, udowodnionym wpływie na poprawę rokowania w wielu grupach pa- cjentów, w tym wśród chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego oraz chorych z cukrzycą. Stosowanie lisi-noprilu zarówno w monoterapii, jak i w postaci preparatów złożonych wiąże się z istotną redukcją wartości ciśnienia tętniczego, a ponadto z dodatkowym, korzystnym działaniem pozahipotensyjnym. Poniższe opracowanie stanowi próbę opisania miejsca lisinoprilu we współczesnej praktyce hipertensjologicznej.
słowa kluczowe: lisinopril, nadciśnienie tętnicze, ryzyko sercowo-naczyniowe
abstract Lisinopril belongs to a class of medicines called angiotensin-converting enzyme inhibitors – one of the main groups of antihypertensive drugs with probably the most possitive effect on prognosis in many groups of patients, inclu-ding those at high cardiovascular risk or with diabetes. The use of lisinopril either in monotherapy, or in combination with other drugs results in a significant reduction of blood pressure values, while also exhibiting additional beneficial effects beyond antihypertensive. The present paper is an attempt to describe the place of lisinopril in modern hyper-tension care.
key words: lisinopril, arterial hypertension, cardiovascular risk
adres do korespondencji
dr hab. n. med. Filip M. Szymański I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-19-58 faks: (22) 599-19-57 e-mail: filip.szymanski@wum.edu.pl
ków hipotensyjnych o prawdopodobnie najkorzystniej-szym, udowodnionym wpływie na poprawę rokowania w wielu grupach chorych, w tym wśród pacjentów wyso-kiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Stosowanie lisino-prilu zarówno w monoterapii, jak i w postaci preparatów złożonych łączy się z istotną redukcją wartości ciśnienia tętniczego, a jednocześnie z dodatkowym, korzystnym działaniem pozahipotensyjnym. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
piśmiennictwo:
1. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnie-nia Tętniczego. Arterial Hypertension 2015; 19: 53-58.
2. Cheng J., Zhang W., Zhang X. et al.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths, and cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis. JAMA Intern. Med. 2014; 174: 773-785. 3. Savarese G., Costanzo P., Cleland J.G. et al.: A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor
blockers in patients without heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: 131-142.
4. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al.: Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angio-tensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 16-29.
5. Chodoff L.: Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure. Mt Sinai J. Med. 1990; 57: 169-171. 6. Stone C.K., Uretsky B.F., Linnemeier T.J. et al.: Hemodynamic effects of lisinopril after long-term administration in congestive heart failure. Am. J.
Car-diol. 1989; 63: 67-570.
7. Uretsky B.F., Shaver J.A., Liang C.S. et al.: Modulation of hemodynamic effects with a converting enzyme inhibitor: acute hemodynamic dose-respon-se relationship of a new angiotensin converting enzyme inhibitor, lisinopril, with obdose-respon-servations on long-term clinical, functional, and biochemical responses. Am. Heart J. 1988; 116: 480-488.
8. Langtry H.D., Markham A.: Lisinopril: a review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly patients. Drugs Aging. 1997; 10: 131-166.
9. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al.: Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
10. Goa K.L., Haria M., Wilde M.I.: Lisinopril: a review of its pharmacology and use in the management of complications of diabetes mellitus. Drugs 1997; 53: 1081-1105.
11. Hasslacher C.: Influence of the ACE inhibitor lisinopril on blood pressure, metabolism, and renal function parameter in hypertensive type II diabetic patients: a postmarketing surveillance study. J. Diabetes Complications 1996; 10: 136-138.
12. Butler R., Morris A.D., Struthers A.D.: Lisinopril improves endothelial function in chronic cigarette smokers. Clin. Sci (Lond). 2001; 101: 53-58. 13. Hasslacher C.: Influence of the ACE inhibitor lisinopril on blood pressure, metabolism, and renal function parameter in hypertensive type II diabetic
patients: a postmarketing surveillance study. J. Diabetes Complications 1996; 10: 136-138.
14. Black H.R., Davis B., Barzilay J. et al.: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Metabolic and clinical outcomes in nondiabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril as initial treatment for hypertension: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Diabetes Care 2008; 3: 353-360.
15. Glezer M.G., Vygodin V.A., Avakian A.A., Prokof’eva E.B.: Results of the Russian EKSPERT program: post-marketing supervision over efficacy and influ-ence of the preparation Ekvator on quality of life at out-patients with arterial hypertension. Kardiologia 2014; 54: 15-22.
16. Mancia G., Grassi G.: Antihypertensive effects of combined lisinopril and hydrochlorothiazide in elderly patients with systodiastolic or systolic hyper-tension: results of a multicenter trial. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 30: 548-553.
17. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Fixed combination lisinopril plus hydro-chlorothiazide in the treatment of essential arterial hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2007; 7: 377-382.
18. Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al.: Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2008; 8: 214-219.
