PROFILAKTYKA I KONTROLA WYSTĘPOWANIA SEPSY
NOWORODKOWEJ: STRATEGIE INTERDYSCYPLINARNE A HIGIENA
SKÓRY NOWORODKA
PREVENTION AND CONTROL OF NEONATAL SEPSIS: INTERDISCIPLINARY STRATEGIES AND
NEWBORN SKIN ANTISEPSIS
ORCID*: 0000-0003-0756-1639 | 0000-0002-6855-1357
Katedra Mikrobiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie
} JADWIGA WÓJKOWSKAMACH Katedra Mikrobiologii,
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie,
ul. Czysta 18, 31-121 Kraków, e-mail: mbmach@cyf-kr.edu.pl Wpłynęło: 23.11.2020 Zaakceptowano: 02.12.2020
DOI: dx.doi.org/10.15374/PwAiIO2020013 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: Profilaktyka i kontrola zakażeń w oddziałach neonatologicznych to jeden z najbardziej wymagających obszarów pracy każdego zespołu kontroli zakażeń. Szczególnym wyzwaniem są zakażenia krwi, w tym infekcje związane ze stosowaniem linii naczyniowych. W profilaktyce tego typu zakażeń, tj. późnych zakażeń noworodkowych, rekomendowane do wykorzystania są tzw. procedury kompleksowe (ang. care bundles). „Bundle”, czasami opisywa-ne jako pakiety zadań, uwzględniają różnorodność problemów i rozwiązań, są kompilacją naj-lepszych praktyk. Wybór elementów, które są włączane najczęściej do „bundli”, wynika z tzw. medycyny opartej na dowodach (EBM). Zawsze wśród elementów pakietu wykorzystywanego u noworodka, u którego wymagane jest zastosowanie centralnej linii naczyniowej, wymienia-ne są: właściwa higiena rąk, maksymalwymienia-ne bariery izolacyjwymienia-ne, odpowiednia antyseptyka skóry, technika aseptyczna, wybór miejsca założenia linii, przezroczysty sterylny opatrunek, aktywny nadzór i prowadzenie dokumentacji. Spośród nich najbardziej kontrowersyjny jest wybór środ-ka do antyseptyki skóry. Celem niniejszej pracy była analiza możliwości wykorzystania różnych antyseptyków w kontekście bezpieczeństwa ich stosowania oraz profilaktyki i kontroli zakażeń. SŁOWA KLUCZOWE: antyseptyka skóry, profilaktyka i kontrola zakażeń, sepsa noworodkowa ABSTRACT: Prevention and control of infections in neonatal wards is one of the most deman-ding areas of work for any infection control team. Bloodstream infections (BSI) includeman-ding those associated with the use of vascular lines are a particular challenge. In late-onset BSI preven-tion, implementation of so-called care bundles is recommended. Care bundles, sometimes described as multimodal strategies, comprise a diversity of problems and solutions, they are a compilation of elements of best practice. These elements are supported by evidence-based medicine (EBM). Proper hand hygiene, maximum isolation barriers, appropriate skin antisep-tics, aseptic technique, selecting a proper place of insertion, transparent sterile dressing, active surveillance and documentation are always included in care bundles recommended for central vascular line insertion in newborns. Of these, the most controversial is the choice of skin anti-septics. The aim of this study was to analyze the possibilities of using various antiseptics in the context of their safety as well as prevention and infection control.
KEY WORDS: infection prevention and control, sepsis in newborn, skin antisepsis
WSTĘP
Opieka nad noworodkiem przez długie lata pozosta-wała domeną matki i najbliższej rodziny, a fachową siłę stanowiła położna dysponująca jedynie doświadczeniem i praktyką, bez możliwości pogłębiania wiedzy medycznej.
Położnictwo znalazło się w kręgu zainteresowań medy-cyny, lekarzy i chirurgów w XVIII i XIX wieku, a opie-ka nad noworodkiem od końca XIX wieku. Przełomem, który umożliwił efektywną opiekę nad wcześniakami i dziećmi z problemami okołoporodowymi, było wynale-zienie w 1857 roku pierwszego inkubatora, a w 1880 roku
inkubatora zamkniętego. Autorem tego ostatniego pomy-słu był francuski położnik Stéphane Tarnier, który w pa-ryskim ogrodzie zoologicznym podpatrzył model opieki nad ptasimi pisklętami. Pod koniec XIX wieku dyspono-wano nowoczesnym urządzeniem z termostatem i nieza-leżnym systemem wentylacyjnym [1]. Dzisiejsza nowocze-sna neonatologia XXI wieku, jako specjalizacja medyczna obejmująca intensywną terapię noworodków, powstała na bazie wiedzy i doświadczeń z zakresu anestezjologii doro-słych, fizjologii i pediatrii, umożliwia przyjęcie na świat i utrzymanie przy życiu lub w razie potrzeby terapię coraz mniejszych noworodków. Jednakże zakażenia noworod-ków, szczególnie najmniejszych, nadal pozostają jednym ze znaczących problemów współczesnej medycyny, jest to związane z jednej strony z rosnącą liczbą ciąż wielopłodo-wych i porodów przedwczesnych, a z drugiej z poprawą przeżywalności dzieci VLBW (ang. very low birth weight, noworodek o bardzo niskiej masie urodzeniowej) w nowo-czesnych i dobrze przygotowanych do ratowania życia oraz leczenia oddziałach intensywnej terapii neonatologicznej (OITN), co jednak nieodmiennie wiąże się z wysoką za-chorowalnością związaną z zakażeniami zarówno wcze-snymi, jak i późnymi. Najczęściej obserwowanymi infek-cjami w oddziałach neonatologicznych są zakażenia krwi (ang. bloodstream infections – BSI), opisywane czasami przez autorów jako sepsa.
EPIDEMIOLOGIA WCZESNYCH I PÓŹNYCH
ZAKAŻEŃ KRWI
Znaczenie problemu nadzoru nad zakażeniami krwi potwierdzają badania punktowe (ang. point-prevalence survey) przeprowadzone w latach 2011–2012 w Europie, w których stwierdzono, że BSI stanowiły 44,6% wszystkich zakażeń późnych (ang. late onset sepsis – LOS), tj. związa-nych z opieką zdrowotną w grupie pacjentów OITN [37].
Szczególną wagę przywiązuje się do problemu profilakty-ki i kontroli zakażeń późnych, tj. objawiających się – w za-leżności od definicji – w 2., 3. bądź 7. dobie życia. Zaka-żenia wczesne (ang. early onset sepsis – EOS) dotyczą od 2% noworodków z bardzo małą masą urodzeniową, <1500 g w Stanach Zjednoczonych i w Izraelu, do 7% w Polsce. Za-chorowalność na LOS sięga od 4,9% w Wielkiej Brytanii do 25,3% w Polsce i 21% w Stanach Zjednoczonych. Na wartość współczynnika zachorowalności ma wpływ nie tylko sku-teczność w profilaktyce zakażeń, lecz także zastosowana me-toda nadzoru i definicje wraz z kryteriami rozpoznawania zakażeń, np. w Wielkiej Brytanii nadzór obejmował tylko la-boratoryjnie potwierdzone zakażenia krwi leczone antybio-tykiem co najmniej przez 5 dni, podczas gdy w Polsce były to również zakażenia niepotwierdzone albo potwierdzone pojedynczym posiewem krwi [34].
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻEŃ ZWIĄZANYCH
ZE STOSOWANIEM LINII NACZYNIOWYCH
Badacze zazwyczaj podkreślają, że najważniejszym elemen-tem mającym wpływ na ryzyko rozwoju późnych BSI jest na-tężenie różnorodnych procedur związanych z opieką nad no-worodkiem wymagającym intensywnej terapii. Należy do nich m.in. zastosowanie kortykosteroidów u dzieci z zaburzeniami oddychania, które obniżają odpowiedź immunologiczną, oraz konieczność stosowania diagnostycznych i terapeutycznych procedur inwazyjnych (cewniki wewnątrznaczyniowe, wspo-maganie oddychania, żywienie pozajelitowe), które są waż-nymi czynnikami zwiększającymi ryzyko rozwoju zakażeń. Dlatego w nadzorze nad BSI dla opisu epidemiologii i ana-lizy wpływu wybranych procedur wykorzystuje się wybrany współczynnik epidemiologiczny, jakim jest zachorowalność w odniesieniu od liczby dni stosowania w oddziale procedur inwazyjnych jako miary narażenia na zachorowanie. W przy-padku późnych szpitalnych BSI jest to zachorowalność opisana jako liczba przypadków zakażeń przeliczona na 1000 dni po-bytu w oddziale albo stosowania cewnika centralnego (w tym obwodowo założonego cewnika centralnego) – mówi się wte-dy o zachorowalności na BSI związane z centralną linią naczy-niową (ang. central line catheter-associated BSI – CLABSI).
Według danych holenderskich zachorowalność na CLAB-SI wyniosła 18,1/1000 dni z CVC (centralny cewnik żylny), w Polsce i we Włoszech było to odpowiednio 8,6 oraz 4,7–11,6 w zależności od masy urodzeniowej, a w Australii 1,2–3,5. Nadzór można też realizować w zakresie linii obwodowych (ang. peripheral venous catheter-associated BSI – PVC-BSI), zachorowalność w tego typu przypadkach sięga w Australii 0,67/1000 dni z PVC, podczas gdy w Polsce 10,5 [34].
MIKROBIOLOGIA ZAKAŻEŃ KRWI
Dane dotyczące zachorowań służą nie tylko do oceny epidemiologii, lecz także powinny stanowić podstawę wdra-żanych w oddziale schematów leczenia przeciwdrobno-ustrojowego i receptariusza oddziałowego. W takiej sytuacji należy zwrócić uwagę, że etiologia drobnoustrojowa zaka-żeń wczesnych i późnych różni się zasadniczo.
We wczesnych zakażeniach dominują bakterie Gram-do-datnie, a wśród nich paciorkowce grupy B (ang. group B
Strep-tococcus – GBS), we Francji ich udział sięgał 58,5%, a w Wielkiej
Brytanii – 43%. W badaniach szwedzkich podobną liczbę za-każeń wywoływały GBS (20%), gronkowce koagulazo-ujemne (ang. coagulase-negative staphylococci – CNS) (30%)
i Esche-richia coli (25%). Niekiedy mikrobiologia odbiega od
oczeki-wań, np. według doniesień koreańskich w zakażeniach wcze-snych dominował Staphylococcus aureus – 48%, a w Meksyku CNS – 55,5%, dlatego konieczne jest prowadzenie bieżących ciągłych nadzorów, aby poznać własną sytuację – mniej lub
bardziej zbliżoną do oczekiwanej. Wśród patogenów Gram- -ujemnych najczęściej pojawiającym się gatunkiem jest
Esche-richia coli, który odpowiada za 20% EOS, chociaż w Stanach
Zjednoczonych udział tej bakterii wynosił 44% [34].
W Polsce przyczyną wczesnych zakażeń jest często GBS (20%), jednak problemem są także infekcje wywoływane przez Klebsiella pneumoniae (22%). Grzyby przyczyniają się do mniej niż 8% EOS, a z reguły stanowią przyczynę etiolo-giczną 2–3% zakażeń [33].
W zakażeniach późnych zdecydowanie dominują CNS: od 24,2% w Australii do 75% w Wielkiej Brytanii i 85% w Holan-dii; ta etiologia występuje w 30–50% LOS. Odmienna sytuacja jest tylko we Francji, gdzie ponad połowę infekcji (55,5%) po-woduje E. coli, a także w Japonii (głównymi patogenami w za-każeniach późnych jest S. aureus – 26% – i inne, natomiast
E. coli i Klebsiella oraz pałeczki Gram-ujemne – 24%).
Zaka-żenia Gram-ujemnymi pałeczkami kształtują się na poziomie od kilku do kilkunastu procent. Zakażenia grzybami droż-dżopodobnymi występują częściej niż w przypadku infek-cji wczesnych, od 2% w Szwajcarii do 18,5% w Austrii [34]. W Polsce 62,7% zakażeń późnych posiada etiologię CNS, pozostałe są wywoływane m.in. przez pałeczki Gram-ujemne (19,1%) oraz S. aureus (7,8%) [35].
Z zakażeniami towarzyszącymi liniom centralnym zde-cydowanie wiążą się CNS, ich udział wzrasta w takiej sytu-acji do 85% [34].
PROFILAKTYKA PÓŹNYCH ZAKAŻEŃ KRWI,
W TYM ZAKAŻEŃ ZWIĄZANYCH
ZE STOSOWANIEM LINII NACZYNIOWYCH
Hospitalizacja w warunkach oddziału intensywnej terapii wiąże się nieodmiennie z ryzykiem rozwoju zakażeń, jed-nakże możliwe jest zapobieganie przynajmniej części infek-cji związanych z opieką zdrowotną w OITN. Podstawowym warunkiem jest prowadzenie aktywnego nadzoru, skutecz-ny program obejmuje [36]:• rozpoznawanie i kwalifikowanie zakażeń w celu ich dalszej analizy epidemiologicznej;
• monitorowanie mikrobiologii zakażeń, tj. spektrum i wrażliwości drobnoustrojów, szczególnie izolowa-nych z krwi i inizolowa-nych materiałów inwazyjizolowa-nych; • określanie poziomu stosowania procedur
inwazyj-nych, a szczególnie cewnikowania naczyń centralnych (ewentualnie również obwodowych), żywienia pozaje-litowego i wspomagania oddechu;
• wdrażanie interwencji, dobrych praktyk klinicznych dotyczących stosowania procedur inwazyjnych, szcze-gólnie ich ocena i ulepszanie w celu poprawy jakości opieki w formie pakietu.
W profilaktyce zakażeń związanych z opieką zdrowotną, tj. późnych zakażeń noworodkowych, należy wykorzystywać
strategię interdyscyplinarną z zastosowaniem wielu różnych narzędzi (ang. multimodal strategies), tzw. procedury kom-pleksowe (ang. care bundles). „Bundle”, czasami opisywane jako pakiety zadań (ang. bundles strategy, multimodal stra-tegies), uwzględniają różnorodność problemów i rozwiązań, są kompilacją najlepszych praktyk [36]. Są to narzędzia do wdrażania rozwiązań, które mają na celu poprawę procesu opieki, a zatem poprawę bezpieczeństwa pacjentów. Składa-ją się z małego, prostego zestawu praktyk (od 3 do 5), które poprawiają bezpieczeństwo pacjentów, gdy są wykonywane wspólnie i niezawodnie – tylko zastosowanie wszystkich ele-mentów razem skutkuje znaczną poprawą. Wybór eleele-mentów, które najczęściej są włączane do „bundli”, wynika z medycyny opartej na dowodach (ang. evidence-based medicine – EBM). EBM jest sztuką podejmowania decyzji w praktyce klinicznej z uwzględnieniem danych z badań naukowych, sytuacji kli-nicznej i preferencji pacjentów, oznacza wykorzystanie nie-zwykle ważnego źródła wiedzy, jakim są wiarygodne dane pochodzące z badań klinicznych – zgodnie z medycyną opar-tą na dowodach są one niezbędne do podejmowania decyzji klinicznych i odgrywają w tym procesie najważniejszą rolę.
Care bundles, różne dla poszczególnych procedur lub na-wet dla różnych okresów opieki/życia noworodka, są przygo-towane i wdrożone lokalnie – przez zespół kontroli zakażeń, tak aby lepiej dostosować je do specyfiki oddziału. Ale nie mogą to być działania intuicyjne, oparte na opinii lokalnych ekspertów – muszą uwzględniać i wynikać z EBM, tak aby na pewno – zgodnie z dowodami naukowymi – poprawiały bez-pieczeństwo noworodka i ułatwiały sprawowanie opieki [36].
Elementy pakietu stosowane u noworodków z CVC opisa-ne przez Pharande obejmują: higienę rąk, maksymalopisa-ne środ-ki barierowe, odpowiednią antyseptykę skóry, technikę asep-tyczną, wybór miejsca założenia linii, przezroczysty sterylny opatrunek, aktywny nadzór i dokumentację [23]. Wdrożenie pakietu spowodowało istotny 3-krotny spadek ryzyka CLAB-SI z początkowej zachorowalności 4,3 do 1,6/1000 dni pobytu. Wynik taki uzyskano mimo wzrostu liczby przyjęć na oddział oraz intensywności wykorzystania linii centralnej.
Standardowe strategie kontroli zakażeń wprowadzone jako pakiet dotyczą ograniczenia ryzyka tylko zakażeń późnych – tj. związanych z opieką szpitalną późnych zakażeń ogólno-ustrojowych u noworodków na OITN. Zgodnie z przeglądem literatury w skład pakietu zawsze wchodzą optymalne miejsce założenia i codzienna ocena kliniczna miejsca wkłucia, jak i konieczności jego utrzymania, jego właściwa opieka i higie-na, higiena rąk zgodnie z zasadą 5 momentów, czasami do „bundli” dodatkowo włączana jest higiena miejsca podania leku, czyli dekontaminacja systemu podania dożylnego przy każdym otwarciu systemu [9, 23, 32].
Przed zespołem kontroli zakażeń stoi poważne wyzwanie przygotowania lokalnych standardów, procedur uwzględ-niających nie tylko różne elementy pracy zespołu terapeu-tycznego, różne zawodowe przygotowanie zespołu, lecz
także wskazanie najwłaściwszego antyseptyku do skóry no-worodka. Idealny antyseptyk przeznaczony do stosowania u noworodków powinien – oprócz skutecznego działania przeciwdrobnoustrojowego, zarówno bójczego, jak i statycz-nego, w tym o przedłużonym działaniu – charakteryzować się bezpieczeństwem. Do antyseptyków wykorzystywanych u dzieci i noworodków należą: alkohole, związki jodu, po-chodne biguanidu, tj.: chlorheksydyna, poliheksametylen biguanidu oraz oktenidyna [25].
CHARAKTERYSTYKA WYBRANYCH
ANTYSEPTYKÓW
Preparaty przeciwdrobnoustrojowe oparte na alkoho-lach mają szerokie zastosowanie jako środki do dezynfekcji oraz antyseptyki. Wiele różnych alkoholi wykazuje właści-wości przeciwdrobnoustrojowe, jednak to alkohol etylowy, izopropylowy (IPA) oraz n-propanol są powszechnie sto-sowane jako preparaty do dezynfekcji w ochronie zdrowia. Wykazują szerokie spektrum działania przeciwdrobno-ustrojowego, zwłaszcza wobec wegetatywnych form bakte-rii, ale też prątków, wirusów i grzybów, a także odznaczają się znaczną szybkością działania. Nie mają natomiast wła-ściwości sporobójczych. Wławła-ściwości przeciwdrobnoustro-jowe zarówno alkoholu etylowego, jak i izopropylowego w dużym stopniu zależą od stężenia, przy czym optymalny zakres stężeń to 60–90%. Czysty alkohol wykazuje słabsze działanie przeciwdrobnoustrojowe. Mechanizm oddziały-wania przeciwdrobnoustrojowego alkoholi nie jest dokład-nie znany. Prawdopodobdokład-nie wiąże się z denaturacją białek lub zahamowaniem aktywności mRNA i syntezy białek wskutek bezpośredniego oddziaływania na rybosomy i po-limerazę RNA, co w konsekwencji prowadzi do: uszkodze-nia błony, zaburzeuszkodze-nia podstawowych procesów metabolicz-nych i destrukcji komórki. Alkohole często stosowane są w połączeniu z innym związkami o właściwościach prze-ciwdrobnoustrojowych, które – jak np. chlorheksydyna – dają efekt przedłużonego działania po odparowaniu al-koholu, albo z substancjami, które powodują wolniejsze od-parowanie alkoholu i w ten sposób dłuższą ochronę przed drobnoustrojami [19, 25]. W Polsce antyseptyki alkoholo-we wymagają rejestracji jako wyroby medyczne klasy 2. lub 3. albo jako produkty lecznicze.
ANTYSEPTYKA Z WYKORZYSTANIEM
PREPARATÓW JODOWYCH
Odkryty w 1811 roku przez Courtoisa jod od początku zo-stał uznany za potencjalny środek odkażający, ale przez wiele lat jego słaba rozpuszczalność w wodzie, stosunkowo niska trwałość oraz toksyczność istotnie ograniczały zastosowanie.
Dopiero w latach 50. XX wieku opracowanie jodoforów, czyli kompleksów dużych organicznych polimerów z jodem, oka-zało się przełomowe dla wykorzystania jodu w dezynfekcji i aseptyce. Powidon jodu (jodopowidon, PVP), czyli rozpusz-czalny w wodzie kompleks jodu z poliwinylopirolidonem o stężeniu 4,5–12,0%, także znalazł zastosowanie w medycy-nie – zarówno jako środek dezynfekcyjny, jak i antyseptyk. Charakteryzuje się szerokim spektrum działania: przeciw-bakteryjnym, przeciwgrzybiczym, przeciwwirusowym i prze-ciwpierwotniakowym. Przy dłuższej ekspozycji może wyka-zywać także skuteczne działanie sporobójcze. Mechanizm przeciwdrobnoustrojowego działania nie jest do końca znany, jednak wiadomo, że to wolny jod uwalniany z kompleksów jest czynnikiem bójczym. PVP jest czynnikiem uwalniającym wolny atom jodu, ale dzięki powinowactwu do lipidów błon komórkowych zwiększa jego skuteczność przeciwdrobno-ustrojową. Jod jako silny utleniacz błyskawicznie penetruje błonę komórkową, destabilizuje jej integralność, powoduje denaturację kwasów nukleinowych i zabija drobnoustroje, za-hamowując niespecyficznie ich podstawowe czynności życio-we, w tym: transport elektronów, oddychanie i syntezę białek, a także hamuje syntezę toksyn bakteryjnych [19, 25].
CHLORHEKSYDYNA
Chlorheksydyna (CHX) jest dwuwartościową kationową cząsteczką biguanidu, po raz pierwszy opisaną w 1954 roku, mającą powszechne zastosowanie w medycynie i zapobiega-niu zakażeniom związanym z opieką zdrowotną – zarówno jako preparat do stosowania na skórę (preparaty dezynfeku-jące i mydezynfeku-jące), do płukania jamy ustnej, jak i do impregnacji opatrunków czy cewników naczyniowych. Najczęściej w za-stosowaniach klinicznych wykorzystywany jest glukonian chlorheksydyny (CHG). Preparaty chlorheksydyny występują w stężeniach od 0,5% do 4%, w zależności od konkretnego zastosowania klinicznego (w Polsce preparaty o stężeniach 2% i 4% dostępne są tylko na zlecenie). Preparaty do dezyn-fekcji rąk najczęściej zawierają od 0,5 do 4% CHG, preparaty do dekolonizacji MRSA – 1–4%, a preparaty do dezynfekcji pola operacyjnego to 2% roztwory w 70% alkoholu etylowym. Chlorheksydyna jest antyseptykiem o szerokim spektrum, dodatkowo wykazującym przedłużone działanie w porów-naniu z innymi środkami. Najbardziej skutecznie działanie (bójcze lub statyczne, w zależności od stężenia) wykazuje wobec bakterii Gram-dodatnich, słabsze wobec Gram- -ujemnych i niektórych wirusów, nie wykazuje właściwości prątkobójczych ani sporobójczych. Jako cząsteczka katio-nowa wiąże się z ujemnie naładowaną błoną komórkową oraz ścianą komórkową. W niższych stężeniach połączenie chlorheksydyny z błoną komórkową prowadzi do zaburzenia osmoregulacji i metabolizmu, utraty potasu, a w efekcie zaha-mowania oddychania komórkowego. W wyższych stężeniach
dochodzi do przerwania błony, a w efekcie lizy i zabicia ko-mórki [21, 27]. Amerykańska Agencja FDA (ang. Food and Drug Administration) w komunikacie z 2017 roku raporto-wała, że stosowanie preparatów z chlorheksydyną może pro-wadzić do wstrząsów anafilaktycznych [8].
CHLOROWODOREK POLIHEKSAMETYLENU
BIGUANIDU
Chlorowodorek poliheksametylenu biguanidu (PHMB, poliheksanid) został uzyskany przez Swaina w 1954 roku, a wprowadzony do użycia jako antyseptyk w latach 80. XX wieku. Jako biguanid, czyli silna zasada, PHMB w fizjolo-gicznym pH wykazuje ładunek dodatni, co prawdopodobnie determinuje mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowe-go. Budowa chemiczna poliheksanidu jest podobna do natu-ralnie występujących w komórkach peptydów przeciwdrob-noustrojowych, które wiążą się z błonami komórkowymi bakterii, powodując ich pękanie i niszczenie. Dodatni ładu-nek PHMB w fizjologicznym pH ułatwia wiązanie z ujemnie naładowaną błoną i ścianą komórkową bakterii, podobnie jak w przypadku CHX. W odróżnieniu od chlorheksydyny PHMB nie posiada ostatniego wiązania 4-chloroaniliny, któ-re odpowiedzialne jest za kancerogenne działanie dla ludzi. Zastosowanie PHMB zależy od stężenia substancji: w stę-żeniach 0,02%, 0,04% i 0,1% – jako antyseptyk w leczeniu ran, w stężeniu 0,02% jest bezpieczny nawet do dezynfekcji soczewek oraz jako składnik kropli do oczu [7, 29]. Warto jednak zwrócić uwagę, iż PHMB (1600; 1,8) został w 2016 roku decyzją Komisji Wykonawczej UE wskazany jako nie-zatwierdzony produkt biobójczy grupy 1., tj. do zastosowania do higieny u ludzi na skórę lub skórę głowy lub w kontakcie z taką skórą, przede wszystkim do jej dezynfekcji [4].
OKTENIDYNA
Dichlorowodorek oktenidyny jest kationową substancją powierzchniowo czynną. Grupy amidowa i estrowa nie są wbudowane w cząsteczkę oktenidyny, a zatem nie ma moż-liwości uwolnienia 4-chloroaniliny toksycznej dla człowieka, co stanowi cechę różniącą oktenidynę od czwartorzędowych związków amoniowych oraz gaunidyn [7, 29]. Cząsteczka oktenidyny zawiera dwa nieoddziaływujące ze sobą kationo-we centra, oddzielone alifatycznym wielowęglowym łańcu-chem. Dzięki temu łatwo wiąże się z ujemnie naładowanymi zewnętrznymi strukturami drobnoustrojów. Szczególnie silne powinowactwo wykazano w stosunku do lipidowych elemen-tów bakteryjnej błony komórkowej, wyjaśniające silne właści-wości przeciwbakteryjne bez efektów ubocznych dla komórek nabłonkowych człowieka czy tkanek w obrębie rany. W me-chanizmie działania przeciwdrobnoustrojowego wykazano
oddziaływanie z enzymami i polisacharydami w ścianie ko-mórkowej drobnoustrojów, skutkujące jej destrukcją i nie-szczelnościami w błonach cytoplazmatycznych. Oktenidyna (OCT) wykazuje stabilność w zakresie pH od 1,6 do 12,2, także przy ekspozycji na światło, a ponadto synergistyczne działanie z fenoksyetanolem, czyli pochodną fenylową gli-kolu etylenowego, tj. związkiem chemicznym z grupy eterów. Nie powinna być stosowana w połączeniu z powidonem jodu, gdyż powoduje uwolnienie rodników jodowych, a w efekcie podrażnienie tkanek oraz silne zabarwienie. Działanie prze-ciwdrobnoustrojowe oktenidyny jest niespecyficzne, wyni-ka z silnego połączenia ze ścianą komórkową oraz błonami komórkowymi, co determinuje szerokie spektrum działania: wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym MRSA (ang. me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus), Gram-ujemnych bakterii o istotnym potencjale biofilmotwórczym, takich jak pałeczki z rodzaju Acinetobacter oraz paciorkowców, chlamy-dii, mykoplazm i grzybów. OCT wykazuje słabe właściwości przeciwwirusowe, zwłaszcza wobec wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) oraz HSV, przy czym wobec innych wirusów, spor oraz pasożytów nie wykazano skuteczności działania. Zaletą oktenidyny jest jej dobra tolerancja przy stosowaniu zewnętrznym na skóry i śluzówki, gdyż antyseptyk ten nie jest adsorbowany przez skórę. OCT wykazuje przedłużone działanie, nawet do 24 godzin, a jej skuteczności nie obniża obecność materiału organicznego [20, 24]. Kliniczne bada-nia uwzględbada-niające stosowanie oktenidyny jako antyseptyku u noworodków, a tym bardziej wcześniaków, są nieliczne, a przykładem jest niemieckie badanie obserwacyjne, przepro-wadzone w małej grupie 24 wcześniaków urodzonych <27. tygodnia ciąży (badanie przeprowadzono w pierwszych sied-miu dniach życia) [26]. Autorzy we wnioskach stwierdzili, że – w przeciwieństwie do środków antyseptycznych na bazie alkoholu – wodny roztwór 0,1% oktenidyny i 2-fenoksyeta-nolu nie powoduje poważnych uszkodzeń skóry u tak małych wcześniaków, miejscową reakcję stwierdzono tylko u jednego noworodka. Mimo że 2-fenoksyetanol jest łatwo wchłaniany przez skórę noworodka, w znacznym stopniu ulega metaboli-zmowi oksydacyjnemu do kwasu 2-fenoksyoctowego [2].
SKUTECZNOŚĆ ELIMINACJI DROBNOUSTROJÓW
PRZEZ WYBRANE ANTYSEPTYKI
Koburger i wsp. przeprowadzili standaryzowane bada-nie skuteczności przeciwdrobnoustrojowej jodopowidonu, dichlorowodorku oktenidyny, poliheksanidu, diglukonianu chlorheksydyny oraz triklosanu wobec wybranych, istotnych klinicznie gatunków, tj.: Staphylococcus aureus, Enterococcus
faecalis, Staphylococcus pneumoniae, Escherichia coli, Pseu-domonas aeruginosa, Clostridium perfringens, Haemophilus
influenza, Candida albicans, MRSA oraz VRE [12]. Bada-cze ci porównywali skuteczność w przedłużonym działaniu/
ekspozycji oraz szybkość działania w warunkach in vitro, z uwzględnieniem zakresu stężeń potrzebnych do uzyskania określonego poziomu redukcji drobnoustrojów. W zasto-sowaniach, w których możliwa i pożądana jest przedłużona ekspozycja na antyseptyk (np. antyseptyka ran, leczenie zaka-żeń w obrębie śluzówek), na podstawie wyników ustalono na-stępującą kolejność odnoszącą się do skuteczności działania:
poliheksanid = oktenidyna > chlorheksydyna > triklosan > PVP-I
Natomiast w sytuacjach, kiedy pożądane było szybkie działanie, np. przed procedurami inwazyjnymi, kolejność przedstawiała się następująco:
PVP-I = oktenidyna > poliheksanid > chlorheksydyna > triklosan
Należy jednak zaznaczyć, że przy wyborze konkretnego preparatu konieczne jest także uwzględnienie czynników, takich jak: aktywność resztkowa, cytotoksyczność oraz ry-zyko powikłań układowych.
ANTYSEPTYKA SKÓRY NOWORODKÓW
Dopuszczony do użytku w ochronie zdrowia antyseptyk to preparat o potwierdzonych in vitro właściwościach prze-ciwdrobnoustrojowych [25]. Decyzja o wyborze konkretnego preparatu w zastosowaniu klinicznym może być także wspo-magana wynikami badań oceniających wpływ stosowania określonego preparatu w określonej sytuacji, np. dezynfekcja miejsca założenia linii naczyniowej na liczbę zakażeń krwi, ale też pośrednio przez ocenę stopnia redukcji kolonizacji bakte-ryjnej czy też stopnia kolonizacji cewników naczyniowych.
Na podstawie przeglądu dostępnych wyników badań Ponnusamy i wsp. podjęli próbę odpowiedzi na pytanie, jaki antyseptyk powinien być stosowany u noworodków [25]. Autorzy nie doszli do wiążących konkluzji z powodu braku wysokiej jakości badań klinicznych dostarczających mocnych dowodów potwierdzających zalety któregoś z an-tyseptyków stosowanych w tej grupie pacjentów. Linder i wsp. w retrospektywnym badaniu porównującym licz-bę zakażeń krwi u noworodków, u których do dezynfek-cji miejsca wkłucia stosowano 10% PVP-I vs. 0,5% CHG w 70% IPA w latach 1992–1993 vs. 1995–1996, stwierdzili brak istotnych korelacji pomiędzy którymś z antyseptyków a występowaniem zakażeń [17]. Podobnie brak istotnych różnic w zachorowalności na BSI, jak i kolonizacji cewnika odnotowali Kieran i wsp., porównujący 2% roztwór CHG w 70% alkoholu izopropylowym z 10% powidonem jodu jako preparatami używanymi do przygotowania skóry do założenia centralnego dojścia naczyniowego [11]. Badania Lilley i wsp. potwierdziły wyższą skuteczność eliminacji kolonizacji bakteryjnej skóry 0,5% CHG w porównaniu
z 0,05% roztworem [16]. Nuntnarumit i Sangsuksawang stwierdzili niższy odsetek kontaminacji próbek krwi pobra-nych po dezynfekcji miejsca wkłucia 1% wodnym roztwo-rem chlorheksydyny w porównaniu do 10% powidonu jodu [22]. Malathi i wsp. z kolei dowiedli, że skuteczniejsza jest dezynfekcja, kiedy czas aplikacji jest większy niż 30 sekund w porównaniu z aplikacją trwającą 10 sekund [18]. Należy zachować daleko idącą ostrożność w interpretacji wyników badań dotyczących efektywności antyseptyki skóry w profi-laktyce CLABSI w różnych innych populacjach pacjentów. Lai i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd badań poświęconych skuteczności różnych antyseptyków stosowa-nych w utrzymaniu cewników naczyniowych u pacjentów dorosłych [13]. Uwzględnione przez tych autorów badania aspekty – wskaźnikiem procesu była liczba zakażeń krwi związanych z procedurą cewnikowania naczyń – wskazują na wyższą skuteczność preparatów CHG niż na PVP-I, ale nawet w tej analizie głównym wnioskiem była niska jakość dowodów. Również w populacji pacjentów dorosłych De-tenkofer i wsp. badali efektywność stosowania alkoholowe-go roztworu oktenidyny w porównaniu do samealkoholowe-go alkoholu i stwierdzi niższe ryzyko kolonizacji cewników przy stoso-waniu oktenidyny w porównaniu z użyciem samego alkoho-lu, ale waga badania nie była znacząca ze względu na małą grupę 400 pacjentów z cewnikami centralnymi tunelizowa-nymi oraz przede wszystkim na wykorzystanie pośredniego wskaźnika procesu – kolonizacja drobnoustrojowa – bez oceny bezpośredniej, gdyż przy tak małej grupie badanej stwierdzono tylko kilka przypadków zakażeń krwi, więc szczegółowa epidemiologiczna analiza CLABSI miała nie-wielkie znaczenie [5].
OPATRUNKI Z ANTYSEPTYKIEM
Oprócz zastosowania do dezynfekcji skóry, antyseptyki dodawane są także do impregnacji opatrunków czy cewni-ków naczyniowych i moczowych. Tego rodzaju rozwiąza-nie stosowane było rówrozwiąza-nież u noworodków. Jednak w ba-daniu Lai i wsp. stwierdzono, że zastosowanie opatrunków z chlorheksydyną po uprzedniej dezynfekcji alkoholem nie zmniejszało ryzyka związanych ze stosowaniem cewników naczyniowych BSI w porównaniu do opatrunków poliure-tanowych po uprzedniej dezynfekcji powidonem jodu [14]. W badaniu tym zaobserwowano jednak 19 przypadków podrażnień skóry w grupie dzieci, u których zastosowano opatrunek z chlorheksydyną, podczas gdy w grupie z opa-trunkiem poliuretanowym nie było takich przypadków. W innym badaniu, dotyczącym oceny skuteczności opa-trunków z dodatkiem srebra, także nie stwierdzono mniej-szego ryzyka BSI związanych ze cewnikami naczyniowymi, w porównaniu ze zwykłym opatrunkiem włókninowym, ale też nie odnotowano odczynów skórnych.
HIGIENA KIKUTA PĘPOWINY
Kikut pępowiny może stać się przyczyną zarówno miej-scowych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, jak i wtórne-go zakażenia uogólnionewtórne-go, sepsy noworodkowej. Sinha i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny wyników ba-dań oceniających wpływ pielęgnacji kikuta pępowiny (ang. umbilical cord) na zakażenia i śmiertelność noworodków – zarówno szpitalną, jak i pozaszpitalną. W dwóch bada-niach, którym przypisano średnią siłę dowodów, stwierdzo-no prawdopodobny wpływ chlorheksydyny w porównaniu z suchą pielęgnacją na obniżenie ryzyka zakażeń kikuta pępowiny, omphalitis; natomiast w trzech innych, o słabej jakości dowodów, nie potwierdzono mniejszego ryzyka za-każeń, w tym w jednym śmiertelności. W odniesieniu do opieki pozaszpitalnej wyniki były niejednoznaczne [28].
Wobec braku badań jednoznacznie potwierdzających skuteczność któregokolwiek z dostępnych antyseptyków możliwych do zastosowania u noworodków, istotnym kryte-rium wyboru może być bezpieczeństwo stosowania. Więk-szość antyseptyków może powodować zaczerwienienie skó-ry, ale raportowano także poważne odczyny skórne (ang. chemical skin burns) w przypadku stosowania IPA, 0,5% CHG w 70% IPA, a także dla 2% CHG – zarówno roztwo-rów wodnych, jak i alkoholowych oraz roztworoztwo-rów jodu [2, 15, 21]. Wiele takich przypadków było skutkiem zastosowa-nia zbyt dużej ilości preparatu oraz przedłużonego kontaktu ze skórą. Dodatkowym problem jest absorpcja układowa antyseptyków i potencjalny skutek dla rozwijających się or-ganów. U noworodków urodzonych przedwcześnie szcze-gólnie istotne są 2–3 pierwsze tygodnie życia ze względu na niedojrzałość naskórka, który normalnie stanowi barierę dla przenikalnych substancji chemicznych. CHG może być sorbowana przy podaniu na skórę. Badania potwierdziły ab-sorpcję chlorheksydyny (zarówno w roztworach wodnych, jak i alkoholowych) u dzieci urodzonych przed 32. tygo-dniem ciąży – stwierdzono wyższe stężenia CHG w surowi-cy w porównaniu z dziećmi urodzonymi w terminie. Kli-niczne implikacje tych obserwacji wymagają dodatkowych badań, natomiast w badaniach in vitro wykazano toksyczne działanie chlorheksydyny wobec różnych rodzajów komó-rek po bezpośredniej ekspozycji oraz efekt cyto- i genotok-syczny wobec ludzkich limfocytów. Według Vanzi i Pitaro ryzyko wystąpienia odczynów skórnych związane jest ze stosowaniem chlorheksydyny w roztworach zarówno alko-holowych, jak i wodnych. Ryzyko to może być zmniejszone przez przemycie skóry po uprzedniej dezynfekcji – z zacho-waniem czasu działania środka dezynfekującego – jałowym roztworem soli fizjologicznej [30].
Przezskórna absorpcja jodu w przypadku preparatów jodowych może prowadzić do zaburzeń pracy gruczołu tarczycy; dodatkowo stwierdza się wysokie stężenia jodu w moczu. Nie ma jednak danych dotyczących ewentualnych
długoterminowych skutków. Absorpcja układowa antysep-tyków alkoholowych nie była oceniana u noworodków. Al-kohol może jednak zwiększać absorpcję CHG [11].
Stosowanie antyseptyków do dezynfekcji miejsca wkłucia przy zakładaniu linii naczyniowych, przed zabiegami ope-racyjnymi, jako impregnat do opatrunków oraz cewników jest powszechne w ochronie zdrowia. Antyseptyki, dzięki niespecyficznemu mechanizmowi działania przeciwdrobno-ustrojowego, generalnie nie prowadzą do wytworzenia opor-ności przez drobnoustroje. Pojawiają się jednak doniesienia wskazujące na obniżoną wrażliwość drobnoustrojów na te substancje. Dopeca i wsp. przeprowadzili badanie oporno-ści i opornooporno-ści krzyżowej bakterii z rodzaju Staphylococcus w warunkach przedłużonej ekspozycji na dwa antyseptyki, tj. chlorheksydynę oraz oktenidynę [6]. Oprócz testowania wrażliwości na wymienione antyseptyki metodą minimal-nego stężenia hamującego, badali także wrażliwość sześciu szczepów z rodzaju Staphylococcus (w tym metycylinoopor-nych S. aureus i S. epidermidis) na: penicylinę, gentamycynę, doksycyklinę, tetracyklinę, ofloksacynę, tobramycynę, tykar-cylinę, ceftazydym, ampicylinę oraz cyprofloksacynę. W ba-daniach wykazano, że w przypadku przedłużonej ekspozycji na chlorheksydynę obserwowano nie tylko wzrost wartości MIC, lecz także zmniejszoną wrażliwość jednego ze szcze-pów S. aureus na gentamycynę oraz kolejnego na penicylinę i tetracyklinę. Dodatkowo jeden ze szczepów S. epidermidis dla CHG wykazał 4-krotne zwiększenie wartości MIC, po-zostałe zwiększenie dwukrotne, podczas gdy dla oktenidyny obserwowano efekt zwiększenia MIC w przypadku jednego szczepu S. epidermidis. Przedłużona ekspozycja na oktenidy-nę skutkowała natomiast zmniejszeniem wrażliwości jednego szczepu S. aureus na ceftazydym. W odniesieniu do zastoso-wań alkoholi jako środków dezynfekcyjnych i antyseptyków, nie odnotowano oporności bakterii takich jak gronkowce czy paciorkowce, w tym nabycia mechanizmów oporności. Praw-dopodobnie wiąże się to z niespecyficznym mechanizmem działania przeciwdrobnoustrojowego tej grupy związków. Jednak ekspozycja na alkohole może prowadzić do wytwa-rzania biofilmu przez niektóre ważne klinicznie szczepy, np.:
S. aureus, S. epidermidis, A. baumannii. Ponadto ekspozycja
na niskie stężenie alkoholu może skutkować wzrostem wiru-lencji i w konsekwencji indukować cięższy przebieg zakażeń. Zjawisko takie obserwowano na modelu zwierzęcym, ale bra-kuje tego rodzaju badań odnoszących się do ludzi [31].
PODSUMOWANIE
Powyższe informacje stanowią potwierdzenie, jak trud-no wprowadzić efektywną profilaktykę i kontrolę zakażeń późnych w oddziałach neonatologicznych. Zespoły kontroli zakażeń powinny przygotować nie tylko specjalne adekwat-ne do wymogów opieki adekwat-neonatologiczadekwat-nej programy szkoleń
personelu, lecz także bezpieczne, skuteczne, odpowiadające potrzebom i zgodne z wiedzą standardy postępowania oraz procedury, w tym założenia i utrzymania linii naczyniowych oraz antyseptyki skóry noworodka. W doborze substancji an-tybakteryjnych stosowanych do dezynfekcji skóry, błony ślu-zowej czy ran u noworodków i wcześniaków należy uwzględ-nić konieczność wyboru takich produktów leczniczych, w stosunku do których nie ma przeciwwskazań do stosowa-nia u niemowląt i wcześstosowa-niaków – zwłaszcza w zakresie zawar-tości alkoholu. Na rynku polskim produktami spełniającymi powyższe wskazania, które jednocześnie skutkują bezpie-czeństwem stosowania oraz skutecznością przeciwdrobno-ustrojową, są produkty na bazie oktenidyny i fenoksyetanolu. Jednakże należy pamiętać o silnym – obecnym w literaturze przedmiotu, a więc medycynie opartej na dowodach – poglą-dzie o zasadności stosowania chlorheksydyny u noworodków wymagających leczenia z wykorzystaniem centralnej linii na-czyniowej w celu profilaktyki późnej sepsy.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
Artykuł stanowi przedruk publikacji. Oryginalne źródło: Jadwiga Wójkowska-Mach, Anna Różańska. Profilaktyka i kontrola występowania sepsy noworodkowej: strategie interdyscyplinarne a higiena skóry noworodka. Forum Zakażeń 2020;11(3):123–130. Copyright by Evereth Publishing. Opublikowano za zgodą Wydawcy.
PIŚMIENNICTWO
1. Baker J. The incubator and the medical discovery of the premature infant. J Perinatol 2000;20(5):321–328.
2. Bringue EX, Soria X, Sole E et al. Chlorhexidine-methanol burns in two extre-me preterm neonates. Pediatr Dermatol 2010;27(6):676–678.
3. Bührer C, Bahr S, Siebert J, Wettstein R, Geffers C, Obladen M. Use of 2% 2-phe-noxyethanol and 0.1% octenidine as antiseptic in premature newborn infants of 23–26 weeks gestation. J Hosp Infect 2002;51(4):305–307.
4. Decyzja wykonawcza Komisji (UE) 2016/109 z dnia 27 stycznia 2016 r. nieza-twierdzająca PHMB (1600; 1.8) jako istniejącej substancji czynnej do stoso-wania w produktach biobójczych należących do grup produktowych 1, 6 i 9. EUR-lex (online); https://eur-lex.europa.eu/legal-content/PL/TXT/PDF/?uri-=uriserv:OJ.L_.2016.021.01.0084.01.POL&toc=OJ:L:2016:021:TOC
5. Dettenkofer M, Wilson C, Gratwohl A et al. Skin disinfection with octenidine dihydrochloride for central venous catheter site care: a double-blind, rando-mized, controlled trial. Clinic Microbiol Infect 2010;6(16):600–606.
6. Dopcea GN, Dopcea I, Nanu A, Diguta C, Matei F. Resistance and cross- -resistance in Staphylococcus sp. strains following prolonged exposure to dif-ferent antiseptics. J Global Antimicrob Resist 2020;21:399–404.
7. Fjeld H, Lingaas E. Polyhexanide – safety and efficacy as an antiseptic. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 8 (136):707-11
8. Food and Drug Administration. FDA warns about rare but serious allergic re-actions with the skin antiseptic chlorhexidine gluconate. FDA (online); https:// www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/fda-drug-safety-podcast-fda-warns-about-rare-serious-allergic-reactions-skin-antiseptic
9. Guerin K, Wagner J, Rains K, Bessesen M. Reduction in central line-associated bloodstream infections by implementation of a postinsertion care bundle. Am J Infect Control 2010;38(6):430–433.
10. Hubner NO, Siebert J, Kramer A. Octenidine dihydrochloride, a modern an-tiseptic for skin, mucous membranes and wounds. Skin Pharmacol Physiol 2010;23(5):244–258.
11. Kieran EA, O’Sullivan A, Miletin J, Twomery AR, Knowles SJ, O’Donnell CPF. 2% chlorhexidine-70% isopropyl alcohol versus 10% povidone-iodine for inser-tion site cleaning before central line inserinser-tion in preterm infants: a randomi-zed trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2018;103(2):F101–F106.
12. Koburger T, Hübner NO, Braun M, Siebert J, Kramer A. Standardized compa-rison of antiseptic efficacy of triclosan, PVP-iodine, octenidine dichydrochlo-ride, polyhexanide and chlorhexidine digluconate. J Antimicrob Chemother
for reducing central venous catheter-related infections. Cochrane Database Syst Rev 2016;7:CD010140.
14. Lain NM, Taylor JE, Tan K, Choo YM, Ahmad Kamar A, Muhamad NA. Antimi-crobial dressings for the prevention of catheter-related infections in new-born infants with central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD011082.
15. Lashkari HP, Chow P, Godambe S. Aqueous 2% chlorhexidine-induced chemi-cal burns in an extremely premature infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97(1):F64.
16. Liley C, Powis A, Gray A. A prospective randomised double blind comparison of 0.5% versus 0.05% aqueous chlorhexidine for skin antisepsis prior to line insertion in neonates. Arch Dis Child 2006;91:A18.
17. Linder N, Prince S, Barzilai A et al. Disinfection with 10% povidone-iodine
ver-sus 0.5% chlorhexidine gluconate in 70% isopropanol in the neonatal
intensi-ve care unit. Acta Paediatr 2004;93(2):205–210.
18. Malathi I, Millar MR, Leeming JP et al. Skin disinfection in preterm infants. Arch Dis Child 1993;69(3):312–316.
19. McDonnell G, Russell D. Antiseptics and disinfectants: activity, action and resi-stance. Clin Microbiol Rev 1999;12(1):147–179.
20. Müller G, Langer J, Siebert J, Kramer A. Residual antimicrobial effect of chlor-hexidine digluconate and octenidine dihydrochloride on reconstructed hu-man epidermis. Skin Pharmacol Physiol 2014;27(1):1–8.
21. Neri I, Ravaioli GM, Faldella G, Capretti MG, Arcuri S, Patrizi A. Chlorhexidine-in-duced chemical burns in very low-birth-weight. J Pediatr 2017;191:262–265.e2. 22. Nuntnarumit P, Sangsukwang N. A randomized controlled trial of 1% aqueous chlorhexidine gluconate compared with 10% povidone-iodine for topical antiseptic in neonates: effects on blood culture contamination rates. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(4):430–432.
23. Pharande P, Lindrea KB, Smyth J, Evans M, Lui K, Bolisetty S. Trends in late-onset sepsis in a neonatal intensive care unit following implementation of infection control bundle: a 15-year audit. J Paediatr Child Health 2018;54(12):1314–1320. 24. Pitten FA, Werner HP, Kramer A. A standardized test to assess the impact of
different organic challenges on the antimicrobial activity of antiseptics. J Hosp Infect 2003;55(2):108–115.
25. Ponnusamy V, Venkatesh V, Clarke P. Skin antisepsis in the neonate: what sho-uld we use? Curr Opin Infect Dis 2014;27(3):244–250.
26. Sathiyamurthy S, Banerjee J, Godambe SV. Antiseptic use in the neonatal in-tensive care unit – a dilemma in clinical practice: an evidence based review. World J Clin Pediatr 2016;5(2):159–171.
27. Sedlock DM, Bailey DM. Microbial activity of octenidine hydrochloride, a new alkanediylbis [pyridine] germicidal agent. Antimicrobial Agent Chemotherapy 1986;28(6):786–790.
28. Sinha A, Sazawal S, Pradhan A, Ramji S, Opiyo N. Chlorhexidine skin or cord care for prevention of mortality and infections in neonates. Cochrane Databa-se Syst Rev 2015;3:CD007835.
29. Szkiler E. Poliheksanid w miejscowym leczeniu ran – przegląd piśmiennictwa i doświadczenia własne. Forum Zakażeń 2018;9(5):291–297.
30. Vanzi V, Pitaro R. Skin injuries and chlorhexidine gluconate-based antisepsis in early premature infants. J Perinat Neonat Nurs 2018;32(4):341–350. 31. Williamson D, Carter GP, Howden BP. Current and emerging topical
antibac-terials and antiseptics: agents, action, and resistance patterns. Clin Microbiol Rev 2017;30(3):827–860.
32. Wirtschafter DD, Pettit J, Kurtin P et al. A statewide quality improvement col-laborative to reduce neonatal central line-associated blood stream infections. J Perinatol 2010;30(3):170–181.
33. Wójkowska-Mach J, Borszewska-Kornacka M, Domańska J et al. Early-onset infections of very-low-birth-weight infants in Polish neonatal intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2012;31(7):691–695.
34. Wójkowska-Mach J, Chmielarczyk A, Strus M, Lauterbach R, Heczko P. Neonate bloodstream infections in organization for economic cooperation and deve-lopment countries: an update on epidemiology and prevention. J Clin Med 2019;8(10):1750
35. Wójkowska-Mach J, Gulczyńska E, Nowiczewski M et al. Late-onset bloodstre-am infections of very-low-birth-weight infants: data from the Polish neonato-logy surveillance network in 2009–2011. BMC Infect Dis 2014;14:3390. 36. World Health Organization. Guidelines on core components of infection
pre-vention and control programmes at the national and acute health care facility level. WHO (online) 2016; https://www.who.int/gpsc/core-components.pdf 37. Zingg W, Hopkins S, Gayet-Ageron A et al. Health-care-associated infections
in neonates, children, and adolescents: an analysis of paediatric data from the European Centre for Disease Prevention and Control point-prevalence survey. Lancet Infect Dis 2017;17(4):381–389.