CHOROBA WIRUSOWA EBOLA
EBOLA VIRUS DISEASE
STRESZCZENIE: Choroba wirusowa Ebola (ang. Ebola virus disease – EVD), dawniej znana pod nazwą „gorączka krwotoczna Ebola”, jest wywoływana przez wirus o tej samej nazwie sklasyfi-kowany w rodzinie Filoviridae, rodzaj Filovirus. Zidentyfikowano 5 gatunków tego wirusa. Epi-demia trwająca od 2013 roku jest największą epidemią od momentu wykrycia wirusa Ebola (EBOV) w 1976 roku. Obecnie nie istnieje szczepionka profilaktyczna przeciwko tej chorobie; nie ma także leków o swoistym działaniu. Nieliczne preparaty znajdują się na etapie badań eks-perymentalnych. W pracy przedstawiono właściwości EBOV, epidemiologię, patogenezę, obja-wy kliniczne oraz badania nad szczepionkami i lekami.
SŁOWA KLUCZOWE: choroba wirusowa Ebola, gorączka krwotoczna Ebola, wirus Ebola ABSTRACT: Ebola virus disease (EVD), formerly known as Ebola haemorrhagic fever, is a seve-re, often fatal illness in humans. Ebola disease is caused by infection with a virus of the family Filoviridae, genus Ebolavirus. There are five identified subtypes of Ebola virus. The virus spreads person to person through contact with bodily fluids, such as blood or secretions. The current outbreak in west Africa is the largest and most complex Ebola outbreak since the Ebola virus (EBOV) was first discovered in 1976. No licensed specific treatment or vaccine is available for use in people or animals. In present, article information about the Ebola virus, its transmission, signs, symptoms, diagnosis, and study about vaccines and drugs are discussed.
KEY WORDS: Ebola hemorrhagic fever, Ebola virus, Ebola virus disease
Zakład Wirusologii,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Chodźki 1, 20-093 Lublin, Tel.: (81) 742 37 89, Fax: (81) 742 37 88, e-mail: malgorzata.polz-dacewicz@umlub.pl Wpłynęło: 29.09.2014 Zaakceptowano: 20.10.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014058
WSTĘP
Choroba wirusowa Ebola była prawdopodobnie zna-na już w starożytności [1]. Do wybuchu epidemii niezzna-na- niezna-nego dotychczas pochodzenia doszło w 1976 roku w miej-scowościach Nazara i Maridi (Sudan) oraz Yambuku (Zair, okolice rzeki Ebola) [2, 3]. W Sudanie odnotowano wów-czas 284 zachorowania i śmiertelność wynoszącą 55%, zaś w Zairze – 318 przypadków ze współczynnikiem śmiertel-ności sięgającym 88%. W 2013 roku w Afryce rozpoczęła się trwająca do dziś największa z dotychczasowych epide-mii EVD, która ogarnęła swym zasięgiem: Gwineę, Liberię, Nigerię i Sierra Leone. WHO (ang. World Health Organiza-tion) wycofało dotychczasową nazwę „gorączka krwotoczna Ebola” (ang. Ebola hemorrhagic fever) ze względu na fakt, iż w obecnej epidemii objawy krwotoczne nie są dominujące.
Jednak w Ustawie o zakażeniach i chorobach zakaźnych znajduje się określenie gorączki krwotocznej, dlatego nazwy te będą zamiennie używane w dalszej części pracy.
Obecnie nie istnieje szczepionka profilaktyczna przeciw-ko tej chorobie. Nie ma także leków o swoistym działaniu. Nieliczne preparaty znajdują się na etapie badań ekspery-mentalnych.
BIOLOGIA WIRUSA
Choroba wirusowa Ebola jest wywoływana przez wi-rus o tej samej nazwie sklasyfikowany w rodzinie Filoviri-dae, rodzaj Filovirus [4]. Zidentyfikowano 5 gatunków tego wirusa, tj.: Bundibugyo ebolavirus, Zaire ebolavirus, Su-dan ebolavirus, Tai Forest ebolavirus (wcześniej znany jako
Ebola Cote d’Ivoire) i Reston ebolavirus [5, 6]. Za zakażenia u ludzi są odpowiedzialne cztery pierwsze, Reston ebolavi-rus odpowiada za zachorowania jedynie wśród małp.
Filoviridae to rodzina wirusów osłonkowych, posiada-jących liniowy, niesegmentowany genom w postaci RNA. Wielkość pojedynczego wirionu wynosi 80×14000 nm. Ge-nom ma wielkość 19 bp i koduje 7 białek: nukleoproteinę (NP), VP24, VP30, glikoproteinę (GP), VP35, VP40 i poli-merazę [7–9]. Nukleoproteina tworzy kapsyd wirusa i od-grywa rolę w formowaniu wirusów potomnych. Białko VP40 bierze udział w transkrypcji genów wirusa, morfoge-nezie oraz uwalnianiu dojrzałych cząstek wirusa. GP rozpo-znaje receptory komórkowe, bierze udział w fuzji osłonki wirionu i błony cytoplazmatycznej komórki.
EPIDEMIOLOGIA
Rezerwuarem wirusa Ebola są – prawdopodobnie, choć nie zostało to do tej pory potwierdzone – owocożerne nie-toperze (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti,
My-onycteris torquata). Zakażenie szerzy się przez bezpośredni
kontakt z krwią, płynami ustrojowymi, wydzielinami oraz wydalinami osób zakażonych, także martwych [10, 11]. Nie można wykluczyć rozprzestrzeniania się wirusa drogą kro-pelkową. Ponadto zakaźni mogą być także mężczyźni pod-czas kontaktów seksualnych przez okres do siedmiu tygodni po wyleczeniu. W państwach Afryki, gdzie EBOV występu-je u zwierząt, do zakażenia u ludzi może dochodzić w wyni-ku kontaktu ze zwierzętami (małpy, nietoperze, antylopy), a także po spożyciu surowego mięsa oraz innych produk-tów skażonych ich wydalinami bądź wydzielinami. W pań-stwach afrykańskich wirus może być przenoszony także podczas rytualnych obrzędów pogrzebowych.
Gorączka krwotoczna Ebola nie występuje endemicznie, za-chorowania pojawiają się w postaci ognisk epidemicznych w róż-nych częściach Afryki. Ogniska epidemiczne EVD zaczynają się od jednej lub kilku zakażonych osób przez kontakt z rezerwu-arem wirusa, następnie wirus szerzy się w populacji ludzkiej.
Pierwsze ognisko zarejestrowano w 1976 roku w Zairze (obecnie Demokratyczna Republika Kongo) [2, 3]. W na-stępnych latach pojawiały się w: Ugandzie, Sudanie, Gabo-nie, Wybrzeżu Kości Słoniowej i Demokratycznej Republice Konga. Ostatnie ogniska tej choroby wystąpiły w 2012 roku w Ugandzie oraz Demokratycznej Republice Konga. Trwa-jąca obecnie epidemia rozpoczęła się w grudniu 2013 roku, obejmując swym zasięgiem cztery państwa Afryki Zachod-niej, tj.: Gwineę, Sierra Leone, Liberię i Nigerię [12]. W Ta-beli 1 przedstawiono zarejestrowane dotychczas epidemie w Afryce do 2012 roku włącznie [13]. Obecna epidemia zo-stała pominięta w zestawieniu ze względu na zmieniającą się liczbę zachorowań i zgonów – do 31 października 2014 roku odnotowano 3607 zachorowań i 4960 zgonów.
EDV charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Lefebvre i wsp. przeprowadzili metaanalizę współczynnika śmier-telności na podstawie danych Światowej Organizacji Zdro-wia [14]. Badania wykazały, że uśredniony wskaźnik wynosi 65,4% (z wahaniami 54,6–75,5%). Wyższa śmiertelność wy-stępuje w populacji zakażonej wirusem Zaire, aniżeli Sudan i Bundibugyo.
PATOGENEZA ZAKAŻENIA I OBJAWY
CHOROBY
Patomechanizm zakażenia jest złożony, a interakcja wi-rus–gospodarz nie jest do końca poznana. Z jednej strony wirus, przyłączając się do wewnętrznej błony naczyń krwio-nośnych, powoduje mechaniczne uszkodzenie śródbłon-ka, z drugiej zaś oddziałuje również na układ odporno-ściowy [10, 11]. Uszkodzenie śródbłonka naczyń jest bez-pośrednio odpowiedzialne za rozwój zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.
Wirus Ebola rozprzestrzenia się z pierwotnego miejsca zakażenia za pośrednictwem monocytów i komórek den-drytycznych do regionalnych węzłów chłonnych (głów-nie drogą naczyń limfatycznych) oraz do wątroby i śledzio-ny (drogą naczyń krwionośi śledzio-nych) [6, 8–10, 15]. We wcze-snym etapie zakażenia wirus aktywuje monocyty i makro-fagi, co powoduje zwiększenie ekspresji cytokin prozapal-nych TNF-α, IL-6 oraz IL-8. EBOV aktywuje też komórki dendrytyczne przez zwiększenie ekspresji TNF-α oraz TRA-IL (ang. TNF-related apoptosis-inducing ligand). Nade-kspresja TRAIL indukuje apoptozę limfocytów T, co skut-kuje supresją odpowiedzi immunologicznej. Pod wpływem białka VP35 w zakażonych komórkach zahamowana zosta-je również produkcja interferonów typu I. W miarę rozwo-ju choroby zakażone makrofagi uwalniają wolne rodniki tle-nowe, co wyzwala apoptozę komórek NK (ang. natural kil-ler), dodatkowo upośledzając odpowiedź immunologiczną gospodarza. Niekontrolowane, masywne namnażanie wiru-sa prowadzi do dalszego wzrostu poziomu cytokin proza-palnych; powoduje to m.in. zwiększenie adhezyjności ko-mórek, zlepianie się monocytów i w efekcie zaburza prze-pływ krwi w małych naczyniach. Narastająca wiremia i roz-pad zajętych przez wirusa tkanek i komórek (wątroby, nerek, śledziony) w połączeniu ze wstrząsem krwotocznym prowa-dzą do śmierci.
Okres inkubacji choroby waha się od 2 do 21 dni (śred-nio 8–10 dni).
Początkowe objawy są nieswoiste, tj.: gorączka powyżej 38,5°C, osłabienie, bóle mięsni i stawów. Pierwsze symp-tomy niejednokrotnie przypominają inne choroby, jak np.: malarię (Plasmodium falciparum), dur brzuszny, inwazyj-ną chorobę meningokokową czy zapalenie płuc. Po oko-ło pięciu dniach mogą dołączyć się objawy dyspeptyczne
pod postacią wodnistej biegunki, wymiotów, bólów brzu-cha, braku apetytu. Około siódmego dnia na twarzy, szyi, tułowiu i ramionach chorego pojawia się grudkowo-rumie-niowa wysypka. W przebiegu choroby może dojść do krwa-wienia, masywnych krwotoków, następnie niewydolności wielonarządowej, a w końcu – do zgonu. Chorzy zakaże-ni wirusem Ebola umierają między 7. a 16. dzakaże-niem choro-by. Śmierć następuje na skutek niewydolności wielonarzą-dowej (ang. multiorgan disfunction syndrome – MODS), związanej z nasilającym się spadkiem ciśnienia tętniczego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation – DIC) oraz z martwicą ogniskową tkanek.
DIAGNOSTYKA
Badania diagnostyczne w kierunku zakażenia wirusem Ebola mogą być wykonane u osób, u których występują kli-niczne objawy gorączki krwotocznej. Przeprowadzenie ba-dań u pacjentów bez objawów choroby jest niezasadne, gdyż w przypadku ujemnego wyniku brak jest podstaw do wy-kluczenia zakażenia. Materiałem do badań może być krew, surowica, mocz lub inny materiał kliniczny.
Przeciwciała anty-EBOV można wykryć metodą immu-noenzymatyczną ELISA, immunofluorescencyjną (ang. im-munofluorescence assay – IFA), radioimmunologiczną (ang. radioimmunoassay – RIA) [15, 16]. Badanie obecności przeciwciał ma głównie znaczenie w potwierdzeniu przeby-tego zachorowania u ozdrowieńców. Najbardziej miarodaj-ne jest wykrycie materiału gemiarodaj-netyczmiarodaj-nego wirusa Ebola me-todą RT-PCR (ang. reverse transcriptase polymerase chain reaction) [17–19]. Możliwa jest także identyfikacja w mi-kroskopie elektronowym oraz izolacja wirusa w hodowli komórek, np. linii Vero E6 (linia komórkowa pochodząca z tkanki nabłonkowej nerki afrykańskiego koczkodana zie-lonego Cercopithecus aethiops, która w warunkach laborato-ryjnych może być pasażowana w nieskończoność) [20].
W Polsce badania diagnostyczne w kierunku zakaże-nia wirusem Ebola są przeprowadzane w Narodowym In-stytucie Zdrowia Publicznego – Polskim Zakładzie Higie-ny (NIZP PZH) w Warszawie, wyłącznie na zlecenie lekarza sprawującego opiekę nad pacjentem. Badanie wykonywane jest metodą RT-PCR w laboratorium BSL-3, czyli o trzecim poziomie bezpieczeństwa biologicznego.
PROFILAKTYKA
Od czasu odkrycia wirusa Ebola, tj. od 1976 roku, trwa-ją badania nad opracowaniem efektywnej szczepionki prze-ciwko EBOV. Pomimo intensywnych badań dotychczas się to nie udało. Jako modele zwierzęce wykorzystywane są my-szy, świnki morskie, chomiki i małpy (Maccaca fascicularis,
Chlorocebus aetiops, Papio hamadryas).
Genom wirusa Ebola koduje siedem białek, spośród któ-rych glikoproteina GP (niekiedy z dodatkiem NP) może stanowić klucz do opracowania immunogennej szczepion-ki [21, 22].
Pierwsze badania prowadzono nad otrzymaniem szcze-pionki przez inaktywację formaliną lub wysoką temperatu-rą szczepu Zair ebolavirus (ZEBOV) [23]. Innym rodzajem były wirusopodobne cząstki VLPS (ang. virus-like partic-les), powstałe przez wprowadzenie do genomu wirusa koń-skiego wenezuelkoń-skiego zapalenia mózgu (VEEV) genu ko-dującego GP wirusa ZEBOV. Trzykrotne szczepienie świ-nek morskich oraz dwukrotne szczepienie myszy było wy-soce efektywne. Brak było natomiast efektu po szczepieniu małp. Szczepionki DNA oraz podjednostkowe zawierające białka wirusowe również wykazywały małą immunogen-ność u naczelnych.
W szczepionkach wektorowych wykorzystany jest osła-biony, niereplikujący się wirus, zdolny do przeniesienia DNA innego wirusa do ludzkich komórek, w których do-chodzi do transkrypcji immunogennego białka. Zastoso-wanie wektorów wirusowych pozwala na klonoZastoso-wanie ge-nów kodujących immunodominujące antygeny ze znaczną
Tabela 1. Ogniska gorączki krwotocznej w Afryce w latach 1976–2012 (opracowano na podstawie [13]).
Rok Państwo Wirus Liczba zachorowań Liczba zgonów 1976 Zair EBOV 318 280 1976 Sudan SUDV 284 151 1977 Zair EBOV 1 1 1979 Sudan SUDV 34 22 1994 Gabon EBOV 52 31 1995 Zair EBOV 315 254 1996 Gabon EBOV 37 21 1996 Republika Południowej Afryki EBOV 2 1 1996/1997 Gabon EBOV 60 45 2000/2001 Uganda EBOV 425 224 2001/2002 Gabon, Kongo EBOV 122 96 2002/2003 Kongo EBOV 143 128 2003 Kongo EBOV 35 29 2004 Sudan SUDV 17 7 2007 Kongo EBOV 264 187 2007/2008 Uganda BDBV 149 37 2008/2009 Kongo EBOV 32 14 2012 Uganda SUDV 24 17 2012 Kongo BDBV 77 36
wydajnością. Wektory wirusowe można podzielić na repli-kacyjnie kompetentne (gdy zawierają zestaw prawidłowych genów wirusa, niezbędnych do przejścia całego cyklu repli-kacji wirusa) oraz replikacyjnie defektywne (gdy usunięcie lub zmiana w jednym z genów wektora powoduje zabloko-wanie cyklu replikacji wirusa na jednym z etapów).
Prowadzone są badania nad rekombinowanym adenorusem serotypu 5 (Ad5) o ekspresji glikoprotein GP dla wi-rusa ZEBOV oraz SEBOV, a także badania z zastosowaniem Ad26 i Ad35 [23]. Duże nadzieje wiąże się ze szczepionkami rekombinowanymi, w których wykorzystano rekombinowa-ny ludzki wirus paragrypy (ang. human parainfluenza virus type 3) oraz rekombinowany wirus pęcherzykowatego za-palenia jamy ustnej (ang. vesicular stomatitis virus – VSV), w których jeden z genów wirusa został zastąpiony genem kodującym GP wirusa Ebola, szczepu ZEBOV.
Idealna szczepionka przeciwwirusowa powinna być bez-pieczna, chronić przed rozwojem zakażenia, zapobiegać wy-stąpieniu objawów chorobowych, wzbudzać odpowiedź hu-moralną i komórkową, najlepiej po podaniu jednej dawki. W przypadku szczepionek przeciw wirusowi Ebola koniecz-ne jest jeszcze wykazywanie ochronkoniecz-nego działania jedno-cześnie wobec chorobotwórczych u ludzi gatunków tego wi-rusa, głównie ZEBOV i SEBOV. Kryteria te spełnia prepa-rat zawierający trzy wektory VSVΔG z glikoproteinami ZE-BOV, SEBOV i MARV [24]. Szczepione grupy makaków za-każano różnymi gatunkami wirusów Ebola (ZEBOV, SE-BOV i CIESE-BOV). Wszystkie osobniki, którym podano po-liwalentną szczepionkę, przeżyły zakażenie. Obserwacje kli-niczne oraz ocena poziomu wiremii potwierdziły ochronne działanie zastosowanej szczepionki w 100% badanych przy-padków.
Wirus wścieklizny (ang. rabies virus), który jest spokrew-niony z VSV, jest również wykorzystywany jako platforma szczepionki przeciw EBOV [23]. Podobnie wykorzystuje się cytomegalovirus (CMV) należący do rodziny Herpesviri-dae, którego cechą jest ustalanie w zakażonym organizmie stanu latencji. Trwają badania nad szczepionką zawierającą wektor z nukleoproteiną wirusa Ebola (ZEBOV NP).
Gwałtowne rozprzestrzenianie się obecnej epidemii na niespotykaną wcześniej skalę wymusiło zintensyfikowa-nie prac nad różnymi nowymi metodami terapii oraz szcze-pionkami mogącymi zapobiegać infekcji Ebola. WHO zde-cydowało też o szybszym rozpoczęciu testów wielu ekspery-mentalnych preparatów na pacjentach.
Na początku września 2014 roku w Stanach Zjednoczo-nych rozpoczęto badania kliniczne na ludziach jednej z eks-perymentalnych szczepionek przeciw Ebola [25]. Wykorzy-stuje ona wyizolowany od szympansów adenowirus typu 3 (ChAd3) jako nośnik dla genu, który koduje glikoprote-inę GP wirusa Zair ebolavirus oraz szczepu Sudan ebolavi-rus (SUDV). Oprócz tego zastosowano także szczep adeno-wirusa ChAd63. Zaszczepiono makaki pojedynczą dawką
o stężeniu 1×10 lub 1×10 cząstek wirusa (PU).
Szczepion-ka wySzczepion-kazała wysoką wartość protekcyjną. Jeżeli potwierdzi się skuteczność i bezpieczeństwo preparatu, zacznie on być stosowany w krajach Afryki, przede wszystkim u personelu medycznego oraz innych osób mających bezpośredni kon-takt z osobami zakażonymi wirusem. Szczepionka prawdo-podobnie daje całkowitą ochronę przed zakażeniem, jednak ochronny poziom przeciwciał nie utrzymuje się zbyt długo.
PRÓBY LECZENIA PO ZAKAŻENIU WIRUSEM
EBOLA
Obecnie stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące, polegające na utrzymywaniu równowagi kwasowo-zasado-wej i wodno-elektrolitokwasowo-zasado-wej.
W ciągu ostatniej dekady prowadzono wiele ekspery-mentalnych badań nad leczeniem małp zakażonych wiru-sem Ebola. Badano następujące preparaty: rekombinowane ludzkie białko C (ang. recombinant human activated pro-tein CrhAPC), białka nicieni (ang. recombinant nematode anticoagulant protein c2-rNAPc2), małe interferujące RNA (ang. small interfering RNA – siRNA), a także koktajl mo-noklonalnych przeciwciał oznaczony symbolem MB-003 (zawierający ludzkie lub mysie przeciwciała mAbs c13C6, h13F6 oraz c6D8), ZMAb (mysie przeciwciała mAbs m1H3, m2G4 and m4G7) [26–30]. Długofalowe badania wykaza-ły, że MB-003 jest częściowo efektywny, natomiast ZMAb w połączeniu adiuwantem adenowirusowym podany w cią-gu 72 godzin od zakażenia dawał pełną ochronę u maka-ków [31, 32]. Trwają prace nad terapeutycznym zastosowa-niem zarówno MB-003, jak i ZMAb u pacjentów, persone-lu medycznego, a w przyszłości u narażonych na zakażenie pracowników laboratoriów diagnostycznych. Komponenty c1H3, c2G4 and c4G7 są syntetyzowane w roślinach tyto-niu (Nicotiana benthamiana), co umożliwia produkcję leku na dużą skalę [33].
Warren i wsp. opracowali syntetyczny analog adenozyny hamujący wirusową polimerazę RNA, a tym samym niedo-puszczający do terminacji łańcucha RNA wirusa Ebola [34]. Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Ad-ministration – FDA) zarejestrowała już dwa preparaty, tj. TKM-Ebola i ZMapp, które skutecznie zastosowano u osób zakażonych EDV [35]. TKM-Ebola (znany wcześniej jako Ebola-SNALP) opracowała firma Tekmira Pharmaceuticals Corp. z siedzibą w Vancouver (Kanada). Lek jest kombina-cją siRNA ukierunkowanych na trzy z siedmiu białek wiru-sa – Zaire Ebola L polymerase, Zaire Ebola membrane-as-sociated protein (VP24) oraz Zaire Ebola polymerase com-plex protein (VP35) – opracowanych techniką nanocząste-czek. Odkrycie zjawiska interferencji RNA (RNAi) zapo-czątkowało nowe badania dotyczące hamowania ekspresji wybranych genów przez małe interferujące RNA (siRNA)
w komórkach ssaków. Technika ta wykorzystuje natural-ny proces wyciszania ekspresji genów zależnatural-ny od dwunicio-wego RNA. ZMapp, produkowany przez koncern Kentucky BioProcessing (Stany Zjednoczone), jest mieszanką trzech monoklonalnych przeciwciał: c13C6 z preparatu wcześniej znanego jako MB-003 oraz dwóch przeciwciał c2G4 i c4G7 występujących wcześniej w preparacie ZMab. ZMapp, po-dobnie jak ZMab, jest produkowany w roślinie tytoniu, a proces jego produkcji nazwano „pharming”.
Należy także przytoczyć definicję gorączki krwotocznej Ebola (zaadaptowaną na potrzeby krajowego nadzoru epi-demiologicznego), która została opublikowana 31 paździer-nika 2014 roku [36]. Obejmuje ona trzy kryteria, tj.: klinicz-ne, laboratoryjne oraz epidemiologiczne. Według kryterium klinicznego za przypadek gorączki krwotocznej Ebola przyj-muje się:
t przypadek każdej osoby, u której obecnie występuje
lub występowała przed zgonem podwyższona tem-peratura ciała oraz którykolwiek z następujących objawów: silny ból głowy, wymioty, biegunka, bóle brzucha, niewyjaśnione objawy krwotoczne pod różnymi postaciami, niewydolność wielonarządowa;
t przypadek osoby, spełniający kryteria
epidemiolo-giczne, u której doszło do zgonu nagle z niewyja-śnionych przyczyn.
Kryterium laboratoryjne to wykrycie w materiale klinicz-nym kwasu nukleinowego wirusa Ebola potwierdzone przez sekwencjonowanie lub wykrycie innego fragmentu geno-mu wirusa albo izolacja wirusa Ebola z materiału klinicz-nego. Natomiast za kryterium epidemiologiczne przyjmuje się przypadek osoby, która w okresie 21 dni przed pojawie-niem się pierwszych objawów przebywała na obszarze wy-stępowania zachorowań na gorączkę Ebola lub miała kon-takt z przypadkiem prawdopodobnym lub potwierdzonym. Ze względu na wysoką śmiertelność choroby, możliwość wykorzystania wirusa jako broni biologicznej oraz poten-cjalną możliwość przeniesienia na inne kontynenty problem ten jest istotny z punktu widzenia zdrowia publicznego za-równo w aspekcie profilaktyki, jak i terapii.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Olson PE, Hames CS, Benenson AS, Genovese EN. The Thucydides syndrome: Ebola déjà vu? (or Ebola reemergent). Emerg Infect Dis 1996;2(2):155– 156. 2. Baron RC, McCormick JB, Zubeir OA. Ebola virus disease in southern Sudan:
hospital dissemination and intrafamilial spread. Bull World Health Organ 1983;61(6):997– 1003.
3. Pigott DC. Hemorrhagic fever viruses. Crit Care Clin 2005;21(4):765– 783. 4. Heymann DL, Weisfeld JS, Webb PA, Johnson KM, Cairns T,
Berqu-ist H. Ebola hemorrhagic fever: Tandala, Zaire, 1977– 1978. J Infect Dis 1980;142(3):372– 376.
5. Feldmann H. Are we any closer to combating Ebola infections? Lancet 2010;375(9729):1850– 1852.
2014;142(6):1138– 1145.
7. Shi W, Huang Y, Sutton-Smith M et al. A filovirus-unique region of Ebola vi-rus nucleoprotein confers aberrant migration and mediates its incorporation into virions. J Virol 2008;82(13):6190– 6199.
8. Basler CF, Wang X, Mühlberger E et al. The Ebola virus VP35 protein functions as type 1 IFN antagonist. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(22):12289– 12294. 9. John SP, Wang T, Steffen S, Longhi S, Schmaljohn CS, Jonsson CB. Ebola virus
VP30 is an RNA binding protein. J Virol 2007;81(17):8967– 8976.
10. Zieliński A, Rosińska M, Gut W. Gorączki krwotoczne – epidemiologia i klini-ka. Prz Epidemiol 2003;57:639– 654.
11. Chomiczewski K. Patogeny zwierzęce jako broń biologiczna. Prz Epidemiol 2003;57:355– 361.
12. Baize S, Pannetier D, Oestereich L et al. Emergence of Zaire Ebola virus dise-ase in Guinea. N Engl J Med 2014;371(15):1418– 1425.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak chronology: Ebola vi-rus disease. Known cases and outbreaks of Ebola hemorrhagic fever, in rever-se chronological order. CDC (online) 2014; http://www.cdc.gov/vhf/ebola/ outbreaks/history/chronology.html
14. Lefebvre A, Fiet C, Belpois-Duchamp C, Tiv M, Astruc K, Aho Glélé LS. Case fa-tality rates of Ebola virus diseases: a meta-analysis of World Health Organiza-tion data. Med Mal Infect 2014;44(9):412– 416.
15. Łuczkiewicz M, Flaga MJ. Gorączka krwotoczna Ebola. Immunologiczne i molekularne mechanizmy patogenezy, diagnostyka, eksperymentalne me-tody leczenia i uodparniania. Post Mikrobiol 2007;46(3):189– 202.
16. Ksiazek TG, West CP, Rollin PE, Jahrling PB, Peters CJ. ELISA for the detection of antibodies to Ebola viruses. J Infect Dis 1999;179(Suppl. 1):S192– S198. 17. Drosten C, Göttig S, Schilling S et al. Rapid detection and quantification
of RNA of Ebola and Marburg viruses, Lassa virus, Crimean-Congo hemorrha-gic fever virus, Rift Valley fever virus, dengue virus, and yellow fever virus by re-al-time reverse transcription-PCR. J Clin Microbiol 2002;40(7):2323– 2330. 18. Towner JS, Rollin PE, Bausch DG et al. Rapid diagnosis of Ebola hemorrhagic
fever by reverse transcription-PCR in an outbreak setting and assessment of patient viral load as a predictor of outcome. J Virol 2004;78(8):4330– 4341. 19. Towner JS, Sealy TK, Ksiazek TG, Nichol ST. High-throughput molecular
de-tection of hemorrhagic fever virus threats with applications for outbreak set-tings. J Infect Dis 2007;196(Suppl. 2):S205– S215.
20. Goldsmith CS, Ksiazek TG, Rollin PE et al. Cell culture and electron microsco-py for identifying viruses in diseases of unknown cause. Emerg Infect Dis 2013;19(6):886– 891.
21. Groseth A, Charton JE, Sauerborn M et al. The Ebola virus ribonucleoprotein complex: a novel VP30-L interaction identified. Virus Res 2009;140(1– 2):8– 14. 22. Leroy EM, Baize S, Mavoungou E, Apetrei C. Sequence analysis of the GP,
NP, VP40 and VP24 genes of Ebola virus isolated from deceased, surviving and asymptomatically infected individuals during the 1996 outbreak in Ga-bon: comparative studies and phylogenetic characterization. J Gen Virol 2002;83(1):67– 73.
23. Hoenen T, Groseth A, Feldmann H. Current Ebola vaccines. Expert Opin Biol Ther 2012;12(7):859– 872.
24. Tomczyk T, Orzechowska B. Zastosowanie wirusa pęcherzykowatego zapale-nia jamy ustnej (V SV) jako wektora szczepionek przeciwwirusowych. Poste-py Hig Med Dosw 2013;67:1345– 1358.
25. Stanley DA, Honko AN, Asiedu C et al. Chimpanzee adenovirus vaccine ge-nerates acute and durable protective immunity against ebolavirus challen-ge. Nat Med 2014;20(10):1126– 1129.
26. Hensley LE, Stevens EL, Yan SB et al. Recombinant human activated prote-in C for the postexposure treatment of Ebola hemorrhagic fever. J Infect Dis 2007;196(Suppl. 2):S390– S399.
27. Geisbert TW, Hensley LE, Jahrling PB et al. Treatment of Ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor VIIa/tissue factor: a study in rhesus monkeys. Lancet 2003;362(9400):1953– 1958.
28. Geisbert TW, Lee AC, Robbins M et al. Postexposure protection of non-hu-man primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proof-of-concept study. Lancet 2010; 375(9729):1896– 1905.
29. Olinger GG Jr, Pettitt J, Kim D et al. Delayed treatment of Ebola virus infec-tion with plant-derived monoclonal antibodies provides protecinfec-tion in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109(44):18030– 18035.
30. Qiu X, Audet J, Wong G et al. Successful treatment of Ebola virus-infected cynomolgus macaques with monoclonal antibodies. Sci Transl Med 2012;4(138):138ra181.
31. Pettitt J, Zeitlin L, Kim Do H et al. Therapeutic intervention of Ebola virus in-fection in rhesus macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Transl Med 2013;5(199):199ra113.
Ebola-infected nonhuman primates when administered after the detection of viremia and symptoms. Sci Transl Med 2013;5(207):207ra143.
33. Qiu X, Wong G, Audet J et al. Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp. Nature 2014;514(7520):47– 53.
ases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 2014;508(7496):402– 405.
35. Ansari AA. Clinical features and pathobiology of Ebolavirus infection. J Auto-immun 2014 [Epub ahead of print].
