Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki i leczenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zaleceń ECIL-5

Pełen tekst

(1)WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki i leczenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zaleceń ECIL-5 Agnieszka Tomaszewska | Kazimierz Hałaburda Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. Wstęp W ciągu ostatnich 25 lat nastąpił wzrost częstości występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych (ang. invasive fungal infections – IFI) u pacjentów hematoonkologicznych [1]. Jest to paradoksalnie koszt postępu, jaki dokonał się w medycynie – rośnie liczba procedur intensywnej chemioterapii, radioterapii, leczenia immunosupresyjnego oraz skutecznej antybiotykoterapii o szerokim spektrum w leczeniu zakażeń bakteryjnych [1–3]. Grupą chorych szczególnie narażonych na wystąpienie IFI są pacjenci poddawani procedurom przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT), zwłaszcza od dawców alternatywnych. To powikłanie nadal jest obarczone wysoką śmiertelnością, czego przyczyną jest często zbyt późno postawiona diagnoza [2–4]. W badaniu Lewisa i wsp. autorzy wykazali, że nastąpiła w tym zakresie zdecydowana poprawa i przyżyciowo inwazyjne zakażenia grzybicze są rozpoznawane u około 51% chorych (analiza lat 2004–2008) w porównaniu do 16% (analiza lat 1989–1993); co jednak oznacza, że u blisko połowy z nich diagnoza IFI nie jest postawiona przed śmiercią [3]. Zmienia się także epidemiologia zakażeń grzybiczych, poza dominującymi infekcjami o etiologii Candida spp. i Aspergillus spp. pojawiają się szczepy oporne na kon-. 2. BIBLIOTEKA FAKTÓW. wencjonalne leki przeciwgrzybicze, np.: Mucorales, Fusarium spp., Phaeohyphomycetes, Trichosporon, Scedosporium [1–3, 5–8]. Jednocześnie zwiększa się dostępność nowych preparatów przeciwgrzybiczych, co powoduje konieczność opracowania i aktualizacji jednorodnych wytycznych profilaktyki oraz leczenia zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach [9–11]. Europejskie wytyczne były opracowane przez ECIL (ang. European Conference on Infections in Leukemia) po raz pierwszy w 2005 roku (tzw. ECIL-1). Zmieniająca się epidemiologia i dostępność leków wymuszają ciągłą aktualizację zaleceń. Ostatnie wytyczne zostały zaprezentowane przez ECIL-5 [12]. Aktualne rekomendacje są oparte na nowych danych dotyczących zakażeń Candida, Aspergillus i Mucorales u chorych hematoonkologicznych [1–3, 5, 10, 13]. Ponadto zastąpiono w nich dotychczas stosowaną pięciostopniową (A–E) skalę siły zaleceń systemem. trzystopniowym (A–C). Szczegóły przedstawiono w Tabeli 1 [10, 12]. W niniejszej pracy zaprezentowano aktualne rekomendacje dotyczące profilaktyki i leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów hematoonkologicznych na podstawie wytycznych ECIL-5 [12].. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych Profilaktyka pierwotna Profilaktykę pierwotną stosuje się u chorych wysokiego ryzyka wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego, u których wcześniej nie rozpoznawano tego powikłania [12]. Są to przede wszystkim pacjenci poddawani intensywnej chemiotera-. Tabela 1. System rekomendacji według CDC, zmodyfikowany przez ECIL-5. Jakość dowodów. Siła rekomendacji. I – ≥1 kontrolowane badanie randomizowane II – ≥1 dobre badanie bez randomizacji, wieloośrodkowe, duża liczebność grup III – badania opisowe, raporty zespołów ekspertów. A – mocne dowody za lub przeciw B – umiarkowanie wiarygodne dowody za lub przeciw C – słabe dowody.

(2) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Tabela 2. Profilaktyka pierwotna IFI u chorych z rozpoznaniem AML/MDS poddawanych intensywnej chemioterapii według ECIL-5. Lek. Rekomendacja. Komentarz. Flukonazol 400 mg/24 godziny p.o./i.v.. BI. Gdy istnieje małe ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi. Itrakonazol zawiesina doustna 2,5 mg/kg masy cia- BI ła co 12 godzin. Gdy istnieje duże ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi Interakcje!. Pozakonazol zawiesina 200 mg co 8 godzin (tablet- AI ki 300 mg/24 godziny po nasycającej dawce 300 mg co 12 godzin w pierwszej dobie). Gdy istnieje duże ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi. Worykonazol 200 mg co 12 godzin. BII. Gdy istnieje duże ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi Zalecane monitorowanie stężenia leku. Echinokandyny i.v.. CII. Niewystarczające dane. L-AmB i.v.. CII. Niewystarczające dane. ABLC i.v.. CII. Niewystarczające dane. L-AmB w postaci aerozolu. BI. Tylko w skojarzeniu z flukonazolem p.o.. D-AmB i.v.. AII – przeciw stosowaniu. D-AmB w postaci aerozolu. AI – przeciw stosowaniu. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B; p.o. (per os) – doustnie; i.v. (in venam) – dożylnie.. pii w celu leczenia ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego oraz po przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych [14–19]. Czynnikami ryzyka wystąpienia IFI u tych osób są: wiek, predyspozycje genetyczne, czynniki wpływające na pacjentów przed hospitalizacją, czas trwania i nasilenie neutropenii, monocytopenia, stosowanie analogów puryn, stany przeładowania żelazem, brak filtrów HEPA [20]. Czynnikami sprzed hospitalizacji, sprzyjającymi wystąpieniu zakażeń grzybami pleśniowymi, są: zły stan ogólny (ECOG ≥2), ekspozycja środowiskowa (w tym prace remontowe), otyłość, POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) [12, 20]. Cechy optymalnego preparatu stosowanego w profilaktyce przeciwgrzybiczej zdefiniowano już wiele lat temu, ale nadal są one aktualne: lek powinien być bezpieczny przy długotrwałym podawaniu, skuteczny, grzybobójczy w stosunku do szerokiego spektrum patogenów, dostępny w postaci doustnej i dożylnej, ponadto cechować się małym ryzykiem rozwoju oporności i przystępną ceną [21]. Najsilniejsze rekomendacje w profilaktyce otrzymały azole, ale z podkreśleniem, by nie stosować preparatów z tej grupy w terapii empirycznej, jeśli były one wykorzystane w ramach strategii profilaktycznej [12]. Szczegółowe rekomendacje ECIL-5 dotyczące pierwotnej profilaktyki przeciwgrzybiczej u chorych. na ostrą białaczkę szpikową i zespoły mielodysplastyczne poddawanych intensywnej chemioterapii przedstawiono w Tabeli 2. Stosowanie pierwotnej profilaktyki przeciwgrzybiczej u osób z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego, chłoniaków nieziarniczych oraz przewlekłej białaczki limfocytowej według ECIL-5 generalnie nie jest rekomendowane [12]. W uzasadnionych przypadkach – w celu zapobiegania zakażeniom jamy ustnej i/lub przełyku o etiologii Candida – należy rozważyć stosowanie flukonazolu (siła rekomendacji BIII) [12].. W nowych wytycznych .

(3)

(4)

(5)

(6) ! "

(7) #$%&"

(8) ' '

(9) (()*+ Dla chorych po allo-HSCT aktualne zalecenia ECIL-5 uzależniono od fazy po zabiegu: wyszczególniono osobne zalecenia dla fazy neutropenii (przed wszczepieniem) z małym ryzykiem zakażenia grzybami pleśniowymi, z dużym ryzykiem zakażenia grzybami pleśniowymi oraz dla fazy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GvHD) [12]. Dla pacjentów będących w okresie mielosupresji zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia IFI: ostra białaczka bez remisji w momencie przeszczepie-. nia, krew pępowinowa jako źródło komórek krwiotwórczych, mnogie czynniki (alternatywny dawca, przeładowanie żelazem, wczesna reaktywacja zakażenia CMV (cytomegalowirus), ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi oraz przebyte IFI) [20, 22]. U chorych po wszczepieniu na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia inwazyjnych zakażeń grzybiczych wpływają: aGvHD (ang. acute GvHD) III i IV stopnia, aGvHD II stopnia po przeszczepieniu od dawcy alternatywnego lub steroidooporność, wtórna neutropenia, czynniki złożone (alternatywny dawca, wczesna reaktywacja CMV, steroidoterapia trwająca powyżej jednego tygodnia) [22]. Przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi sama nie jest czynnikiem zwiększonego ryzyka IFI, dopóki nie jest skojarzona z innymi czynnikami wymienionymi powyżej. W tej grupie chorych bardzo istotna jest znajomość epidemiologii oraz częstości inwazyjnych zakażeń grzybiczych w danym ośrodku [23]. W nowych wytycznych – w porównaniu z ECIL-3 – większą siłę rekomendacji zyskała mykafungina (BI) w grupie pacjentów z neutropenią po allo-HSCT; pozakonazol pozostał lekiem pierwszego wyboru w profilaktyce u osób z GvHD (AI). Szczegółowe zalecenia dotyczące profilaktyki pierwotnej inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych po allo-HSCT przedstawiono w Tabeli 3.. BIBLIOTEKA FAKTÓW. 3.

(10) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Tabela 3. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych poddawanych przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych – według ECIL-5. Lek. Przed wszczepieniem. Faza choroby przeszczep przeciw goMałe ryzyko zaka- Duże ryzyko zaka- spodarzowi żenia grzybami ple- żenia grzybami pleśniowymi śniowymi. Flukonazol. AI. AIII – przeciw stoso- AIII – przeciw stosowaniu waniu. Itrakonazol. BI. BI. BI. Worykonazol. BI. BI. BI. Pozakonazol. BII. BII. AI. Mykafungina. BI. CI. CII. Kaspofungina/anidula- Brak danych fungina. Brak danych. Brak danych. L-AmB. CII. CII. CII. L-AmB w postaci aerozo- CIII lu w skojarzeniu z flukonazolem. BII. Brak danych. Tabela 4. Zalecenia ECIL-3 dotyczące terapii empirycznej inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Lek. Dawka. Rekomendacja. L-AmB. 3 mg/kg masy ciała i.v.. AI. Kaspofungina. 50 mg i.v.. AI. ABCD. 4 mg/kg masy ciała i.v.. BI. ABLC. 5 mg/kg masy ciała i.v.. BI. Itrakonazol. 200 mg i.v.. BI. Worykonazol. 2×3 mg/kg masy ciała i.v.. BI. Mykafungina. 100 mg i.v.. BII. D-AmB. 0,5–1 mg/kg masy ciała i.v.. B/DI. Flukonazol. 400 mg i.v.. CI. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B; i.v. (in venam) – dożylnie.. Profilaktyka wtórna Wtórna profilaktyka przeciwgrzybicza dotyczy chorych, u których wcześniej rozpoznawano inwazyjne zakażenie grzybicze, a obecnie są oni poddawani procedurze allo-HSCT lub nowej fazie chemioterapii z przewidywanym okresem neutropenii lub immunosupresji. Ryzyko nawrotu IFI w tej grupie pacjentów wynosi od 20 do 50% [24]. W wytycznych ECIL-3 i CIBMTR-CDC (ang. Center for International Blood. 4. BIBLIOTEKA FAKTÓW. and Marrow Transplant Research – Centers for Disease Control and Prevention) rekomenduje się stosowanie wtórnej profilaktyki przeciwgrzybiczej z siłą zaleceń AII. W ECIL-3 nie wskazano konkretnego preparatu, podkreślając, że wybór leku przeciwgrzybiczego powinien być uzależniony od wcześniej zidentyfikowanego patogenu i jego lekowrażliwości [25]. W rekomendacjach CIBMTR-CDC lekiem z wyboru (AII) u osób z rozpoznaną uprzednio inwazyjną aspergilozą jest worykonazol. W ECIL-5 wytyczne dotyczące profilaktyki wtórnej nie ulegają zmianie.. Leczenie empiryczne Leczenie empiryczne jest definiowane jako włączenie terapii przeciwgrzybiczej u chorych z gorączką neutropeniczną (i innymi czynnikami ryzyka) utrzymującą się ≥3–5 dni mimo stosowania antybiotykoterapii o szerokim spektrum, bez klinicznych (poza gorączką) i laboratoryjnych cech grzybicy [26–28]. W rekomendacjach ECIL-5 nie wprowadzono zmian w stosunku do zaleceń przedstawionych w 2011 roku przez ECIL-3 [25]. Szczegóły przedstawiono w Tabeli 4. Najsilniejszą rekomendację w przeciwgrzybiczej terapii empirycznej ma liposomalna amfoterycyna B (L-AmB) w dawce 3 mg/kg masy ciała oraz kaspofungina stosowana w pierwszej dobie w dawce 70 mg, a następnie – 50 mg/24 godziny [29]. Wysoką rekomendację (BI) posiada także kompleks lipidowy amfoterycyny B (ABLC) i worykonazol. Do leczenia empirycznego wprowadzono również mykafunginę w dawce 100 mg/24 godziny. W badaniu Tamury i wsp. wykazano całkowitą skuteczność tej echinokandyny w leczeniu empirycznym (na poziomie 80,7%) [30]. Dezoksycholan amfoterycyny B (D-AmB) jest zalecany u chorych bez niewydolności nerek; nie jest rekomendowany, gdy pacjent stosuje leki nefrotoksyczne, takie jak: cyklosporyna A, takrolimus, aminoglikozydy. Podkreśla się, że w terapii empirycznej nie należy stosować azoli, jeśli były one podawane w ramach profilaktyki [12]. Leczenie empiryczne należy kontynuować do momentu identyfikacji patogenu lub ustąpienia gorączki i neutropenii.. Do leczenia empirycznego ! "

(11) w dawce 100 mg/24 godziny. W badaniu Tamury i wsp. wykazano

(12) ' ' ,-' echinokandyny w leczeniu empirycznym. Leczenie wyprzedzające Strategia przeciwgrzybiczego leczenia wyprzedzającego u chorych z grup ryzyka polega na włączaniu preparatu dopiero w momencie wystąpienia klinicznych ob-.

(13) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. jawów zakażenia i wyników badań dodatkowych, sugerujących etiologię grzybiczą (tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości, markery biologiczne – serologicznie wykrywany galaktomannan, mannan, β-D-glukan, obecność genomu grzyba w badaniach molekularnych). W czasie ostatnich kilku lat pojawiały się doniesienia o potencjalnych korzyściach stosowania terapii wyprzedzającej u chorych w neutropenii – była ona bezpieczna i korzystna ekonomicznie [31–33]. Wykazano jednak, że w grupie pacjentów otrzymujących leczenie empiryczne – w porównaniu z terapią wyprzedzającą – znamiennie rzadziej występowały inwazyjne zakażenia grzybicze oraz zgony nimi spowodowane (odpowiednio 7,4% i 23,7% oraz 7,1% i 22,5%) [33]. Mimo niewątpliwego postępu, jaki dokonał się w diagnostyce IFI u pacjentów hematoonkologicznych, metody badań wykorzystywanych w praktyce klinicznej nadal są niedoskonałe, obarczone ryzykiem wyników fałszywie ujemnych i dodatnich, wymagające czasu i specjalistycznych pracowni, co dodatkowo podkreśla rolę leczenia empirycznego. Terapia wyprzedzająca nie uzyskała jednoznacznych rekomendacji ECIL-3 ani ECIL-5.. Leczenie celowane W rekomendacjach ECIL-5 najwięcej zmian w stosunku do poprzednio opublikowanych zaleceń wprowadzono w części dotyczącej leczenia celowanego [12]. Szczególnie dużo uwagi poświęcono mukormykozie. Eksperci byli zdania, że u pacjentów hematoonkologicznych otrzymujących leczenie profilaktyczne zakażenia grzybami non-Aspergillus, zwłaszcza z rodzaju Mucorales, szczepem Cunninghamella, są prawdopodobnie częstsze niż rozpoznawane [10, 12, 13]. Jest to spowodowane niedoskonałością metod diagnostycznych, wśród których żadna nie uzyskała rekomendacji [4, 27]. Podkreślono, że w praktyce klinicznej – wśród badań obrazowych – w rozpoznaniu mukormykozy przydatne może być badanie tomografii komputerowej, w którym obraz tzw. odwróconego halo przemawia za tym rozpoznaniem [34]. Bardzo istotne w terapii mukormykozy jest podejście kompleksowe: odpowiednia kontrola choroby podstawowej, leczenie chirurgicz-. Tabela 5. Zalecenia ECIL-5 dotyczące leczenia I linii mukormykozy u pacjentów hematoonkologicznych. Postępowanie kompleksowe – leki przeciwgrzybicze, leczenie chirurgiczne, kontrola choroby podstawowej – rekomendacja AII. Lek. Rekomendacja. Komentarz. D-AmB. CII. L-AmB. BII. Szczególnie zalecana przy zajęciu ośrodkowego układu nerwowego i/lub niewydolności nerek. ABLC. BII. Szczególnie zalecana przy zajęciu ośrodkowego układu nerwowego i/lub niewydolności nerek. ABCD. CII. Pozakonazol. CIII. Terapia skojarzona. CIII. Brak danych w terapii pierwszej linii Może być stosowany, gdy amfoterycyna B jest bezwzględnie przeciwwskazana. Kontrola choroby podstawo- AII wej. Kontrola cukrzycy, stosowanie G-CSF w przypadku neutropenii, odstawienie/redukcja dawki kortykosteroidów, redukcja immunosupresji. Leczenie chirurgiczne: t PD[PEPZ [BUPLJ PCPD[OF nosa, ośrodkowy układ nerwowy; t ULBOLJNJǗLLJF t [MPLBMJ[PXBOFPHOJTLPQVDOF t [NJBOZSP[TJBOF. Podejście zindywidualizowane. AII AII BIII CIII. Terapia hiperbaryczna. C II. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B.. Tabela 6. Zalecenia ECIL-5 dotyczące ratunkowego leczenia mukormykozy u pacjentów hematoonkologicznych. Postępowanie kompleksowe – leki przeciwgrzybicze, leczenie chirurgiczne, kontrola choroby podstawowej – rekomendacja AII. Lek. Rekomendacja. Pozakonazol. B I (też w leczeniu podtrzymującym). Terapia skojarzona: ABLC + kaspofungina. BIII. Terapia skojarzona: ABLC + pozakonazol. BIII. Terapia skojarzona z deferasiroksem. AII – przeciw stosowaniu. ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B.. ne (jeśli tylko jest możliwe) oraz preparaty przeciwgrzybicze [12]. Ważny jest także czas do włączenia schematu leczniczego – wykazano, że ryzyko zgonu chorych z mukormykozą rośnie prawie dwukrotnie (z 48,6% do 82,8%), gdy terapia została włączona ≥6 dni od wystąpienia objawów [35]. ABLC oraz L-AmB są nadal lekami pierwszego wyboru w leczeniu mukormykozy. Dowo-. dy na stosowanie pozakonazolu w pierwszej linii terapii tego zakażenia są na razie zbyt słabe (siła rekomendacji C), natomiast ma on ugruntowaną pozycję (siła rekomendacji B) w terapiach ratunkowej, skojarzonej oraz podtrzymującej (nowe zalecenie). Szczegółowe wytyczne leczenia mukormykozy w świetle zaleceń ECIL-5 przedstawiono w Tabelach 5 i 6.. BIBLIOTEKA FAKTÓW. 5.

(14) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Tabela 7. Zalecenia według ECIL-5 dotyczące leczenia kandydemii u pacjentów hematoonkologicznych przed identyfikacją patogenu. Lek. Populacja ogólna. Pacjenci hematoonkologiczni. Mykafungina. AI. AII. Anidulafungina. AI. AIII. Kaspofungina. AI. AII. L-AmB. AI. AII. ABLC. BII. BII. D-AmB. CI. CII. Flukonazol. AI. CIII. Worykonazol. AI. BII. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B.. Tabela 8. Zalecenia według ECIL-5 dotyczące leczenia kandydemii u pacjentów hematoonkologicznych po identyfikacji patogenu. Gatunek Candida. Lek. Populacja ogólna. Pacjenci hematoonkologiczni. C. albicans. Echinokandyny Flukonazol Worykonazol L-AmB ABLC D-AmB. AI AI* AI AI AII CI. AII** CIII CIII BII BII CII. C. glabrata. Echinokandyny L-AmB ABLC D-AmB. AI BI BII CI. AII** BII BII CII. C. krusei. Echinokandyny Worykonazol L-AmB ABLC D-AmB. AII BI BI BII CI. AIII CIII BII BII CII. Echinokandyny Flukonazol Worykonazol L-AmB ABLC D-AmB. BII AII BI BI BII CI. BIII AIII CIII BII BII CII. C. parapsilosis. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B; * – siła zaleceń dla pacjentów w ciężkim stanie; ** – w przypadku anidulafunginy siła zaleceń AIII.. W leczeniu inwazyjnej kandydozy – przed identyfikacją patogenu u chorych hematoonkologicznych – w zaleceniach ECIL-5 rekomenduje się echinokandyny i L-AmB. Po identyfikacji patogenu echinokandyny są zalecane w przypadku zakażenia o etiologii C. albicans, C. glabrata, C. krusei; flukonazol został zarezerwowany do leczenia infekcji o etiologii C. parapsilosis. Usunięcie centralnego cewnika żylnego otrzymało rekomendację stopnia B u chorych hematoonkologicznych, a w przypadku gdy nie. 6. BIBLIOTEKA FAKTÓW. jest to możliwe, w leczeniu powinno się zastosować echinokandyny lub L-AmB. Wytyczne terapii IFI o etiologii Candida przed i po identyfikacji patogenu przedstawiono odpowiednio w Tabelach 7 i 8. W terapii inwazyjnej aspergilozy lekiem pierwszego wyboru nadal pozostaje worykonazol (rekomendacja A), a następnie L-AmB i ABLC (rekomendacja B). Brak jest nowych badań dotyczących ratunkowego leczenia inwazyjnej aspergilozy, w związku z tym L-AmB, ABLC, kaspofungina lub poza-. konazol są zalecane w tej fazie terapii (rekomendacja B). W uzasadnionych sytuacjach terapia skojarzona jest wskazana w leczeniu inwazyjnej aspergilozy – rekomendacja B [12, 36, 37]. Aktualne wytyczne leczenia inwazyjnej aspergilozy przedstawiono w Tabelach 9 i 10.. 3(

(15)

(16)

(17) '5 '" 66 6 ' ("

(18) 6 (

(19) 67

(20) 6

(21)

(22) 8$9 :

(23) '5

(24) '" 6

(25) ( ;

(26) '

(27) ("

(28)

(29) <9 (=

(30) > 9"( = ' >9

(31) ?

(32)

(33) ' ( "

(34) ;( " ' '

(35) $ 66 6 ' ("

(36) 6> "

(37) '';(

(38) >(

(39)

(40).

(41) ' - 6

(42) ( =8$. Podsumowanie Inwazyjne zakażenia grzybicze są poważnym powikłaniem u chorych hematoonkologicznych, odznaczającym się wysoką śmiertelnością. Ze względu na powszechną dostępność nowych leków przeciwgrzybiczych niezbędne są aktualizowane wytyczne dotyczące ich właściwego stosowania zarówno w profilaktyce, jak i terapii oraz długofalowego monitorowania ich skuteczności i bezpieczeństwa [38–40]. Poza farmakoterapią istotną rolę w zapobieganiu IFI oraz we wspomaganiu leczenia odgrywa właściwa higiena chorego i jego otoczenia, zminimalizowanie obecności grzybów w środowisku pacjenta oraz izolowanie osób zakażonych. W codziennej praktyce klinicznej, obejmującej leczenie pacjentów hematoonkologicznych oraz poddawanych zabiegom przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych i terapii immunosupresyjnej, niezbędna jest stała czujność mykologiczna..

(43) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Tabela 9. Zalecenia według ECIL-5 dotyczące leczenia I linii inwazyjnej aspergilozy u pacjentów hematoonkologicznych.. 9.. Lek. Rekomendacja. 10.. Worykonazol. AI (2×6 mg/kg masy ciała/24 godziny w dniu pierwszym, a następnie 2×4 mg/kg masy ciała/24 godziny) C III – gdy leczenie rozpoczyna się od postaci doustnej. 11.. L-AmB. BI (3 mg/kg masy ciała/24 godziny). ABLC. BII (5 mg/kg masy ciała/24 godziny). Kaspofungina. CII. Itrakonazol. CIII. ABCD. CI. 12.. Terapia skojarzona: wo- CI (tymczasowa rekomendacja) rykonazol + anidulafungina Inne terapie skojarzone. CIII. D-AmB. AI przeciw stosowaniu. 13.. 14.. L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfoterycyny B.. Tabela 10. Zalecenia ECIL-5 dotyczące ratunkowej terapii inwazyjnej aspergilozy u pacjentów hematoonkologicznych. Lek. Rekomendacja. Komentarz. L-AmB. BII. Brak danych, gdy niepowodzenie leczenia pierwszej linii worykonazolem. ABLC. BII. Brak danych, gdy niepowodzenie leczenia pierwszej linii worykonazolem. Kaspofungina. BII. Brak danych, gdy niepowodzenie leczenia pierwszej linii worykonazolem. Itrakonazol. CIII. Brak wystarczających danych. Pozakonazol. BII. Brak danych, gdy niepowodzenie leczenia pierwszej linii worykonazolem. Worykonazol. BII. Jeśli nie był stosowany w leczeniu pierwszej linii. Terapia skojarzo- BII na. 15.. 16.. 17.. 18.. Różne badania, bez randomizacji 19.. Piśmiennictwo 1.. 2.. 3.. Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A et al. Epidemiology, outcomes, and risk factors of invasive fungal infections in adult patients with acute myelogenous leukemia after induction chemotherapy. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(2):144– 149. Steinbach WJ, Marr KA, Anaissie EJ et al. Clinical epidemiology of 960 patients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry. J Infect 2012;65(5):453– 464. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645.. 4.. 5.. 6.. 7.. 8.. Alanio A, Bretagne S. Difficulties with molecular diagnostic tests for mould and yeast infections: where do we stand? Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S36– S41. Binder U, Maurer E, Lass-Flörl C. Mucormycosis – from the pathogens to the disease. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S60– S66. Kauffman CA, Freifeld AG, Andes DR et al. Endemic fungal infections in solid organ and hematopoietic cell transplant recipients enrolled in the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Transpl Infect Dis 2014;16(2):213– 224. Arendrup MC. Update on antifungal resistance in Aspergillus and Candida. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S42– S48. Oren I, Paul M. Up to date epidemiology, diagnosis and management of invasive fungal infections. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S1– S4.. 20.. 21.. 22.. Pagano L, Caira M, Cuenca-Estrella M. The management of febrile neutropenia in the posaconazole era: a new challenge? Haematologica 2012;97(7):963– 965. Pagano L, Lyon S. Celebrating 40 years of progress in bone marrow transplantation: a report from the 40th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Future Microbiol 2014;9(10):1117– 1121. Ramos ER, Jiang Y, Hachem R, Kassis C, Kontoyiannis DP, Raad I. Outcome analysis of invasive aspergillosis in hematologic malignancy and hematopoietic stem cell transplant patients: the role of novel antimold azoles. Oncologist 2011;16(7):1049– 1060. Herbrecht R, Tissot F, Agrawal S et al. 2013-update of the ECIL Guidelines for Antifungal Therapy in Leukemia and HSCT Patients (ECIL-5). 5th European Conference on Infections in Leukaemia, Sophia Antipolis, France, 20– 21 September, 2013. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S5– S26. Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM et al. Consensus guidelines for antifungal prophylaxis in haematological malignancy and haematopoietic stem cell transplantation, 2014. Intern Med J 2014;44(12b):1283– 1297. Ananda-Rajah MR, Grigg A, Downey MT et al. Comparative clinical effectiveness of prophylactic voriconazole/posaconazole to fluconazole/itraconazole in patients with acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome undergoing cytotoxic chemotherapy over a 12-year period. Haematologica 2012;97(3):459– 463. Pagano L, Caira M. The role of primary antifungal prophylaxis in patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S19– S26. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 2014;93(9):1449– 1456. Vehreschild JJ, Rüping MJ, Wisplinghoff H et al. Clinical effectiveness of posaconazole prophylaxis in patients with acute myelogenous leukaemia (AML): a 6 year experience of the Cologne AML cohort. J Antimicrob Chemother 2010;65(7):1466– 1471. Ziakas PD, Kourbeti IS, Mylonakis E. Systemic antifungal prophylaxis after hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. Clin Ther 2014;36(2):292– 306.e1. Caira M, Candoni A, Verga L et al. Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study). Haematologica 2015;100(2):284– 292. Uzun O, Anaissie EJ. Antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies: a reappraisal. Blood 1995;86(6):2063– 2072. Girmenia C, Barosi G, Piciocchi A et al. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in allogeneic stem cell transplantation: revised recommendations from a consensus process by Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(8):1080– 1088.. BIBLIOTEKA FAKTÓW. 7.

(44) WYTYCZNE PROFILAKTYKI I LECZENIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH. ! 23.. 24.. 25.. 26.. 27.. 28.. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Girmenia C, Raiola AM, Piciocchi A et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell transplantation: a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(6):872– 880. Georgiadou SP, Lewis RE, Best L, Torres HA, Champlin RE, Kontoyiannis DP. The impact of prior invasive mold infections in leukemia patients who undergo allo-SCT in the era of triazole-based secondary prophylaxis. Bone Marrow Transplant 2013;48(1):141– 143. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709– 718. Keng MK, Sekeres MA. Febrile neutropenia in hematologic malignancies. Curr Hematol Malig Rep 2013;8(4):370– 378. Leroux S, Ullmann AJ. Management and diagnostic guidelines for fungal diseases in infectious diseases and clinical microbiology: critical appraisal. Clin Microbiol Infect 2013;19(12):1115– 1121. Vazquez JA, Miceli MH, Alangaden G. Invasive fungal infections in transplant recipients. Ther Adv Infect Dis 2013;1(3):85– 105.. 29.. 30.. 31.. 32.. 33.. 34.. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351(14):1391– 1402. Tamura K, Urabe A, Yoshida M et al. Efficacy and safety of micafungin, an echinocandin antifungal agent, on invasive fungal infections in patients with hematological disorders. Leuk Lymphoma 2009;50(1):92– 100. Cordonnier C, Robin C, Alanio A, Bretagne S. Antifungal pre-emptive strategy for high-risk neutropenic patients: why the story is still ongoing. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S27– S35. Morrissey CO, Gilroy NM, Macesic N et al. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014. Intern Med J 2014;44(12b):1298– 1314. Pagano L, Caira M, Nosari A et al. Evaluation on practice of empirical versus pre-emptive therapy in the management of fungal infections: the HEMA e-Chart Project. Haematologica 2011;96(9):1366– 1370. Legouge C, Caillot D, Chrétien ML et al. The reversed halo sign: pathognomonic pattern of pulmonary mucormycosis in leukemic patients with neutropenia? Clin Infect Dis 2014;58(5):672– 678.. 35.. 36.. 37.. 38.. 39. 40.. Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Delaying amphotericin B-based frontline therapy significantly increases mortality among patients with hematologic malignancy who have zygomycosis. Clin Infect Dis 2008;47(4):503– 509. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015;162(2):81– 89. Mousset S, Buchheidt D, Heinz W et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients – updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2014;93(1):13– 32. Dolton MJ, Ray JE, Marriott D, McLachlan AJ. Posaconazole exposure-response relationship: evaluating the utility of therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(6):2806– 2813. Green MR, Woolery JE. Optimising absorption of posaconazole. Mycoses 2011;54(6):e775– e779. Park WB, Kim NH, Kim KH et al. The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2012;55(8):1080– 1087.. Opracowano na podstawie artykułu źródłowego: Agnieszka Tomaszewska, Kazimierz Hałaburda. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki i leczenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zaleceń ECIL-5. Forum Zakażeń 2015; tom 6, zeszyt 5. © Evereth Publishing, 2015. 8. BIBLIOTEKA FAKTÓW.

(45)