Nowotowry puca i piersi oraz markery nowotowrowe.

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

KLINIKA

NOWOTWORÓW PŁUCA

I PIERSI

ZASTOSOWANIE

MARKERÓW

NOWOTWOROWYCH

RAK PIERSI

Jest najczęstszym nowotworem

złośliwym u kobiet.

EPIDEMIOLOGIA

• Stanowi ponad 20% zachorowań na nowotwory złośliwe.

• Obserwowany jest wzrost liczby zachorowań. • rocznie stwierdza się ponad 11 000 nowych zachorowań i 5 000 zgonów z powodu raka piersi.

ETIOLOGIA

Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: •Wiek (istotny wzrost zachorowań po 50 rż.)

•Czynniki hormonalne:

•wczesna pierwsza miesiączka •późna menopauza

•kobiety które nie rodziły

• Egzogenne hormony płciowe (długotrwała hormonoterapia zastępcza)

ETIOLOGIA

Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: •Promieniowanie jonizujące

•Dieta bogata w tłuszcze zwierzęce •Alkohol

ETIOLOGIA

Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: • Rak piersi w wywiadzie (3x wzrost ryzyka

wystąpienia raka w drugiej piersi).

•Obciążenie rodzinne (ryzyko wzrasta wraz z liczbą chorych krewnych, przedmenopauzalnego wieku wystąpienia raka lub raka jajnika).

•Czynniki dziedziczne (około 5% uwarunkowane genetycznie – mutacje genów BRCA1 i BRCA2)

DZIEDZICZNY RAK PIERSI

LUB JAJNIKA - KRYTERIUM

RODOWODOWO KLINICZNE

• Diagnoza definitywna – przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku • Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem

• 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I°(lub II °przez mężczyznę)

• 1 rak piersi i 1 rak jajnika wśród krewnych I°(lub II°przez mężczyznę)

DZIEDZICZNY RAK PIERSI

LUB JAJNIKA - KRYTERIUM

RODOWODOWO KLINICZNE

Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem: • rak piersi poniżej 40 rż.

• obustronny rak piersi (jeden w wieku <50rż) • rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty • rak piersi i jajnika u tej samej osoby

• rak piersi u mężczyzny

• rak jajnika w wieku 46-50 lat, w stopniu G3 i/lub III lub IV ° klinicznym

• rak jajnika w wieku 51-60 lat, w stopniu G1/2 i/lub I lub II ° klinicznym

MUTACJA BRCA1

U nosicielek genu BRCA1 istnieje:

• 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi • 40% ryzyko rozwoju raka jajnika

• około 10% ryzyko raka jajowodu i otrzewnej

• Średni wiek zdiagnozowania raka piersi 42-45 lat • Średni wiek zdiagnozowania raka jajnika 54 lata • Cechują się szybkim rozwojem

• w 90% rak piersi jest w stopniu G3, ER -, a rak jajnika w III/IV st. FIGO

MUTACJA BRCA2

U nosicielek genu BRCA2 istnieje:

• 31- 56% ryzyko rozwoju raka piersi • 11-27% ryzyko rozwoju raka jajnika

• Średni wiek zdiagnozowania raka piersi u kobiet 52 lata

• Średni wiek zdiagnozowania raka piersi u mężczyzn 53 lata

BRCAX

• U 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie

zespołami Dziedzicznego Raka Piersi,

Dziedzicznego Raka Piersi i Jajnika, oraz u

40% z zespołem Dziedzicznego Raka Jajnika

nie wykrywa się mutacji genów BRCA1 i

BRCA2.

• W pojedynczych przypadkach można

rozpoznać zespół Li-Fraumeni (p53), chorobę

Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2, MLH1),

heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu

ATM (ataksja teleangiektazja)

POSTĘPOWANIE -

PROFILAKTYKA

• przeciwwskazana doustna antykoncepcja przy mutacji BRCA1 do 25rż. (stosowanie przez 5 lat zwiększa ryzyko r. piersi o

35%) , ale o 50% zmniejszają ryzyko r. jajnika – stosowanie w późniejszym wieku.

• hormonalna terapia zastępcza – w rodzinach z obciążonym wywiadem w kierunku r. piersi 3 krotny wzrost zachorowania. • karmienie piersią – u nosicielek BRCA1 karmienie przez 18

m-cy redukuje ryzyko r.p. o 50% czyli z 50-80% do 25-40% • chemoprewencja – Tamoxifen redukuje ryzyko o 50%, selen • Mastektomia, adneksektomia

• W pojedynczych przypadkach można rozpoznać zespół Li-Fraumeni (p53), chorobę Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2, MLH1), heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu ATM (ataksja teleangiektazja)

BADANIA KONTROLNE

• Samokontrola od 20 rż, Usg od 25 rż, Rezonans Magnetyczny od 25-30 rż, Mammografia od 35 rż • usg dopochwowe i Ca125 od 30-35 rż

• badania 5 lat wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie w rodzinie

• Nawet w prawidłowo prowadzonych badaniach tylko u 10 % rozpoznaje się raka piersi lub raka jajnika w I° zaawansowania

OBJAWY KLINICZNE

• Początkowo przebiega bezobjawowo

• Rozpoznawany przypadkiem jako twardy

guzek w piersi

• Coraz częściej rozpoznawany w stadium

przedklinicznym, dzięki badaniom

OBJAWY KLINICZNE

• Guz – najczęstszy objaw

• Zmiana w obrębie brodawki

• Zmiany skórne

• Zmiana kształtu piersi

• Powiększenie węzłów chłonnych

• Ból (pojawia się późno, wczesne postaci nie

dają dolegliwości bólowych)

Najczęstszy objaw. Zwykle dopiero

wyczuwalny przy

palpacji przez powłoki. Istotne: wielkość,

położenie, konsystencja, ruchomość względem

podłoża i skóry, wygląd skóry nad guzem, ból.

Wciągnięcie brodawki.

U części kobiet wynika nie z choroby, ale niedorozwoju przewodów

wyprowadzających.

ZMIANY W OBRĘBIE

BRODAWKI

Owrzodzenie brodawki. Charakter nadżerki lub wyprysku – typowe dla raka Pageta. Rozpoznanie po badaniu histopatologicznym wycinka ze zmiany.

ZMIANY W OBRĘBIE

BRODAWKI

Wyciek z brodawki.

Nie jest typowe dla raka piersi. Towarzyszy rakowi w kilku procentach przypadków.

ZMIANY W OBRĘBIE

BRODAWKI

Wciągnięcie skóry nad guzem. Objaw często towarzyszący rakowi piersi.

ZMIANY SKÓRNE

Owrzodzenie i naciek skóry. Objaw zaawansowane go raka piersi. Skóra jest twarda, pogrubiała i często zaczerwieniona.

ZMIANY SKÓRNE

Guzki satelitarne.

Drobne guzki w skórze klatki piersiowej – przerzuty do skóry. Świadczy o dużym zaawansowaniu. Po leczeniu o nawrocie choroby.

ZMIANY SKÓRNE

Skórka pomarańczy. Zaczopowanie komórkami nowotworowymi naczyń limfatycznych w piersi – obrzęk skóry.

Częsty objaw raka zapalnego.

Oglądaniem można zauważyć zmianę kształtu piersi.

POWIĘKSZENIE WĘZŁÓW

CHŁONNYCH

• Najczęściej węzły chłonne pachowe po

stronie guza

• Przerzuty do węzłów chłonnych

nadobojczykowych – duże zaawansowanie

regionalne

• Po leczeniu powiększenie węzłów chłonnych

może być objawem nawrotu choroby

Obrzęk, zaczerwienienie skóry, zwiększone

ucieplenie piersi, guz może nie być

wyczuwalny.

POSTAĆ ZAPALNA RAKA

PIERSI

ROZPOZNANIE

• Wywiad lekarski: • Ginekologiczny • Hormonoterapia

• Choroby piersi i innych narządów • Wywiad rodzinny

• Badanie przedmiotowe: • Oglądanie

BADANIA OBRAZOWE

• Mammografia - Podstawowa metoda w badaniach przesiewowych.

• Ultrasonografia jest mniej czuła i mniej swoista od mammografii. Dobrze rozróżnia zmiany

torbielowate od litych. Kobiety młode – gęste utkanie gruczołowe. Bezpieczna w ciąży.

• Galaktografia badanie kontrastowe przewodów mlecznych, w diagnostyce raka minimalne

znaczenie.

BADANIA PRZESIEWOWE

• Mammografia wykonywana u kobiet między 50-69 rokiem życia, co 2-3 lata.

• Powoduje 30% zmniejszenie umieralności na raka piersi.

• Skyning w wieku 40-49 lat – niewielka korzyść. Należy prowadzić gdy istnieją czynniki ryzyka. • Mogą być prowadzone tylko przez

Mammografia

wykonywana w 2

projekcjach skośnej i pionowej.

Zawsze obu piersi.

Niepokojące - okrągłe przejaśnienia o nierównych brzegach i gwiazdkowatych wypustkach, oraz mikrozwapnienia.

MAMMOGRAFIA

ZALECENIA

• Samobadanie od 20 roku życia - raz na

miesiąc, po ustąpieniu krwawienia.

• Palpacyjne badanie lekarskie – raz na rok

• Mammografia wykonywana u kobiet od 40?

lub 50-69 rokiem życia, co 2-3 lata.

BADANIA MIKROSKOPOWE

• Badanie cytologiczne

• Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa, gdy guz nie jest wyczuwalny pod nadzorem usg lub

mammografii

• Rozmaz wycieku z brodawki

• Badanie histopatologiczne – podstawa rozpoznania raka piersi

• Biopsja gruboigłowa (między innymi biopsja mammotomiczna)

• Biopsja chirurgiczna (albo wycinek, albo cały guz)

ROZPOZNANIE

HISTOPATOLOGICZNE

• Raki nienaciekające

• Raki naciekające

ZMIANY

PRZEDNOWOTWOROWE

Choroby łagodne przebiegające z rozrostem atypowym:

•Hyperplasia ductalis atypica •Hyperplasia ductalis atypica

RAKI NIENACIEKAJĄCE

• Carcinoma ductale in situ (przedinwazyjny rak przewodowy)

• Carcinoma lobulare in situ (przedinwazyjny rak zrazikowy)

RAKI NACIEKAJĄCE

• Carcinoma ductale infiltrans (rak przewodowy) • NOS – raki niesklasyfikowane

• Postaci specjalne: • Rak śluzowy • Rak rdzeniasty

• Rak brodawkowaty • Rak cewkowy

ROKOWANIE W ZALEŻNOŚCI

OD ROZPOZNANIA

PATOMORFOLOGICZNEGO

Najlepsze rokowanie w przypadku

rakaprzedinwazyjnego – nie daje

przerzutów.

Dobre w postaciach specjalnych.

W raku zrazikowym zbliżone do raka

przewodowego.

DROGI SZERZENIA SIĘ RAKA

PIERSI

• Bezpośrednie naciekanie okolicznych

tkanek

• Droga chłonna

Wzrost guza pierwotnego – cecha T (T4

naciek skóry lub ściany klatki piersiowej) Pojawienie się przerzutów do węzłów chłonnych – cecha N

SZERZENIE SIĘ

LOKOREGIONALNE

PRZERZUTY DROGĄ CHŁONNĄ

• Węzły chłonne pachowe – zbierają

chłonkę głównie z kwadrantów

zewnętrznych piersi i ogona Spence’a.

• Węzły przymostkowe położone wzdłuż t.

piersiowej wewnętrznej– niedostępne

badaniu klinicznemu – zbierają chłonkę z

kwadrantów wewnętrznych.

• Węzły nadobojczykowe – zajęcie ich

świadczy o bardzo dużym

PRZERZUTY KRWIONOŚNE

• Cecha M+.

• Rak piersi charakteryzuje się dużą skłonnością do rozsiewu drogą naczyń krwionośnych.

• Przerzuty mogą lokalizować się w każdym narządzie.

• Najczęstsze lokalizacje: • Kości

• Wątroba • Płuca

DIAGNOSTYKA

Po ustaleniu rozpoznania raka piersi, przed

podjęciem decyzji terapeutycznej konieczne

są informacje o wyniku badania:

• Mammografia

• Badania krwi – morfologia, biochemia

• Rtg klatki piersiowej

• Usg jamy brzusznej

• Dodatkowo w zależności od zaawansowania

– scyntygrafia kośćca, biopsja szpiku

PODSTAWOWE CZYNNIKI

ROKOWNICZE

• Stopień zaawansowania nowotworu • Liczba zajętych węzłów chłonnych • Wielkość guza

• Typ histopatologiczny i stopień złośliwości guza

• Stopień ekspresji receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR)

• Stopień ekspresji HER 2 • Wiek i stan menopauzalny

• Zajęcie przestrzeni naczyń chłonnych i krwionośnych

LECZENIE RAKA PIERSI

• Leczenie ma charakter skojarzony. • Metody leczenia loko-regionalnego:

• Chirurgia

• Radioterapia • Wielkość guza

• Metody leczenia ogólnoustrojowego: • Chemioterapia

CHIRURGIA

Jest podstawową metodą leczenia. Ma

zastosowanie jako zabieg:

•Diagnostyczny

•Leczniczy – radykalny

•Paliatywny

CHIRURGICZNE ZABIEGI

DIAGNOSTYCZNE

Mają na celu pobranie tkanki do badania

histopatolgicznego.

•Wycięcie fragmentu lub całego guza.

•Biopsja węzła wartowniczego.

•Wycięcie łatwo dostępnych zmian

przerzutowych.

LECZENIE CHIRURGICZNE

•Amputacja prosta

•Amputacja podskórna

•Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Maddena

•Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Pateya

•Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Halsteda

•Zabieg oszczędzający (tumorektomia, kwadrantektomia)

AMPUTACJA PROSTA

Usunięcie piersi z powięzią mięśnia

piersiowego większego. Wskazania:

•Wieloogniskowy rak wewnątrzprzewodowy

•Mięsak piersi

•Nawrót miejscowy po leczeniu

oszczędzającym

•Zaawansowana choroba – zabieg

paliatywny

AMPUTACJA PODSKÓRNA

Forma amputacji prostej – pozostawienie

skóry, otoczki i brodawki. Przygotowanie do

zabiegu odtwórczego. Wskazania:

•Rozległe zmiany przednowotworowe

atypowe

Najczęściej wykonywany zabieg chirurgiczny. Przeciwwskazania – III i IV stopień choroby.

ZMODYFIKOWANA

AMPUTACJA METODĄ

MADDENA

Wycięcie gruczołu piersiowego wraz z powięzią mięśnia

piersiowego większego i węzłami chłonnymi dołu pachowego w jednym bloku.

ZMODYFIKOWANA

AMPUTACJA METODĄ

AMPUTACJA PATEYA I

HALSTEDA

•Operacja Pateya – różni się od operacji

Maddena usunięciem mięśnia piersiowego

mniejszego

•Operacja Halsteda – usunięciem mięśnia

piersiowego większego

Możliwe dzięki skojarzeniu chirurgii i radioterapii.

Efekt odległy taki sam jak po mastektomii.

Wskazania:

Guz mniejszy niż 3 cm,

pojedyncze ruchome węzły chłonne (cecha do cN1).

Kwadrantektomia-

niekoniecznie oznacza

usunięcie ¼ piersi, wycięcie guza z co najmniej 2 cm marginesem, i z węzłami chłonnymi pachy Tumorektomia wycięcie guza z marginesem 1 cm i z węzłami pachy. Węzeł wartowniczy?

LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE

ZABIEGI ODTWÓRCZE

Wskazania najczęściej psychologiczne,

może być przeprowadzone u kobiet po

amputacji piersi.

Zabiegi typu wszczepienia endoprotezy,

zastosowania płatów wyspowych lub

wolnych płatów skórno - mięśniowych.

Przeciwwskazania:

•Uogólniony proces chorobowy

•Przeciwwskazania medyczne do zabiegu

operacyjnego

RADIOTERAPIA

Stosowana jako metoda leczenia

radykalnego w skojarzeniu z chirurgią, oraz

metoda leczenia paliatywnego w

zaawansowanych przypadkach.

W skojarzeniu z chirurgią:

•Jako stały element w leczeniu

oszczędzjącym

•Jako leczenie uzupełniające po amputacji

piersi, gdy istnieje duże ryzyko nawrotu

choroby.

Radioterapia zawsze stanowi integralną część leczenia oszczędzającego pierś.

LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE

ROLA RADIOTERAPII

Przeciwwskazania do BCT: Rak wieloogniskowy Ciąża Rak obustronny Nawrót po leczeniu oszczędzającym Lokalizacja zabrodawkowa Brak możliwego dobrego efektu kosmetycznego.

LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE

ROLA RADIOTERAPII

Wskazania – duże ryzyko nawrotu lokoregionalnego choroby - Duży guz, Mały margines zdrowych tkanek, Zajęcie więcej niż 3 węzłów chłonnych.

RADIOTERAPIA PO

AMPUTACJI PIERSI

Stosowana w

zaawansowanych stadiach choroby

najczęściej z powodu przerzutów do kości lub OUN.

Również przy nawrocie miejscowym i zaawansowanych nieoperacyjnych guzach piersi.

RADIOTERAPIA

PALIATYWNA

Najczęstszym powikłaniem po operacji, którego częstość i nasilenie zwiększa radioterapia jest obrzęk ręki po

stronie leczonej (lymphoedema). Możliwość ograniczenia poprzez stosowanie biopsji węzła wartownika, zamiast limfangiektomii pachowej.

POWIKŁANIA PO LECZENIU

LECZENIE SYSTEMOWE

Większość kobiet chorych na rak piersi

umiera z powodu przerzutów odległych.

Rak piersi jest chorobą ogólnoustrojową.

Leczenie systemowe stosowane jest jako:

•Leczenie neoadjuwantowe

(przedoperacyjne, indukcyjne)

•Leczenie adjuwantowe (pooperayjne,

uzupełniające)

•Leczenie paliatywne (u pacjentek z

rozsiewem choroby nowotworowej)

LECZENIE

NEOADJUWANTOWE

W sytuacji gdy z powodu dużego zaawansowania lokoregionalnego nie można przeprowadzić

zabiegu operacyjnego lub bardzo złośliwy nowotwór, o szybkim przebiegu (nie ma przerzutów odległych).

Cel – umożliwić zabieg operacyjny (zmniejszenie guza i przerzutów w węzłach chłonnych), poprawa wyników leczenia.

LECZENIE ADJUWANTOWE

Na podstawie pooperacyjnego wyniku

histopatologicznego – niekorzystne czynniki rokownicze.

CHEMIOTERAPIA

Na podstawie pooperacyjnego wyniku

histopatologicznego – niekorzystne czynniki rokownicze (wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych, stan receptorów, wiek, stan

hormonalny).

Prawie zawsze programy wielolekowe –

polichemioterapia (CMF, programy oparte o antracykliny, taksany).

HORMONOTERAPIA

Rak piersi jest nowotworem hormonozależnym, reaguje na bodźce hormonalne – głównie

estrogeny.

Wdrażana w przypadku obecności receptorów estrogenowych i progesteronowych –

najistotniejszy czynnik predykcyjny. Zablokowanie receptorów.

RAK PIERSI U MĘŻCZYZN

Stanowi poniżej 0,5% wszystkich raków

piersi.

Standardem jest operacja Maddena.

PRZEŻYCIA 5-LETNIE

Obserwowany jest wzrost odsetka przeżyć 5 letnich.

W województwie dolnośląskim wyniósł on w latach 2000 – 2001 79,9%.

Odsetek przeżyć zależy od wielu czynników.

10 letnie przeżycia u kobiet z małymi guzami bez przerzutów w węzłach chłonnych wynoszą 75-80% i spadają do 30-40% gdy zajęte są co najmniej 4 węzły chłonne.

RAK PŁUCA

Najczęstszy nowotwór

złośliwy u mężczyzn.

EPIDEMIOLOGIA

•U mężczyzn stanowi około 27% rozpoznań nowotworów złośliwych.

•U kobiet stanowi około 8% rozpoznań nowotworów złośliwych.

•Rocznie rozpoznaje się w Polsce około 20 000

nowych zachorowań i stwierdza tyle samo zgonów. •Częstość rozpoznań wzrasta po 40 roku życia.

ETIOLOGIA

•Nawyk kulturowy – palenie tytoniu.

•Czynnik środowiskowy – radon.

•Czynniki chemiczne – azbest, chrom,

nikiel, ołów, arsen, benzydyna, CHME,

BCME, chlorek winylu, węglowodory

aromatyczne.

•Polimorfizm genów – metabolizm

karcynogenów i naprawa DNA.

PALENIE TYTONIU

•Dym tytoniowy zawiera ponad 300 substancji chemicznych z czego 40 to uznane karcynogeny. •Powoduje 80-90% zachorowań na raka płuca. •Ryzyko wzrasta wraz z ilością wypalanych

papierosów, latami palenia, wczesnym wiekiem rozpoczęcia palenia, jakością papierosów.

•Bierne palenie – 25% raków płuca u niepalących. •Pomoc – preparaty z nikotyną, varenicline,

PROFILAKTYKA

•Tylko rzucenie palenia.

•Brak badań skryningowych.

•Nie udowodniono wpływu corocznych

badań – rtg klatki piersiowej, cytologii,

tomografii komputerowej na umieralność z

powodu raka płuca.

ROZWÓJ RAKA PŁUCA

•Różnie długo wzrasta w miąższu płuca lub

ścianie oskrzela zanim pojawią się

dolegliwości.

•Inwazja naczyń chłonnych i krwionośnych

–przerzuty.

•Najczęściej przerzuty chłonne poprzedzają

pojawienie się rozsiewu krwiopochodnego.

OBJAWY RAKA PŁUCA

Wczesny rak płuca jest najczęściej

bezobjawowy - Rozpoznawany jest

przypadkiem.

Płuco – idealne środowisko do długiego

rozwoju bezobjawowego nowotworu.

OBJAWY RAKA PŁUCA

Wczesny rak może powodować:

•Kaszel lub zmiana charakteru kaszlu –

najczęstszy objaw

•Krwioplucie – wskazanie do bronchoskopii

•Nawracające stany zapalne płuc –

zaburzenia wentylacji

•Płatowe zapalenie płuc

OBJAWY RAKA PŁUCA

O zaawansowaniu raka może świadczyć: •Ból

•Duszność

•Chrypka – porażenie nerwu krtaniowego zwrotnego

•Problemy z połykaniem

•Zespół żyły głównej górnej

•Guz szczytu płuca – porażenie splotu barkowego, zespół Hornera, bóle

OBJAWY RAKA PŁUCA

Objawy spowodowane przerzutami odległymi: •U 30% chorych pierwszy objaw.

•Mogą pojawić się w każdym narządzie – objawy typowe dla zajętej lokalizacji.

•Najczęstsze lokalizacje: •Kości •Wątroba •Mózg •Płuca •Nadnercza •Szpik kostny

ZESPOŁY

PARANOWOTWOROWE

Zespoły paraneoplastyczne są skutkiem wytwarzania przez nowotwór hormonów lub cytokin. Mogą pojawić się przed innymi dolegliwościami.

•Osłabienie

•Spadek masy ciała

•Hiperkalcemia (parathormon) lub hipokalcemia (kalcytonina)

•Zespół Cushinga

•Encefalopatia, neuropatie, miopatie •Aplazja szpiku

DIAGNOSTYKA

•Wywiad lekarski •Palenie tytoniu •Wywiad rodzinny •Wywiad zawodowy •Spadek masy ciała •Badanie przedmiotowe •Badania obrazowe

•Badania laboratoryjne

•Badania endoskopowe i diagnostyka chirurgiczna •Badania czynnościowe płuc

DIAGNOSTYKA

OBRAZOWA

•Zdjęcie rentgenowskie w 2 projekcjach (grupa wysokiego ryzyka palacze powyżej 40 roku życia)

•Bezwzględne wskazania do rtg płuc: •Uporczywy kaszel

•Nawracające zakażenia miąższu płuc •Krwioplucie

•Tomografia komputerowa – standard ocena cechy T i N •Rezonans magnetyczny – znaczenie uzupełniające

DIAGNOSTYKA

PATOLOGICZNA

Na podstawie materiału uzyskanego drogą: •Bronchoskopii – guzy centralne

•Biopsji cienkoigłowej przez ścianę klatki piersiowej – guzy obwodowe

•Mediastinoskopia, torakoskopia, torakotomia

•Badania plwociny – niska czułość, ale przy złym stanie pacjenta może być alternatywą

DIAGNOSTYKA - OCENA

CECHY M

•Usg lub tomografia jamy brzusznej

•Tomografia komputerowa lub

rezonans mózgu

•Scyntygrafia kośćca

OCENA STANU

SPRAWNOŚCI CHOREGO

•WHO 0 – normalna aktywność bez ograniczeń.

•WHO 1 – chory ograniczony w większych wysiłkach fizycznych, chodzący, ma objawy choroby.

•WHO 2 – chodzący, zdolny do czynności osobistych, nie jest zdolny do pracy, spędza w łóżku do 50% dnia •WHO 3 – zdolny do czynności osobistych w stopniu ograniczonym, w łóżku spędza ponad 50% dnia.

•WHO 4 – chory obłożnie leżący, wymaga stałej opieki osób trzecich.

KLASYFIKACJA

PATOMORFOLOGICZNA

Z klinicznego punktu widzenia, istotne jest

rozróżnienie raka drobnokomórkowego

(non-small cell lun cancer) od raka

niedrobnokomórkowego (small cell lun

cancer).

KLASYFIKACJA

PATOMORFOLOGICZNA

•Rak niedrobnokomórkowy:

•Rak płaskonabłonkowy (carcinoma

planoepitheliale) – 40%

•Rak gruczołowy (adenocarcinoma) – 30%

•Rak wielkokomórkowy (carcinoma

macrocellulare) – 10%

•Rak drobnokomórkowy (carcinoma

microcellulare) – 20%

WYBÓR METODY

LECZENIA

Zależy od:

•Rozpoznania histopatologicznego

•Rak drobnokomórkowy

•Rak niedrobnokomórkowy

•Stopnia zaawansowania choroby

•Stanu ogólnego pacjenta

OCENA STANU

SPRAWNOŚCI PACJENTA

•WHO 0 – normalna aktywność pacjenta bez ograniczeń.

•WHO 1 - pacjent ograniczony w większych wysiłkach fizycznych, chodzący, z objawami choroby.

•WHO 2 - pacjent chodzący, zdolny do czynności osobistych, ale nie jest zdolny do pracy, włóżku spędza do 50% dnia.

•WHO 3 - zdolny do czynności osobistych w stopniu ograniczonym, spędza w łóżku ponad 50% dnia.

•WHO 4 - obłożnie leżący, wymaga stałej opieki osób trzecich.

RAK

NIEDROBNOKOMÓRKOWY

We wszystkich typach histologicznych

leczenie jest podobne.

W chwili rozpoznania, pacjenci mogą być

podzieleni na 3 grupy, które odzwierciedlają

zasięg choroby i możliwości stosowanego

LECZENIE CHORYCH NA RAKA

NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO

Pierwsza grupa – pacjenci z chirurgicznie

resekcyjnym guzem płuca (głównie I i II

stopień TNM), jest to grupa z najlepszą

prognozą. Pacjenci z resekcyjnym guzem,

którzy mają medyczne przeciwwskazania do

leczenia operacyjnego mogą być

LECZENIE CHORYCH NA RAKA

NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO

Druga grupa – pacjenci z lokalnie (T3 – T4)

lub regionalnie (N2 – N3) zaawansowanym

rakiem płuca. Ta grupa jest leczona

radioterapią lub w sposób skojarzony

radioterapią z chemioterapią.

Wyselekcjonowani pacjenci z tej grupy mogą

być leczeni z zastosowaniem chirurgii.

LECZENIE CHORYCH NA RAKA

NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO

Trzecia grupa – pacjenci z obecnością

przerzutów odległych. Ta grupa może być

leczona radioterapią lub chemioterapią z

założeniem paliatywnym.

LECZENIE CHIRURGICZNE

Leczenie chirurgiczne jest podstawową

metodą dającą największą szansę na

wyleczenie pacjenta.

LECZENIE CHIRURGICZNE

Cel - doszczętne wycięcie guza

pierwotnego i ewentualnych przerzutów

nowotworowych w węzłach wnęki ( N1 )

i śródpiersia ( N2 )

LECZENIE CHIRURGICZNE

Resekcja płata płucnego ( lobektomia ) jest

„złotym standardem” postępowania.

Zaostrzenie wskazań do pneumonektomii (R0,

N2 ?)

STOPIEŃ RADYKALNOŚCI

ZABIEGU

•R 0 - zabieg radykalny mikroskopowo

•R 1 - zabieg makroskopowo radykalny, ale

mikroskopowo nieradykalny

•R 2 - zabieg makro- i mikroskopowo

nieradykalny

Cecha N1 10 Węzły wnękowe 11 Węzły międzypłatowe 12 Węzły płatowe 13 Węzły segmentarne 14 Węzły subsegmentarne

REGIONALNE WĘZŁY

CHŁONNE

Cecha N2

1 Węzły najwyższe śródpiersia

2R Węzły przytchawicze prawe górne 2L Węzły przytchawicze lewe górne 3 Węzły przednaczyniowe,

zatchawicze

4R Węzły przytchawicze prawe dolne 4L Węzły przytchawicze lewe dolne 5 Węzły aortalno – płucne

6 Węzły przednie śródpiersia

7 Węzły spod rozdwojenia tchawicy 8 Węzły okołoprzełykowe

9 Węzły więzadła płucnego

REGIONALNE WĘZŁY

CHŁONNE

RADIOTERAPIA

Radioterapia powoduje wyleczenie

mniejszości i paliację u większości

pacjentów.

RADIOTERAPIA

•Skojarzona z leczeniem chirurgicznym, jako

leczenie uzupełniające

•Radykalna radioterapia

•Paliatywna radioterapia

RADIOTERAPIA

PRZEDOPERACYJNA

•Całkowita remisja u 1/3 pacjentów

•Brak wpływu na przeżycia

•Większa toksyczność leczenia

•Przydatność w guzie Pancoasta (skojarzona

z chth, dawki 45-50 Gy)

RADIOTERAPIA

POOPERACYJNA

•PORT – METAANALIZA (1998)

I i II stopień zaawansowania – wzrost o 21% względnego ryzyka zgonu.

III stopień zaawansowania – brak poprawy przeżycia całkowitego, zmniejszenie odsetka nawrotów

miejscowych.

Redukcja przeżycia 2 letniego z 55% do 48%. •PORT – METAANALIZA (2006)

Poprawa przeżycia w grupie N2, pogorszenie w grupie N0 i N1.

RADIOTERAPIA

RADYKALNA

może być rozważana u:

•pacjentów z resekcyjnym guzem płuca którzy

odmówili leczenia operacyjnego

• z medycznymi przeciwwskazaniami do

operacji

•wybranych pacjentów z nieresekcyjnym

rakiem płuca (preferowane jest leczenie

skojarzone z chemioterapią)

RADIOTERAPIA

RADYKALNA

Dla pacjentów z lokalnie lub regionalnie

zaawansowaną chorobą jest to standard

leczenia, ale wyniki są złe.

Preferowane jest leczenie skojarzone z

chemioterapią.

RADIO-CHEMIOTERAPIA

•Niewielkie, ale znaczące wydłużenie czasu

przeżycia

•Większa toksyczność

•Radiochemioterapia równoczasowa bardziej

skuteczna niż sekwencyjna, ale kosztem

PRZECIWWSKAZANIA DO

RADIOTERAPII O

ZAŁOŻENIU RADYKALNYM

•stopień sprawności gorszy niż 2

•obecność płynu w jamie opłucnowej

•obecność czynnego zakażenia

•ubytek masy ciała powyżej 10% w ciągu

ostatnich 3 miesięcy

Tomografia

komputerowa dla celów planowania radioterapii.

Wyznaczenie obszarów do radioterapii i

narządów krytycznych (miąższ płuc, przełyk, rdzeń kręgowy, serce).

Obliczenia w zakładzie fizyki i analiza planów leczenia.

Narządy krytyczne

ograniczają możliwość podania wysokiej dawki.

Resymulacja planu leczenia, leczenie na aparacie

terapeutycznym i

kontrola realizacji planu leczenia.

RADIOTERAPIA

PALIATYWNA

•Potencjalne korzyści muszą być większe niż ewentualne powikłania leczenia

•Krótki czas trwania leczenia •Wysokie dawki frakcyjne

•Mały obszar napromieniany

•Łagodzenie objawów - krwioplucie, kaszel,

duszność, ból w klatce piersiowej, zespół żyły głównej górnej, trudności w połykaniu, przerzuty odległe ( np. przerzuty do mózgu, kości ).

CHEMIOTERAPIA

W zaawansowanych stadiach choroby

chemioterapia powoduje umiarkowaną

poprawę mediany przeżycia i krótkotrwałe

zmniejszenie dolegliwości związanych z

CHEMIOTERAPIA

UZUPEŁNIAJĄCA -

ADIUWANTOWA

W ostatnim okresie radykalna zmiana.

Kilka badań randomizowanych wykazało

pozytywny wpływ na przeżycia w

przypadku radykalnie zoperowanych

pacjentów. Zastosowanie cecha pN1 i

pN2.

CHEMIOTERAPIA

NEOADJUWANTOWA

Na podstawie wyników kontrolowanych

badań klinicznych poprawia wyniki

leczenia w stopniu III (stosowana w

skojarzeniu z chirurgią, jak również w

schematach z radioterapią). Badanie

BLOT pozytywny wpływ również w II

stopniu.

CHEMIOTERAPIA

PALIATYWNA

Wyniki badań randomizowanych

wskazują, że chemioterapia powoduje

umiarkowaną poprawę przeżyć w

porównaniu do najlepszego leczenia

podtrzymującego, u pacjentów z

nieoperacyjnym rakiem w stopniu IIIB i

IV, dotyczy to głównie pacjentów w

dobrym stanie ogólnym (0 lub 1 WHO),

bez znaczącego ubytku masy ciała.

PRZEŻYCIA 5-LETNIE

W Polsce w postaci operacyjnej

diagnozowanych jest około 15% chorych.

W postaci nieoperacyjnej około 85%

pacjentów (około 50% diagnozowana jest w

rozsiewie).

Przeżycia 5 letnie wynoszą odpowiednio 15%

i 3%.

Mniej niż 10% pacjentów przeżywa 5 lat od

chwili rozpoznania choroby.

RAK DROBNOKOMÓRKOWY

•Bardzo szybki przebieg kliniczny

•Wcześnie pojawiają się przerzuty poza

klatkę piersiową

•U około 70% pacjentów w chwili

diagnozowania stwierdza się rozsiew choroby

•Jest bardzo wrażliwy na chemioterapię

RAK DROBNOKOMÓRKOWY

•Bardzo szybki przebieg kliniczny

•Wcześnie pojawiają się przerzuty poza

klatkę piersiową

•U około 70% pacjentów w chwili

diagnozowania stwierdza się rozsiew choroby

•Jest bardzo wrażliwy na chemioterapię

RAK DROBNOKOMÓRKOWY

Podział na dwa stopnie zaawansowania:

•LD (limited disease) postać ograniczona do jednej połowy klatki piersiowej, w. Chłonne łącznie z

nadobojczykowymi po stronie przeciwnej, płyn w jamie opłucnej po stronie guza, zespół żyły głównej górnej

CHEMIOTERAPIA

•Postać ograniczona - rekomendowana jest

chemioterapia w skojarzeniu z radioterapią

•Postać rozległa - chemioterapia stosowana

samodzielnie

•Pomimo początkowej dobrej odpowiedzi, u

większości pacjentów, dochodzi do nawrotu

choroby i zgonu

POSTAĆ OGRANICZONA

CHEMIOTERAPIA

•Chemioterapia - podstawowa metoda leczenia •Obecnie stosowane programy dają odsetek odpowiedzi rzędu 65 – 90%

• W tym u 45 – 75% pacjentów całkowita remisja (CR)

•Najczęściej zalecany schemat – cisplatyna i etopozyd, zwłaszcza przy równoczasowej

POSTAĆ OGRANICZONA

RADIOTERAPIA

Napromienianie klatki piersiowej u chorych z postacią ograniczoną:

•Poprawa przeżyć 2 letnich o 5 – 7% •30% redukcja nawrotów miejscowych Przesłanki teoretyczne:

•Masa guza pierwotnego jest większa niż innych ognisk •Wznowy najczęściej w obrębie klatki piersiowej – tam gdzie największe ogniska npl (po samej chth w 80% nawrót lokalny)

POSTAĆ OGRANICZONA

RADIOTERAPIA

Napromienianie klatki piersiowej u chorych z postacią ograniczoną:

•Nieznaczny, ale istotny wzrost odsetka długotrwałych przeżyć

•Dawka 50-60 Gy/2 Gy lub 45 Gy przy 2x dziennym frakcjonowaniu po 1,5 Gy

•Zalecane wczesne rozpoczęcie napromieniania i ewentualna hiperfrakcjonacja dawki (optymalny

schemat – Turissi 1999 - obejmujący jednoczasową chemioterapię z radioterapią - 5 letnie przeżycie

POSTAĆ OGRANICZONA

LECZENIE CHIRURGICZNE

Ma ograniczone zastosowanie:

•U nielicznych (<5%) pacjentów z postacią ograniczoną choroby

•Ocenionych w skali TNM jako I stopień zaawansowania

POSTAĆ ROZLEGŁA

Chemioterapia - podstawowa metoda

leczenia.

•Odsetek odpowiedzi 70 – 85%

•20 – 30% odsetek odpowiedzi całkowitych

(CR)

Radioterapia paliatywna w wybranych

sytuacjach – przerzuty do kości, do mózgu,

zespół żyły głównej górnej

ELEKTYWNE

NAPROMIENIANIE

MÓZGOWIA - PCI

•OUN częsta lokalizacja przerzutów

•Wzrost względnej częstości przerzutów wraz z poprawą skuteczności chemioterapii

•Większość pacjentów z CR po leczeniu - nawrót tylko w OUN (prawie wszyscy umierają z powodu meta do mózgu)

•Niedostateczna przepuszczalność bariery krew mózg

ELEKTYWNE

NAPROMIENIANIE

MÓZGOWIA - PCI

•Powinno być rozważane u wszystkich pacjentów (zarówno LD jak i ED) z całkowitą i znaczną remisją zmian.

•Redukuje o ponad 50% ryzyko ujawnienia meta do CUN. Ponad to u pacjentów z CR poprawia 3 letnie przeżycie

całkowite z 15 do 21%

•PCI zmniejsza częstość objawowych przerzutów do OUN (u pacjentów z ED) z 40,4% do 27,1%

•Nie zalecane u pacjentów z licznymi schorzeniami dodatkowymi, w złym stanie ogólnym WHO 3-4, lub upośledzoną funkcją mentalną

ROKOWANIE

MARKERY

MARKERY NOWOTWOROWE

•Są to produkty komórkowe uwalniane do

płynów ustrojowych lub obecne na powierzchni

komórki.

•Produkowane przez różne rodzaje komórek

prawidłowych i nowotworowych.

•Mogą ułatwiać rozpoznanie i monitorowanie

przebiegu choroby.

•Większość markerów nie jest specyficzna i ich

podwyższony poziom może towarzyszyć

MARKERY - WSKAŹNIKI

NOWOTWOROWE

Istotne jest rozróżnienie:

•Czynniki prognostyczne

•Czynniki predykcyjne

CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE

•Czynnik prognostyczny (rokowniczy)

dostarcza informacji o szansach przeżycia

pacjenta niezależnie od stosowanej terapii.

•Są to zwykle markery związane z potencjałem

wzrostowym, metastatycznym i inwazyjością

CZYNNIKI PREDYKCYJNE

•Czynnik prognostyczny dostarcza informacji o

prawdopodobieństwie odpowiedzi choroby na

stosowaną terapię.

•Są to zwykle markery będące celem terapii,

albo ściśle związane z targetem terapii.

MOLEKULARNE TESTY

ROKOWNICZE

•Są pomocne w doborze chorych do leczenia

uzupełniającego.

•Kwalifikacja chorych z grupy wysokiego ryzka

wystąpienia nawrotu choroby do leczenia

uzupełniającego.

•Rezygnacja z dodatkowego leczenia u

pacjentów z grupy o dobrym rokowaniu.

MOLEKULARNE TESTY

PREDYKCYJNE

Określają prawdopodobieństwo uzyskania korzyści klinicznej po zastosowanym leczeniu.

Wykorzystywane są:

• Do wyboru terapii na podstawie molekularnego fenotypu wrażliwości nowotworu.

UŻYTECZNE CZYNNIKI

PROGNOSTYCZNE

Powinny:

•Mieć istotną i niezależną wartość prognostyczną, potwierdzoną klinicznie.

•Ocena ich powinna być wykonywalna, odtwarzalna i szeroko dostępna, z zapewnioną kontrolą jakości.

•Wynik powinien być łatwy w interpretacji dla klinicysty.

•Badanie markera nie może zużywać tkanki

potrzebnej do innych testów, w szczególności do badań histopatologicznych.

WYTYCZNE ASCO 2007

Wytyczne dotyczące markerów w raku piersi:

•ER, PR, nadekspresja HER2 powinny być oceniane w każdym przypadku raka piersi.

•Ekspresja receptorów hormonalnych stanowi podstawę przy podejmowaniu decyzji o leczeniu uzupełniającym i w sytuacji rozsianej choroby.

•Wieloczynnikowa analiza ekspresji genów (Oncotype DX) może być stosowany aby przewidzieć ryzyko

nawrotu u kobiet z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi (N-, ER+) które mają otrzymywać tamoksyfen.

WYTYCZNE ASCO 2007

Wytyczne dotyczące markerów w raku piersi:

•Pomiar uPA (urokinase plasminogen activator) i PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) może być stosowany dla określenia rokowania u pacjentek z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi (N-).

•Dostępne dane są niewystarczające aby rekomendować badanie ploidii DNA i innych

markerów proliferacyjnych (Ki-67, cyklina D, E, p27, p21, kinaza tymidynowa, topoizomeraza II).

•Nie zaleca się oceny p53, katepsyny D,

mikroprzerzutów do szpiku, czy też krążących komórek guza.

GEN SUPRESOROWY p53

•Koduje białko jądrowe będące czynnikiem transkrypcyjnym.

•Blokuje przejście komórki przez cykl komórkowy w późnej fazie G1 (w celu naprawy uszkodzonego

DNA), w przypadku niepowodzenia daje sygnał do apoptozy.

•Odgrywa główną rolę w odpowiedzi komórki na działanie uszkadzających czynników takich jak promieniowanie jonizujące i inne karcinogeny.

GEN SUPRESOROWY p53

•Mutacje w genie supresorowym p53 lub akumulacja białka p53 (białkowy produkt mutacji genu p53 nie jest szybko degradowany w komórce i może być wykryty badaniami immunohistochemicznymi) są wykrywane w 20-50% pacjentek z rakiem piersi.

•W raku piersi obecność mutacji – gorsze rokowanie (RR 1,7).

•Wynik niejednoznaczny – zwiększa wrażliwość, lub zwiększa oporność na stosowane środki

terapeutyczne.

GEN SUPRESOROWY p53

•W niedrobnokomórkowym raku płuca – mutacja w 20-60% przypadków.

•Wstępne obserwacje wykazały że nadekspresja białka p53 wiązała się z gorszym rokowaniem, ale wskazywała na większą korzyść z chemioterapii. •W drobnokomórkowym raku płuca mutacja

uPA UROKINASE

PLASMINOGEN ACTIVATOR

•W tkankach istnieje równowaga między aktywatorem plasminogenu (uPA), a jego inhibitorami (PAI-1, PAI-2). •Zapewnia homeostazę w macierzy pozakomórkowej.

•Zaburzona w przypadku guza i jego progresji – degradacja składników macierzy – fibronektyny, lamininy, fibryny,

kolagenu.

•Zwiększony potencjał przerzutowania •Niszczenie podscieliska (ECM)

•Pośredni wpływ na angigenezę

•W niedrobnokomórkowym raku płuca – gorsze rokowanie – wysoki poziom uPA

uPA UROKINASE

PLASMINOGEN ACTIVATOR

•Wysoki poziom uPA, uPAR i PAI-1 gorsze rokowanie u kobiet z rakiem piersi

•Wysoki poziom PAI-2 lepsze rokowanie w raku piersi •W badaniach – poziom uPA i PAI-1 najsilniejszy

czynnik rokowniczy po cesze N

•Szczególnie mocny czynnik rokowniczy u kobiet bez przerzutów w węzłach chłonnych

•U kobiet z wysoką ekspresją wykazano –

CA 15-3

•Produkowany przez komórki nabłonkowe piersi

•Podwyższony poziom u 11% z operacyjnym rakiem piersi

•U 60% z przerzutowym rakiem •U 10% ze zmianami łagodnymi

•Według zaleceń ASCO może być stosowany do

monitorowania wybranych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi

NSE NEURON SPECIFIC

ENOLASE

•Rak drobnokomórkowy

•Nowotwory neuroendokrynne

•Produkowany przez komórki nowotworowe po

ich rozpadzie przedostaje się do surowicy

•Przydatny w badaniach

immunohistochemicznych do różnicowania

utkania nowotworów neuroendokrynnych

CEA CARCINOEMBRYONIC

ANTIGEN

•Podwyższony poziom w marskości wątroby, w przypadkach zapalnych i u palaczy

•Poziom przedoperacyjny – czynnik predykcyjny?

•Wzrost w osoczu w rakach przewodu pokarmowego (rak jelita grubego), ale również w raku piersi, płuca, wątroby, trzustki, stercza, szyjki macicy.

TK KINAZA TYROZYNOWA

•Uaktywniana przez błonowe receptory

•EGFR

•HER2

•VEGFR

•Nadekspresja – gorsze rokowanie

•W leczeniu stosowane są inhibitory kinazy

tyrozynowej