Artyku³ przegl¹dowy Review
W genomach ssaków, ptaków, gadów i ryb obecne jest szczególne zgrupowanie genów okrelane mianem g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej MHC (Ma-jor Histocompatibility Complex). Biologiczna rola tego zgrupowania zwi¹zana jest z zapewnieniem ochrony integralnoci somatycznej ka¿demu osobnikowi, tj. zdolnoci odró¿niania w³asnych antygenów (tzw. roz-poznanie self) od wszelkich antygenów obcych (tak¿e patogenów) mog¹cych wnikn¹æ do organizmu. Nagro-madzenie w przyrodzie ró¿nych antygenów (w tym zabójczych patogenów) jest olbrzymie, MHC jest barier¹ strzeg¹c¹ wspomnianej integralnoci, co reali-zowane jest poprzez umiejêtnoæ immunologicznego uczenia, zapamiêtywania, reagowania na bodce anty-genowe oraz zdolnoæ oceny pod k¹tem oddzia³ywa-nia na organizm. Zaburzeoddzia³ywa-nia tych procesów, mani-festuj¹ce siê w nieprawid³owej b¹d nieadekwatnej reakcji (za s³abej lub nadmiernej) prowadz¹ do wyst¹-pienia chorób (28). Unikaln¹ w³aciwoci¹ MHC jest zdolnoæ rozró¿niania ogromnej liczby antygenów i odpowiadania na infekcje, m.in. poprzez odpowied humoraln¹ zwi¹zan¹ z syntez¹ piêciu klas przeciwcia³.
Wynika to przede wszystkim ze specyficznego spo-sobu genetycznej kontroli syntezy przeciwcia³, ale równie¿ z posiadania przez organizmy wy¿sze uniwer-salnego uk³adu genetycznego, jakim jest MHC (21).
Wspó³czesne badania zgodnoci tkankowej ludzi i zwierz¹t wywodz¹ siê z eksperymentalnego nurtu badañ medycznych nad nowotworami oraz z badañ serologii grup krwi myszy. Uk³ad MHC odkryto i opi-sano w po³owie latach trzydziestych XX wieku, le-dz¹c u myszy elementy decyduj¹ce o przyjmowaniu b¹d odrzucaniu przeszczepu nowotworowej tkanki. Gorer (15) wykaza³ po raz pierwszy, ¿e los przeszcze-pionej tkanki u myszy by³ zró¿nicowany i wysoce za-le¿ny od (nie)dopasowania dawcy i biorcy wzglêdem pewnych grup krwi. Udowodnienie cis³ej zale¿noci miêdzy stanami bezskutecznoci przeniesienia nowo-tworu (resistant) i akceptacji przeszczepionej tkanki (susceptible) zwi¹zanych z segregacj¹ czynnika anty-genowego 2 by³o jednoczenie identyfikacj¹ pierw-szego locus, oznaczonego jako H-2. Udowodniono jednoczenie, ¿e w surowicy krwi osobników resistant (tj. tych, które odrzuci³y przeszczepion¹ tkankê)
wy-Historia, funkcje i struktura
g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej
PIOTR URTNOWSKI, JOLANTA OPRZ¥DEK, ADRIANNA PAWLIK,ANNA BRZOZOWSKA, GRA¯YNA SENDER
Instytut Genetyki i Hodowli Zwierz¹t, Polska Akademia Nauk, ul. Postêpu 36A, Jastrzêbiec 05-552 Magdalenka
Urtnowski P., Oprz¹dek J., Pawlik A., Brzozowska A., Sender G.
Major histocompatibility complex (MHC) history, structure and function
Summary
Contemporary research about the histocompatibility of humans and animals is derived from the experimental medical studies on tumors and blood group serology in mice. Major histocompatibility complex (MHC) was discovered and described in the mid-1930s, while the elements determining the acceptance or rejection of tumor tissue have been studied in mice. Since the discovery of the first antigen in the human histocompatibility complex (HLA-A2), there has been a rapid development of research regarding the diversity of MHC molecules, as well as their encoding genes in human, mouse and livestock. Currently, three subgroups of MHC molecules have been identified, differing in terms of both structure and function. Over the last three decades, a number of analytical methods aimed at the accurate characterization of human and livestock MHC gene polymorphism have been used. The first techniques made it possible to define the differences in protein products. The turn of the 1980s and the 1990s has witnessed studies in which molecular biology techniques were used for the identification of alleles and genotypes of MHC in humans and animals. Genes of this complex can be used as genetic markers for susceptibility or resistance to various diseases. Due to the very broad possibilities for the use of the relationship between MHC and the susceptibility (resistance) of animals to diseases, comprehensive studies of this issue have been conducted on farm animals.
stêpuj¹ przeciwcia³a aglutynuj¹ce erytrocyty dawcy przeszczepionej tkanki. W póniejszym czasie wyka-zano, ¿e mysi H-2 umiejscowiony jest na autosomie 17, a jego struktura jest bardzo z³o¿ona, gdy¿, obok locus wspomnianej grupy krwi 2, obejmuje szereg regionów, z których determinowane s¹ ró¿norodne antygeny o rozmaitych funkcjach biologicznych. Z kolei Snell (29) skupi³ siê w badaniach na ró¿nych aspek-tach genetycznych i funkcjonalnych zwi¹zanych z me-chanizmami odrzucenia przeszczepów, opracowuj¹c m.in. procedurê uzyskiwania kongenicznych linii my-szy, tj. szczepów wsobnych identycznych genetycznie, a ró¿ni¹cych siê wzglêdem siebie jedynie komplek-sem MHC. Dziêki póniejszym eksperymentom i po-równaniom w³aciwoci linii kongenicznych uzy-skano fundamentalne i zobiektywizowane informacje na temat oddzia³ywañ genów MHC na ró¿ne funkcje ¿yciowe. Dalsze badania prowadzone w latach piêæ-dziesi¹tych zaowocowa³y opisaniem ludzkiego MHC. Dausset (10) zaobserwowa³, ¿e silne antygeny trans-plantacyjne, przes¹dzaj¹ce o losie przeszczepionej tkanki, s¹ umiejscowione m.in. na powierzchni komó-rek uk³adu bia³okrwinkowego. Nazwa³ wiêc g³ówny uk³ad zgodnoci tkankowej cz³owieka terminem HLA (Human Leukocyte Antigenes). Uk³ad HLA znajduje siê w 6 chromosomie i obejmuje ponad cztery miliony par zasad, a w jego sk³ad wchodzi ponad 220 genów (22). MHC jest wiêc w istocie rozleg³ym kompleksem genetyczno-funkcjonalnym zawieraj¹cym wiele odrêb-nych sprzê¿oodrêb-nych loci, a nie prostym uk³adem gene-tycznym, takim jak np. uk³ad grup krwi. G³ówn¹ funk-cj¹ genów MHC jest determinowanie antygenów leu-kocytarnych LA (Lymphocyte Antigens), dlatego nazewnictwo u poszczególnych gatunków stanowi po³¹czenie symbolu zawieraj¹cego w pierwszym cz³o-nie nazwê gatunku, a w drugim jego podstawow¹ funk-cjê (tab. 1). W przyjêtym miêdzynarodowym na-zewnictwie wyj¹tkiem jest wspomniany mysi MHC nios¹cy historycznie utrwalon¹ nazwê H-2 oraz kom-pleks B u kur wywodz¹cy nazwê od uk³adu grupowe-go krwi B u tegrupowe-go gatunku.
Zjawisko restrykcji MHC
W pocz¹tkowym okresie badañ nad MHC zak³adano, ¿e geny MHC determinuj¹ce tzw. silne (klasyczne) antygeny transplantacyjne decyduj¹ jedynie o losie przeszczepów. Nie dysponowano wówczas objanie-niem mechanizmów tych procesów. Z pocz¹tkiem lat 60. XX w., w wyniku dowiadczeñ prowadzonych na myszach i winkach morskich, wyodrêbniono siln¹ i s³ab¹ odpowied immunologiczn¹ w oparciu o po-ziom przeciwcia³ skierowanych przeciwko syntetycz-nym polipeptydom, tj. strukturom nie wystêpuj¹cym w warunkach naturalnych. Wskazywa³o to na z³o¿o-noæ procesów odpornociowych oraz zaanga¿owanie ca³ego kompleksu genów. Prze³omowym osi¹gniêciem w badaniach nad wyjanieniem, w jaki sposób funk-cjonuje g³ówny uk³ad zgodnoci tkankowej by³o opi-sanie tzw. restrykcji MHC, tj. wykazanie, i¿ komórki immunokompetentne kooperuj¹ (porozumiewaj¹ siê) w procesie rozpoznawania obcych epitopów za porednictwem antygenów MHC. Badania prowadzo-ne przez Zinkernagla i Dohertyego (36), w których wykorzystano myszy pochodz¹ce z odmiennych linii genetycznych, dotyczy³y cytotoksycznoci komórek zaka¿onych wirusem zapalenia opon mózgowych LCMV (Lymphocytic Choriomeningitis Virus). W ba-daniach tych wykazano, ¿e iniekcja cytotoksycznych limfocytów T, pochodz¹cych od zwierz¹t o okrelo-nym uk³adzie H-2 (linia C3H/He), by³a neutralizowa-na przez hodowle komórkowe zara¿one wirusem je-dynie w przypadku zwierz¹t, które wykazywa³y z nimi zgodnoæ haplotypow¹. Limfocyty T by³y wówczas w stanie rozpoznaæ obce antygeny (w tym przypadku antygeny wirusowe), jednak zagadk¹ pozostawa³o, w jaki sposób obce antygeny ulegaj¹ prezentacji ko-mórkom uk³adu immunologicznego. W kolejnych eksperymentach wykazano, ¿e obce antygeny zostaj¹ rozpoznane, pod warunkiem wywo³ywania zmian strukturalnych we w³asnych antygenach zgodnoci tkankowej. Za odkrycia odnosz¹ce siê do specyficz-noci komórkowej odporspecyficz-noci immunologicznej, w 1996 r. Peter C. Doherty oraz Rolf M. Zinkernagel otrzymali w dziedzinie fizjologii i medycyny nagrodê Nobla. Od czasu wykrycia pierwszego antygenu w uk³adzie zgodnoci tkankowej cz³owieka (HLA-A2) (10) nast¹pi³ szybki rozwój badañ nad ró¿norodnoci¹ cz¹steczek MHC oraz koduj¹cych je genów u cz³o-wieka, myszy oraz zwierz¹t gospodarskich. Obecnie wyró¿nia siê trzy klasy cz¹steczek MHC, ró¿ni¹cych siê zarówno pod wzglêdem budowy, jak i funkcji. Cz¹steczki klasy I i II s¹ okrelane jako klasyczne cz¹steczki MHC i uczestnicz¹ w obronie przed pato-genami. MHC klasy III stanowi¹ natomiast grupê cz¹steczek, które s¹ porednio zwi¹zane z procesem prezentacji antygenu (21).
W latach osiemdziesi¹tych na podstawie badañ kry-stalograficznych cz¹steczek MHC wykazano, w jaki sposób nastêpuje prezentacja obcego antygenu. Cz¹-steczki MHC stanowi¹ integraln¹ czêæ b³ony
komór-Tab. 1. MHC u poszczególnych gatunków i lokalizacja w chro-mosomie
Objanienie: * Oznaczenie pe³nej sekwencji MHC k e n u t a G Symbol Chromosom Autorzy k e i w o ³z C HLA 6(p21.31) DAaguusasdeo,ti1w9s5p8.;1999* z s y M H-2 17 Klein,1975 a r u K KompleksB 16 Bloom,Bacon,1985 e c w O OLA 20(q12-q23) MMiallhod,ty1i9w7s8p;,.1989; 1 9 9 1 ,. p s w i r e g o d e H e i n i w SLA 7(p12-q12) Vaimaniwsp,.1970 o ³ d y B BoLA 23(q21-qte)r Amorena,Stone,1978 e i n o K ELA 20(q14-q22) MAnäskaineirinwiswpsp,.1,.918988;9
kowej, dlatego w celu od³¹czenia i wyodrêbnienia cz¹steczek zastosowano enzym papainê, który po-zwoli³ odci¹æ fragment ³añcucha ciê¿kiego cz¹steczki klasy I. Umo¿liwi³o to zbadanie jedynie domen two-rz¹cych region (rowek), w którym nastêpuje wi¹zanie obcego antygenu (á1, á2 i á3). W 1996 r. przeprowa-dzono podobne dowiadczenie, badaj¹c kompleks receptora limfocytu T z peptydem, co potwierdzi³o ostatecznie sposób prezentowania antygenu (13).
Analogiczne badania przeprowadzono w celu okre-lenia struktury przestrzennej cz¹steczek klasy II, gdzie wykorzystanie metody krystalograficznej pozwoli³o na dokonanie pomiarów cz¹steczek kodowanych przez gen DR1. Uzyskane w ten sposób informacje by³y po-twierdzeniem zaproponowanego wczeniej modelu budowy cz¹steczek klasy I i ich strukturalnego podo-bieñstwa (8).
G³ówny uk³ad zgodnoci tkankowej najdok³adniej rozpoznano u cz³owieka. HLA jest umiejscowiony w chromosomie szóstym, w pozycji p21.31 i zajmuje stosunkowo du¿y obszar obejmuj¹cy ok. 3,6 Mpz DNA.
Podstawow¹ funkcj¹ g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej jest wi¹zanie obcych patogenów, prezen-towanie ich limfocytom T, co prowadzi do zapocz¹t-kowania reakcji immunologicznej. Mechanizmy te zapewniaj¹ wiêc ochronê organizmu przed patogena-mi. Jednym ze róde³ zmiennoci cz¹steczek MHC jest bogaty polimorfizm genów. W obrêbie uk³adu HLA co najmniej trzy geny: HLA-A, HLA-B i HLA-DRB1 wystêpuj¹ w postaci kilkuset alleli, a ró¿nice miêdzy allelami (a w efekcie miêdzy kodowanymi przez nie bia³kami), obejmuj¹ od kilku do kilkunastu procent ich d³ugoci (14).
Wyró¿nia siê cztery podstawowe funkcje uk³adu MHC:
prezentacja obcych antygenów: cz¹steczki klasy I i II, LMPs (Low Molecular Weight Polypeptides), TAP (Transporter Associated with Antigen Proces-sing), TAPBP (TAP Binding Protein),
udzia³ w kszta³towaniu odpornoci nabytej, od-powiedzi zapalnej oraz regulacji odod-powiedzi immu-nologicznej z wykorzystaniem cz¹steczek klasy III: C4, C2, Bf (Complement Factor B), cytokiny, TNF (Tumor Necrosis Factor), LTBA (Lymphotoxin á/â),
udzia³ w komunikacji transb³onowej: bia³ko NOTCH, tenascyna, cz¹steczki klasy I i II,
funkcje niezwi¹zane z odpornoci¹.
Uwa¿a siê, ¿e kompleksowoæ uk³adu MHC ma tak-¿e pewne znaczenie w reprodukcji, co manifestuje siê jako preferencja kojarzeñ. Dobór w pary osobników ró¿ni¹cych siê genami MHC mia³by byæ istotnie czêst-szy ni¿ dobór w pary osobników o podobnych cechach. Upatrywaæ w tym mo¿na g³êbszego sensu biologicz-nego, gdy¿ potomstwo osobników, które wykazuj¹ znaczne zró¿nicowanie w obrêbie genów uk³adu zgod-noci tkankowej mia³oby wiêksze szanse unikniêcia chorób i dysfunkcji genetycznych (25). Pozwala³oby
to tak¿e unikn¹æ zinbredowania i zwiêkszaæ szansê potomstwa na prze¿ycie.
Cz¹steczki g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej Cz¹steczki klasy I i II s¹ glikoproteinami zwi¹zanymi z b³on¹ komórkow¹ i wystêpuj¹ g³ównie na powierzch-ni wyspecjalizowanych komórek uk³adu odpornocio-wego (ryc. 1). Bior¹ one udzia³ w zapocz¹tkowaniu, przebiegu oraz regulacji odpowiedzi immunologicz-nej. Cz¹steczki klasy I s¹ integralnym elementem b³on komórkowych wiêkszoci komórek posiadaj¹cych j¹dro komórkowe, natomiast cz¹steczki klasy II wy-stêpuj¹ jedynie na powierzchni wyspecjalizowanych komórek immunokompetentnych, takich jak: komórki dendryczne, makrofagi oraz limfocyty B. Rol¹ cz¹ste-czek obu klas jest prezentowanie obcych antygenów limfocytom T, przez co maj¹ istotny udzia³ w nabywa-niu przez limfocyty kompetencji podczas odró¿niania bia³ek w³asnego organizmu od obcych antygenów (23). Dodatkowo niektóre cz¹steczki, kodowane przez geny klasy I i II, wykazuj¹ aktywnoæ enzymatyczn¹ (16). Natomiast cz¹steczki MHC klasy III nie s¹ bezpored-nio zwi¹zane z prezentowaniem antygenu, lecz stano-wi¹ element efektorowego ³añcucha kaskady enzy-matycznej dope³niacza (14).
Cz¹steczki klasy I s¹ dimerami zbudowanymi z ³añ-cucha ciê¿kiego á o masie cz¹steczkowej 45 kD oraz mikroglobuliny â o masie cz¹steczkowej 12 kD. £añ-cuch á sk³ada siê z trzech domen zewn¹trzkomórko-wych, fragmentu transb³onowego oraz krótkiej czêci wewn¹trzkomórkowej. Domeny á1 i á2 tworz¹ charak-terystyczny rowek, w którym nastêpuje wi¹zanie anty-genu (33). W formowanie cz¹steczek klasy II zaanga-¿owanych jest szereg ogniw zwi¹zanych ze szlakiem endocytarnym. Po opuszczeniu siateczki wewn¹trz-plazmatycznej szorstkiej cz¹steczka trafia do aparatu
Ryc. 1. Model budowy cz¹steczek klasy I i II (wg Andersson i Davies, 1994)
Golgiego, gdzie zostaje do niej do³¹czony fragment endogennego peptydu Ii (Invariant chain), bêd¹cego jednoczenie wewn¹trzkomórkowym wariantem anty-genu. Zapobiega to przy³¹czeniu przypadkowego peptydu. Cz¹steczka MHC jest nastêpnie poddawana dzia³aniu enzymów lizosomalnych, uwalniaj¹cych mo-tyw Ii i umo¿liwiaj¹cych przy³¹czenie odpowiednio spreparowanych egzogennych peptydów, które doce-lowo bêd¹ prezentowane przez cz¹steczkê na po-wierzchni b³ony komórkowej. Oprócz antygenów roz-poznawanych jako obce (non self), na powierzchni ka¿dej komórki wystêpuj¹ specyficzne bia³ka (anty-geny zgodnoci tkankowej), które równie¿ s¹ roz-poznawane przez uk³ad odpornociowy, ale w nor-malnych warunkach nie tworz¹ siê przeciwko nim przeciwcia³a ani uczulone limfocyty. Zjawisko to nazywane jest tolerancj¹ immunologiczn¹ na w³asne antygeny i nabywane jest we wczesnym okresie roz-woju zarodkowego w procesie okrelanym mianem selekcji klonalnej. Brak wspomnianej tolerancji jest gronym patologicznym zjawiskiem i prowadzi do niszczenia w³asnych tkanek autoagresji. Ligandem cz¹steczek klasy I s¹ peptydy nieprzekraczaj¹ce d³u-goci 8-9 aminokwasów. Cz¹steczki klasy II dziêki charakterystycznej budowie miejsca wi¹zania peptydu s¹ w stanie przy³¹czyæ peptyd o d³ugoci maksymal-nie do 34 aminokwasów, ale maksymal-nie mmaksymal-niejszy ni¿ 9 ami-nokwasów (9). Zgodnoæ przy³¹czenia zwiêksza siê, je¿eli w obrêbie N-koñca peptydu znajduj¹ siê reszty aromatyczne lub hydrofobowe, gdy¿ bior¹ one udzia³ w nadaniu cz¹steczce kszta³tu kompatybilnego do miej-sca wi¹zania antygenu w g³êbokiej kieszeni 1 (deep pocked 1) (27).
Techniki wykorzystywane w badaniach polimorfizmu bia³ek MHC
Na przestrzeni trzech minionych dekad wykorzysty-wano szereg metod analitycznych ukierunkowanych na dok³adne scharakteryzowanie polimorfizmu genów MHC cz³owieka i zwierz¹t gospodarskich. Pierwsze z technik umo¿liwia³y definiowanie ró¿nic w produk-tach bia³kowych. Mo¿na tu wyodrêbniæ: test miesza-nej hodowli limfocytów MLR (11), wykorzystanie allelospecyficznych cytotoksycznych limfocytów T CTLs (30), ogniskowanie izoelektryczne IEF (20), metody serologiczne (2) oraz techniki immunologicz-ne immunoblotting (35).
Metody dotycz¹ce badañ bia³ek dostarczaj¹ infor-macji na temat struktury i funkcji cz¹steczek MHC w organizmie, a wyodrêbnione formy polipeptydów stanowi³y w póniejszym czasie wzorzec stosowany w nazewnictwie alleli okrelanych metodami moleku-larnymi.
Techniki wykorzystywane w badaniach polimorfizmu genów MHC
Pierwsze badania molekularne dostarcza³y informa-cji odnosz¹cych siê do frekweninforma-cji alleli i genotypów
w populacji. W celu okrelenia przynale¿noci genów do poszczególnych klas MHC wykorzystywano sze-reg metod, takich jak: analiza zhybrydyzowanych ko-mórek somatycznych (3), RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism) (12) czy hybrydyzacja z wy-korzystaniem fluorescencji in situ.
Prze³om lat 80. i 90. ubieg³ego wieku zaowocowa³ z kolei badaniami, w których do identyfikacji alleli i ge-notypów g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej ludzi i zwierz¹t zastosowano techniki biologii molekular-nej: PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction Re-striction Fragment Length Polymorphism), PCR-SSCP (PCR Single-Strand Polymorphism Analysis), PCR-SSO (PCR Sequence Specific Oligonucleo-tide typing), PCR-DGGE (PCR Denaturing Gra-dient Gel Electrophoresis), analizê heterodupleksów (Heteroduplex analysis), analizê sekwencji mikro-satelitarnych (Microsatelites), sekwencjonowanie DNA (DNA Sequencing), PCR-SBT (PCR Se-quence Based Typing).
Geny g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej G³ówny uk³ad zgodnoci tkankowej najdok³adniej rozpoznano u cz³owieka. HLA jest umiejscowiony w chromosomie szóstym, w pozycji p21.31 i zajmuje stosunkowo du¿y obszar obejmuj¹cy ok. 3,6 Mpz DNA. Je¿eli, oprócz genów bior¹cych bezporedni udzia³ w obronie organizmu, uwzglêdniæ równie¿ te loci, które porednio uczestnicz¹ w reakcji immuno-logicznej (obrona nieswoista) lub s¹ w nierównowa-dze sprzê¿eniowej z klasycznymi genami MHC, wów-czas zajmowany obszar oszacowaæ mo¿na na ok. 7,6 Mpz genomu. Okrela siê go mianem xMHC (extender Major Histocompatibility Complex). Uk³ad MHC obejmuje wiele genów charakteryzuj¹cych siê bogatym polimorfizmem. Szacuje siê, ¿e oko³o 60% sporód ponad 400 poznanych genów ulega ekspresji. Ponad 20% z nich bierze czynny udzia³ w inicjacji, a tak¿e w fazie efektorowej odpowiedzi immunolo-gicznej (19). Geny MHC koduj¹ce klasyczne cz¹stecz-ki klasy I i II charakteryzuj¹ siê najwy¿szym polimor-fizmem sporód wszystkich dot¹d poznanych genów u krêgowców. W przypadku niektórych zidentyfiko-wano ponad 200 alleli (22). Uwa¿a siê, ¿e geny g³ów-nego uk³adu zgodnoci tkankowej podlega³y w czasie ewolucji presji czynników rodowiskowych i by³y poddawane silnej selekcji naturalnej. Tak ukszta³to-wana ró¿norodnoæ ma kluczowe znaczenie w zdol-noci prezentowania i rozpoznawania olbrzymiej licz-by antygenów (17).
Zwi¹zek pomiêdzy allelami MHC i wystêpowaniem chorób
Dziêki postêpowi, jaki dokona³ siê w technikach biologii molekularnej, poszerzono znacznie wiedzê o cz¹steczkach g³ównego uk³adu zgodnoci tkankowej, co pozwoli³o na zrozumienie wielu zjawisk odporno-ciowych, a tak¿e odkrycie powi¹zañ pomiêdzy tym uk³adem a wystêpowaniem niektórych chorób.
Wynikiem funkcji g³ównego uk³adu zgodnoci tkan-kowej polegaj¹cej na wi¹zaniu obcych patogenów, prezentowaniu ich limfocytom T i zapocz¹tkowaniu reakcji immunologicznej jest badanie zwi¹zku alleli MHC z wystêpowaniem chorób u zwierz¹t i ludzi. Rola MHC w odpornoci na choroby u ludzi jest przedmio-tem wielu intensywnie prowadzonych badañ. Dotyczy to takich chorób, jak: ma³op³ytkowoæ immunologiczna, niedokrwistoæ hemolityczna, choroba Hashimoto, choroba Addisona, toczeñ rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, miastenia. U zwierz¹t gospodarskich analogiczne badania s¹ znacznie mniej zaawansowa-ne, ale ich wyniki wiadcz¹ o wp³ywie MHC na od-pornoæ na niektóre choroby. Zwi¹zek pomiêdzy po-szczególnymi genami MHC a chorobami immunolo-gicznymi zosta³ potwierdzony przez wielu autorów (13, 26, 32). Najczêciej cytowanym przyk³adem takiej choroby jest wystêpowanie choroby Mareka u drobiu (7). Opisano równie¿ zwi¹zki alleli MHC z wieloma chorobami wystêpuj¹cymi u ludzi, takimi jak: malaria, ¿ó³taczka typu B, ¿ó³ta febra i tyfus (18, 31). Stwier-dzono równie¿ zwi¹zek z allelami MHC a podatno-ci¹ na inwazje nicieni przewodu pokarmowego u owiec. Pewne warianty MHC odgrywaj¹ istotn¹ rolê w ochro-nie przed inwazj¹ tych paso¿ytów (24).
Badania zwi¹zku MHC z odpornoci¹ na choroby maj¹ zatem ogromne znaczenie z powodu kluczowej roli, jak¹ kompleks ten ogrywa w uk³adzie odpor-nociowym. Szczególnie wysoki polimorfizm cz¹stek klasy II mo¿e byæ pomocny w identyfikacji u zwierz¹t (lub u osobników) haplotypów powi¹zanych z odpor-noci¹ na czynniki zakane.
Pimiennictwo
1.Aguado B., Bahram S., Beck S., Campbell R. D., Forbes S. A., Geraghty D., Guillaudeux T., Hood L., Horton R., Inoko H., Janer M., Jasoni C., Madan A., Milne S., Neville M., Oka A., Qin S., Ribas-Despuing G., Rogers J., Rowen L., Shiina T., Spies T., Tamiya G., Tashiro H., Trowsdale J., Vu Q., Williams L., Yamazaki M.: The MHC sequencing consortium. Complete sequence and gene map of human major histocompatibility complex. Nature 1999, 401, 921-923. 2.Amorena B., Stone W.: Serologically defined (SD) locus in cattle. Science 1978,
201, 159-160.
3.Andersson L., Lundén A., Sigurdardottir S., Davies C., Rask L.: Linkage rela-tionships in the bovine MHC region. High recombination frequency between class II subregions. Immunogenetics 1988, 27, 273-280.
4.Ansari H. A., Hediger R., Fries R., Stranzinger G.: Chromosomal localization of the major histocompatibility complex of the horse (ELA) by in situ hybridiza-tion. Immunogenetics 1988, 28, 362-364.
5.Bjorkman P. J., Saper M. A., Samraoui B., Bennett W. S., Strominger J. L., Wiley D. C.: Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature 1987a, 329, 506-512.
6.Bloom S., Bacon L.: Linkage of the major histocompatibility (B) complex and the nucleolar organizer region in the chicken. Heredity 1985, 76, 146-154. 7.Briles W. E., Stone H. A., Cole R. K.: Mareks disease: effects of B
histocom-patiblity alloalleles in resistant and susceptible chicken lines. Science 1977, 195, 193-195.
8.Brown J. H., Jardetzky T. S., Gorga J. C., Stern L. J., Urban R. G., Srtominger J. L., Wiley D. C.: Three-dimensional structure of the human class II histocom-patibility antigen HLA-DR1. Nature 1993, 364, 33-39.
9.Chicz R. M., Urban R. B., Gorga J. C., Vignali D. A., Lane W. S., Strominger J. L.: Specificity and promiscuity among naturally processed peptides bound to HLA-DR alleles. J. Exp. Med. 1993, 178, 27-47.
10.Dausset J.: 1958 Iso-leuco-antibodies. Acta Haematologia 1975, 20, 156-166. 11.Davies C. J., Antczak D. F.: Mixed Lymphocyte culture studies reveal complexity in the bovine MHC not detected by class I serology. Anim. Genetics 1991a, 22, 31-44.
12.Davies C. J., Joosten I., Bernoco D., Arriens M. A., Bester J., Ceriotti G., Ellis S., Hensen E. J., Hines H. C., Horin P., Kristensen B., Lewin H. A., Meggiolaro D., Morgan A. L. G., Morita M., Nolsson Ph. R., Oliver R. A., Orlova A., Øster-garrd H., Park C. A., Schubert H. J., Simon M., Spooner R. L., Stewart J. A.: Polymorphism of bovine MHC class I genes. Joint report of the fifth internatio-nal bovine lymphocyte antigen (BoLA) workshop. Int. J. Immunogenetics 1994, 21, 239-258.
13.Garcia K. C., Degano M., Stanfield R. L., Brunmark A., Jackson M. R., Peter-son P. A., Teyton L., WilPeter-son I. A.: An alphabeta T cell receptor structure at 2.5 Å and its orientation in the TCR-MHC complex. Science 1996, 274, 209-219. 14.Go³¹b J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stok³osa T.: Immunologia. Wydawnictwo
Naukowe PWN, Warszawa 2008.
15.Gorer P. A.: The antigenic basis of tumour transplantation. J. Pathol. Bacteriol. 1938, 47, 231-252.
16.Gruen J. R., Weissman S. M.: Evolving views of the major histocompatibility complex. Blood 1997, 90, 4252-4265.
17.Hedrick P. W., Kim T. J.: Genetics of complex polymorphism: parasites and maintenance of MHC variation. In Evolutionary Genetics: from molecules to morphology, edited by R. Singh and C. Krimbas. Harvard University Press, Cambridge 2000, 204-234.
18.Hill A. V., Allsopp C. E., Kwiatkowski D., Anstey N. M., Twumasi P., Rowe P. A., Bennett S., Brewster D., Mcmichael A. J., Greenwood B. M.: Common west African HLA antigens are associated with protection from severe malaria. Nature 1991, 352, 595-600.
19.Horton R., Wilming L., Rand V., Lovering R. C., Bruford E. A., Khodiyar V. K., Lush M. J., Povey S., Talbot C. C. Jr., Wright M. W., Trowsdale J., Ziegler A., Beck S.: Gene map of the extended human MHC. Nat. Rev. Genet. 2004, 12, 889-899.
20.Joosten I. Sanders M. F., van der Poel A., Williams J. L., Hepkema B. G., Hensen E. J.: Biochemically defined polymorphism of bovine MHC class II antigens. Immunogenetics. 1989, 29, 213-216.
21.Klein J.: Biology of the Mouse Histocompatibility-2 Complex. Principles of Immunogenetics Applied to a Single System. 1975, Pp. 620.
22.Kulski J. K., Shiina T., Anzai T., Kohara S., Inoko H.: Comparative genomic analysis of the MHC: the evolution of class I duplication blocks, diversity and complexity from shark do man. Immunological Review. 2002, 190, 95-122. 23.Lechler R.: The roles of class I and class II molecules of the major
histocompa-tibility complex in T cell immunity, [w:] R. Lechler (ed.): HLA and disease. Academic Press 1994, 49-102.
24.Paterson S., Wilson K., Pemberton J. M.: Major histocompatibility complex variation associated with juvenile survival and parasite resistance in a large unmanaged ungulate population (Ovis aries L.). Evol. 1998, 95, 3714-3719. 25.Penn D. J.: Major Histocompatibility Complex (MHC). Encyclopedia of Life
Sciences. Macmilan Publishers 2002, 1-7.
26.Scotto G., Fazio V., DAlessandro G., Monno L., Saracino A., Palumbo E., Angaeano G.: Association between HLA class II antigens and Hepatitis C virus infection. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2003, 17, 316-321.
27.Sinigaglia F., Hammer J.: Defining rules for the peptide-MHC class II inter-action. Current Opinion in Immunology 1994, 6, 52-56.
28.Smith D. A., Germolec D. R.: Introduction to Immunology and Autoimmunity. Environmental Health Prospectives 1999, 107, 661-665.
29.Snell G. D.: The genetics of transplantation. Journal of National Cancer Institute 1953, 14, 691.
30.Teale A. J., Morrison W. I., Goddeeris B. M., Groocock C. M., Stagg D. A., Spooner R. L.: Bovine alloreactive cytotoxic cells generated in vitro: target specificity in relation to BoLA phenotype. Immunology 1985, 55, 355-362. 31.Thursz M., Kwiatkowski D., Allsop K.: Association between an MHC class II
allele and clearance of Hepatitis B virus in the Gambia. New Engl. J. Med. 1995, 332, 1065-1069.
32.Tilamamm H. L., Chen D.-F., Trautwein C., Kliem V., Grundey A., Berning--Haag A., Boker K., Kubicka S., Pastucha L., Stangel W., Manns M. P.: Low frequency of HLA-DBR1*11 in hepatitis C virus induced end stage liver disease. Gut 2001, 48, 714-718.
33.Toh H., Savoie Ch. J., Kamikawaji N., Muta Sh., Sasazuki T., Kuhara S.: Changes at the floor of the Peptide-Binding Groove induce a strong preference for proline at position 3 of the bound peptide: molecular dynamics simulations of HLA-A*0217. Biopolymers 2000, 54, 318-327.
34.Vaiman M., Renard C., Lafage P., Amateau J., Nizza P.: Evidence of a histo-compatibility system in swine (S-LA). Transplantation 1970, 10, 155. 35.Viuff B., Østergard H., Aasted B., Kristensen B.: One-dimensional isoelecric
focusing and immunoblotting of bovine major histocompatibility complex (BoLA) class I molecules and correlation with class I serology. Anim. Genetics 1991, 22, 147-154.
36.Zinkernagel R. M., Doherty P. C.: Restriction of in vitro T cell-mediated cytoto-xicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semianogeneic system. Nature 1974, 248, 701-702.
Adres autora: dr hab. Jolanta Oprz¹dek prof. IGHZ PAN, IGHZ PAN Jastrzêbiec, ul. Postêpu 36 A, 05-552 Magdalenka; e-mail: j.oprzadek@ighz.pl
