Penicylina – czy można o niej zapomnieć?

PENICYLINA  CZY MOŻNA O NIEJ ZAPOMNIEĆ?

PENICILLIN  CAN WE FORGET ABOUT IT?

ORCID: 0000-0002-1224-1560

Katedra i Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: 71 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal @umed.wroc.pl Wpłynęło: 30.09.2019 Zaakceptowano: 12.10.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019049 *według kolejności na liście Autorów STRESZCZENIE: W publikacji przedstawiono aktualną wiedzę na temat penicylin naturalnych,

uwzględniając dane o zużyciu w Europie, wskazania do stosowania oraz problemy związane z przeszacowaniem liczby pacjentów uczulonych na β-laktamy.

SŁOWA KLUCZOWE: antybiotyki, penicylina, zakażenia

ABSTRACT: This paper presents current knowledge about natural penicillins, takes into acco-unt consumption data in Europe, indications for use and problems related to the overestima-tion of the number of patients allergic to β-lactams.

KEY WORDS: antibiotics, infections, penicillin

WSTĘP

Historia chemioterapii zakażeń nie jest długa, a wydaje się, że świat jest bliski jej końca. Początek stosowania leków prze-ciwbakteryjnych kojarzony jest przede wszystkim z penicyli-ną, choć tak naprawdę era nowych leków rozpoczęła się wraz z odkryciem przez zespół Paula Ehrlicha aktywności salwar-sanu wobec krętków kiły. Kolejnym zasłużonym dla ery che-mioterapii był Gerhard Domagk, który w 1932 roku uzyskał prontosil bakteriobójczy wobec paciorkowców, meningoko-ków oraz gonokomeningoko-ków. Związek ten przyczynił się do wylecze-nia z zakażewylecze-nia córki samego naukowca, a także z powodze-niem został zastosowany u  prezydenta Stanów Zjednoczo-nych, Franklina D. Roosevelta. Prontosil okazał się pochod-ną sulfonamidów i w kolejnych badaniach udowodniono jego aktywność wobec innych bakterii, takich jak: przecinkowiec cholery, promieniowce czy laseczka wąglika. Jednak dopie-ro odkrycie Aleksandra Fleminga okazało się kdopie-rokiem milo-wym dla tej grupy leków i pozwoliło na dynamiczny postęp w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Fleming w 1928 roku zaob-serwował wpływ pleśni Penicillium na zahamowanie wzrostu hodowli gronkowca złocistego, a  w  1929 roku nazwał nową substancję penicyliną i  publicznie ogłosił swoje wyniki. Na-stępnie Ernst Boris Chain i Howard Florey oczyścili penicy-linę, wprowadzili proces liofilizacji, przeprowadzili badania na zwierzętach, a potem zaczęli stosować antybiotyk u ludzi (1941 rok). Doniosłość odkrycia penicyliny została docenio-na docenio-na świecie i wszyscy trzej docenio-naukowcy otrzymali docenio-nagrodę No-bla, podobnie zresztą jak wcześniej – w 1939 roku – Gerhard Domagk [4, 17, 35]. Do Polski penicylina oksfordzka dotarła

w czasie II wojny światowej w maju 1944 roku i została prze-kazana w pierwszej kolejności Drugiemu Korpusowi Polskich Sił Zbrojnych na Zachodzie, który znajdował się we Włoszech i miał brać udział w bitwie o Monte Casino. Już wtedy oka-zało się, że lekarze, widząc efekty terapeutyczne po podaniu penicyliny, zaczęli jej nadużywać, choć wskazania ogranicza-ły się jedynie do: ciężkich zakażeń ran głowy, klatki piersiowej z uszkodzeniem narządów wewnętrznych, skomplikowanych złamań ud oraz zgorzeli gazowej [27]. Pierwszą polską peni-cylinę w ilości 4 gramów uzyskano 8 grudnia 1948 roku w za-kładach w  Tarchominie. Substancja nie nadawała się jeszcze do podania u ludzi z uwagi na brak całkowitego oczyszczenia. Stałą produkcję penicyliny uruchomiono w Polsce 1 stycznia 1950 roku i w tym samym roku dotarła do aptek [13].

Historia penicyliny jest niezwykła, ale i  długa. Obecnie wiadomo, że wynalezienie i wprowadzenie do leczenia no-wego antybiotyku nadal jest bardzo trudne i wymaga wielu lat. Dlatego każdy antybiotyk powinien być ceniony i stoso-wany z uwzględnieniem jego właściwości oraz odpowiednio do zakażenia i pacjenta. Niewątpliwie nadal ważną pozycję wśród leków o działaniu przeciwbakteryjnym zajmuje peni-cylina, choć jej stosowanie na świecie, w tym w Europie, jest dalece niedostateczne.

ZUŻYCIE PENICYLIN W EUROPIE

Zgodnie z  danymi europejskimi – na podstawie infor-macji udostępnionych przez ECDC (ang. European Cen-tre for Disease Prevention and Control) – najwyższe zużycie

penicylin naturalnych stwierdzono w Grecji, a następnie w: Norwegii, Szwecji, Danii, na Malcie i Litwie. W pozostałych krajach, w tym w Polsce, zużycie jest na bardzo niskim po-ziomie (Ryc. 1) [6]. Porównując konsumpcję tej grupy an-tybiotyków z  raportami na temat częstości występowania szczepów wieloopornych, można zaobserwować, że w  wy-mienionych powyżej trzech krajach skandynawskich znacz-nie rzadziej niż w większości państw europejskich izolowa-ne są alert-patogeny [7]. Polityka antybiotykowa ma niewąt-pliwie wpływ na selekcję szczepów wieloopornych.

Stosowanie penicyliny naturalnej w  określonych zakaże-niach jest nadal aktualne – mimo tego, że jest to najstarszy antybiotyk. Do dyspozycji są trzy formy parenteralne (benzy-lowa, benzatynowa i prokainowa) oraz jedna doustna, a każ-da z nich ma zastosowanie we współczesnej medycynie. Peni-cyliny należą do β-laktamów i charakteryzuje je bakteriobój-czość poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej.

Penicylina benzylowa jest jedyną z  penicylin natural-nych, dostępną w  podaniu dożylnym oraz w  podaniu do-mięśniowym. Występuje w postaci soli sodowej lub potaso-wej (w Polsce dostępna pod postacią soli potasopotaso-wej). Cha-rakteryzuje ją szybkie osiąganie stężeń terapeutycznych we krwi – w  ciągu 30 minut – oraz metabolizm nerkowy, w związku z czym istnieje konieczność modyfikacji dawek w przypadku niewydolności nerek [5, 21, 23, 34].

Penicylina benzatynowa i  prokainowa mogą być stoso-wane jedynie domięśniowo i charakteryzuje je przedłużone

działanie. Prokaina opóźnia osiągnięcie stężenia terapeu-tycznego, ale też wydłuża czas działania do minimum12 go-dzin, co pozwala na rzadsze stosowanie w  porównaniu do penicyliny benzylowej, zazwyczaj dwa razy lub jeden raz na dobę. Penicylina benzatynowa po podaniu domięśniowym wchłania się powoli i  – podobnie jak prokainowa – ulega hydrolizie we krwi do benzylopenicyliny, choć proces ten przebiega znacznie wolniej. Maksymalne stężenie w surowi-cy peniw surowi-cylina ta osiąga po upływie 24 godzin. Stężenie leku we krwi po podaniu penicyliny benzatynowej nie jest tak duże jak po podaniu formy benzylowej, ale antybiotyk ten utrzymuje się do 4 tygodni, dlatego podaje się go nie częściej niż jeden raz na dobę nawet co 14 czy 21 dni, w zależności od rozpoznania [5, 21, 24, 34].

Doustna penicylina benzylowa (fenoksymetylopenicylina) – V-cylina – jest stabilna w środowisku kwaśnym, osiąga niższe stężenia w surowicy niż penicylina benzylowa. Z uwagi na far-makokinetykę posiada węższe wskazania niż penicyliny paren-teralne, pomniejszone zwłaszcza o zakażenia wywołane przez Neisseria spp. i Listeria spp. oraz infekcje o ciężkim przebiegu.

Penicyliny naturalne pozajelitowe wykazują aktywność wobec następujących wrażliwych szczepów [5, 21, 23, 24, 34]:

t
QFOJDZMJOB[PVKFNOZDI
Jڀ NFUZDZMJOPXSB˃MJXZDI
Sta-phylococcus aureus;

t
Streptococcus grupy A (S. pyogenes), B (S. agalactiae), C, G, H, L, M; t
Streptococcus pneumoniae; 0–0,00032 0,00032–0,08124 0,08124–0,16217 0,16217–0,24309 0,24309–0,32402 0,32402–0,40494 Brak danych Nie dotyczy Dawka dzienna na 1000 mieszkańców

Ryc. 1. Zużycie penicylin naturalnych w poszcze-gólnych krajach Europy według danych ECDC z roku 2017. Opracowano na podstawie [6].

Rodzaj zakażenia Typ penicyliny naturalnej Piśmiennictwo Penicylina benzy-lowa Penicylina proka-inowa Penicylina benza-tynowa V-cylina Zakażenia paciorkowcowe Angina paciorkowcowa + + + + [2, 11, 23, 24] Zapalenie płuc + + – + (kontynuacja terapii dożylnej) [2, 23, 24, 34]

Zakażenie skóry i tkanek miękkich + + – +

(łagodne postaci)

[23, 24, 29]

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych + – – – [1, 23]

Zakażenie kości i stawów + – – – [8, 23]

Infekcyjne zapalenie wsierdzia + – – – [10, 23]

Sepsa + – – – [23, 28, 32]

Profilaktyka okołoporodowa Streptococcus

agalactiae

+ – – – [23]

Profilaktyka nawrotów ostrych rzutów gorączki reumatycznej – – + + [2] Inne zakażenia Angina Plauta-Vincenta + – – + [21, 23] Promienica + – – + (kontynuacja terapii dożylnej) [23, 30, 31] Zgorzel gazowa + – – + (kontynuacja terapii dożylnej) [23, 29] Kiła +

(kiła OUN, narządu wzroku, słuchu)

+

(lek II rzutu przy braku penicyliny benzylowej lub prokainowej)

+

(kiła I-, II-rzędowa, utajona) – [12, 23, 24, 34] Błonica + – – – [24] Gorączka szczurza + + – + [3, 23, 24] Wąglik + – – + (kontynuacja profilaktyki lub leczenia – kobiety w ciąży, niemowlęta) [19, 23]

Tabela 1. Wskazania do stosowania penicylin naturalnych. t
Enterococcus faecalis; t
Corynebacterium diphtheriae; t
Neisseria meningitidis t
QFOJDZMJOB[PVKFNOZDI
Neisseria gonorrhoeae; t
Streptobacillus moniliformis; t
Actinomyces israeli; t
Listeria monocytogenes; t
Fusobacterium nucleatum; t
Erysipelothrix rhusiopathiae; t
Treponema pallidum; t
Bacillus anthracis;

t
Clostridium spp., zwłaszcza C. perfringens i C. tetani; t
Peptostreptococcus spp.;

t
QFOJDZMJOB[PVKFNOZDI
Prevotella spp. i  Porphyro-monas spp.

Penicyliny naturalne są lekiem z wyboru w terapii an-giny paciorkowcowej, w  profilaktyce powikłań gorączki

reumatycznej, w każdym zakażeniu o udowodnionej etio-logii Streptococcus pyogenes, zgorzeli gazowej, kile oraz promienicy (aktinomykozie) [34]. Możliwe wskazania do podania penicylin naturalnych są jednak szersze, co przed-stawiono w Tabeli 1 [1–3, 8, 10, 12, 19, 21, 23, 24, 28, 29, 30–32]. Mimo aktywności penicyliny wobec Enterococcus faecalis i Listeria monocytogenes lekiem z wyboru w zaka-żeniach tymi patogenami jest ampicylina, z uwagi na wyż-szą aktywność [5]. Ograniczenia w stosowaniu omawiane-go antybiotyku mogą dotyczyć też rzeżączki powodowa-nej przez Neisseria gonorrhoeae czy zapaleń płuc wywoła-nych przez Streptococcus pneumoniae, w przypadku izola-cji szczepów penicylinoopornych. Takich ograniczeń nie ma jednak odnośnie zakażeń o etiologii Streptococcus py-ogenes. Uznane na świecie i  zgodne zalecenia dotyczące stosowania penicyliny w  infekcjach paciorkowcem grupy A  wynikają zarówno z  wysokiej aktywności antybiotyku

wobec tego patogenu, jak i unikalnego faktu, iż do tej pory nie stwierdzono ani jednego szczepu opornego na peni-cyliny [33]. Całkowita wrażliwość szczepów S. pyogenes daje podstawy do stosowania penicyliny bez potwierdze-nia wrażliwości w  badaniu mikrobiologicznym. W  dobie szczepów wieloopornych i poszukiwania nowych skutecz-nych opcji terapeutyczskutecz-nych taka 100% wrażliwość jest wy-jątkowa i powinna motywować do wyboru penicyliny na-turalnej w terapii zakażeń S. pyogenes. W ciężkich zakaże-niach, z uwagi na formę podania i szybkość osiągania stę-żeń terapeutycznych, preferowana jest penicylina benzylo-wa w podaniu dożylnym. Dodatkowo w zakażeniach inbenzylo-wa- inwa-zyjnych wskazuje się na konieczność podawania jej w sko-jarzeniu z  klindamycyną. Linkozamid ten znacząco pod-nosi skuteczność terapii ciężkich zakażeń paciorkowcem ropnym, gdyż posiada udowodnione działanie hamują-ce wobec toksyn wytwarzanych przez bakterie, jak też ak-tywność niezależną od inokulum bakteryjnego, co w ma-sywnych infekcjach ma również duże znaczenie [28, 29, 32, 33]. Podobne skojarzenie jest rekomendowane w zaka-żeniach skóry i  tkanek miękkich wywołanych przez Clo-stridium spp. [29]. Jednocześnie należy pamiętać o braku możliwości kojarzenia penicylin z chloramfenikolem, ery-tromycyną lub tetracyklinami – z uwagi na antagonistycz-ne działanie [23, 24].

NADWRAŻLIWOŚĆ NA PENICYLINY

Mimo rekomendacji i  zaleceń penicylina jest w  wie-lu krajach, w  tym także w  Polsce, stosowana niepropor-cjonalnie rzadziej niż należałoby oczekiwać, biorąc pod uwagę częstość zakażeń szczepami, takimi jak Streptococ-cus pyogenes czy Clostridium perfringens. Jedną z głównych przyczyn takiego zjawiska jest obawa przed pojawieniem się nadwrażliwości na penicylinę, objawiającej się różny-mi zróżny-mianaróżny-mi w  zależności od typu. Przy nadwrażliwości IgE-zależnej symptomy ujawniają się w  ciągu jednej go-dziny od podania (np.: rumienień, świąd, pokrzywka lub reakcja anafilaksji). Objawy w  nadwrażliwości IgE-nieza-leżnej (typ II–IV) stwierdzane są powyżej jednej godziny od zażycia, zazwyczaj w ciągu 72 godzin lub nawet po kil-kudziesięciu dniach i mogą mieć charakter: osutki plami-sto-grudkowej (typ IV), zapaleń naczyń (typ III) czy ane-mii hemolitycznej lub neutropenii (typ II) [9, 15, 21]. Oka-zuje się jednak, że reakcje nadwrażliwości na penicyli-nę są sporadyczne. Reakcje typu I szacowane są na około 1:10 000 podań [15]. W Polsce w latach 2004–2013 zgło-szono tylko jeden przypadek anafilaksji u  pacjentów pe-diatrycznych [25]. Badania dowodzą również, że 90–99% pacjentów spośród zakwalifikowanych do grupy uczu-lonych w  rzeczywistości nie wykazuje takiej reakcji [14]. W  związku z  tym w  dużej grupie chorych wymagającej

optymalnej terapii z  udziałem β-laktamów stosowane są inne antybiotyki, takie jak: fluorochinolony, linkozamidy, glikopeptydy. Takie przesunięcie w  użyciu antybiotyków ma swoje konsekwencje, w tym związane ze wzrostem za-każeń toksynotwórczymi szczepami Clostridioides difficile, metycylinooopornymi gronkowcami złocistymi (ang. me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA), wanko-mycynoopornymi enterokokami (ang. vancomycin-resi-stant Enterococcus – VRE), jak też z silną presją selekcyjną na szczepy oporne na fluorochinolony i linkozamidy [18]. Idealnym rozwiązaniem w celu pokonania wśród persone-lu medycznego strachu przed podaniem penicyliny były-by testy pozwalające na ocenę występowania nadwrażliwo-ści na lek u pacjenta. Możliwość wykonania takich testów jest opisywana w literaturze zwłaszcza z zakresu alergolo-gii [9, 15, 16]. Nie ma jednak wyznaczonych jednoznacz-nych standardów postępowania. Poleca się wykonywanie testów skórnych lub śródskórnych, jakkolwiek nie jako ba-danie przesiewowe, a jako baba-danie u osób z podejrzeniem wystąpienia takiej reakcji uczuleniowej w historii [15, 16, 20]. W takim przypadku wskazane jest wykonanie testów skórnych lub śródskórnych po 4–6 tygodniach od mo-mentu podejrzenia wystąpienia reakcji IgE-zależnej [16]. Ujemny wynik testu przemawia za niskim prawdopodo-bieństwem reakcji nadwrażliwości i możliwością bezpiecz-nego podania antybiotyku – choć przy ujemnych testach skórnych polecana jest dalsza weryfikacja wysokospecjali-stycznymi testami prowokacji [15, 16, 20]. Natomiast do-datni wynik testu skórnego lub śródskórnego jest wskaza-niem do unikania podania penicylin lub nawet wszystkich β-laktamów [15]. W  przypadku testów skórnych należy także wziąć pod uwagę wyniki fałszywie dodatnie, w tym do 4. dnia od zastosowania hydroksyzyny lub u  osób le-czonych β-blokerami [21]. Niewątpliwie najgorszą z moż-liwych opcji jest rutynowe unikanie penicylin naturalnych w leczeniu. Macy i wsp. w retrospektywnym badaniu ko-hortowym wykazali, że takie działanie prowadzi do nad-używania antybiotyków nie-β-laktamowych, a  w  konse-kwencji do: wydłużenia hospitalizacji, nasilenia częstotli-wości biegunek poantybiotykowych o około 23%, izolacji MRSA o 14% i infekcji VRE o ponad 30% [18].

Warto przytoczyć opinię Sakulasa, przedstawioną w jed-nej z jego publikacji: „(…) unikanie jednego ryzyka prowa-dzi do wykreowania nowego” i  zadać sobie pytanie „które ryzyko jest gorsze?” [26]. W świetle wyników wielu badań stosowanie penicyliny w  zakażeniach penicylinowrażliwy-mi szczepapenicylinowrażliwy-mi wiąże się z większą skutecznością i ogranicze-niem wielu niepożądanych zakażeń, w  porównaniu do za-stępowania jej innymi antybiotykami.

PIŚMIENNICTWO

1. Albrecht P, Hryniewicz W, Kuch A , Przyjałkowski W, Skoczyńska A, Szenborn L. Rekomendacje postępowania w  zakażeniach bakteryjnych ośrodkowe-go układu nerwoweośrodkowe-go. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2011; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/reko-mendacje-ukl-nerwowy_2011.pdf

2. Armstrong C. AHA guidelines on prevention of rheumatic fever and dia-gnosis and treatment of acute streptococcal pharyngitis. AM Fam Physician 2010;81(3):346–359.

3. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th _{edn. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015.}

4. Bentley R. The development of penicillin: genesis of a famous antibiotic. Per-spect Biol Med 2005;48(3):444–452.

5. Doi Y, Chambers HF. Penicillins and β-lactamase inhibitors. In: Bennett JE, Do-lin R, Blaser MJ (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practi-ce of Infectious Diseases. 8th _{edn. Elsevier Health Sciences, New York, 2014.}

6. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial consump-tion. Annual epidemiological report for 2017. ECDC (online) 2018; https:// www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER_for_2017-anti-microbial-consumption.pdf

7. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Su-rveillance Network (EARS-Net) 2017. ECDC (online) 2018; https://www.ecdc.euro-pa.eu/sites/default/files/documents/EARS-Net-report-2017-update-jan-2019.pdf 8. Fraimow HS. Systemic antimicrobial therapy in osteomyelitis. Semin Plast Surg

2009;23(2):90–99.

9. Gonzalez-Estrada A, Radojicic C. Penicillin allergy: a practical guide for clini-cians. Cleve Clin J Med 2015;82(5):295–300.

10. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. 2015 ESC guidelines for the manage-ment of infective endocarditis: the Task Force for the Managemanage-ment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: Euro-pean Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the EuroEuro-pean Associa-tion of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015;36(44):3075–3128. 11. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A. Rekomendacje postępowania

w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2016; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/ Rekomendacje2016.pdf

12. Janier M, Hegyi V, Dupin N et al. Europejskie zalecenia diagnostyczne i leczni-cze dotyczące kiły 2014. Przegl Dermatol 2015;102:459–475.

13. Kolebka polskich antybiotyków. Przemysł Farmaceutyczny 2013;6:86–90. 14. Krishna MT, Huissoon AP, Li M et al. Enhancing antibiotic stewardship by

tac-kling “spurious” penicillin allergy. Clin Exp Allergy 2017;47:1362–1373. 15. Kurek M, Grycmacher-Łapko V. Alergia na antybiotyki. Bezpieczna

antybioty-koterapia u osób z potwierdzoną i niepotwierdzoną alergią na antybiotyki be-ta-laktamowe. Alergia, Astma, Immunologia 2006;11(4):175–187.

16. Kurek M, Poziomkowska-Gęsicka I, Wisniewska M. Nadwrażliwość alergiczna i  niealergiczna na antybiotyki. Wytyczne Sekcji Nadwrażliwości na Leki Pol-skiego Towarzystwa Alergologicznego. Alergol Pol 2018;5(1):23–37.

Semin Pediatr Infect Dis 2004;15(1):58–64.

18. Macy E, Contreras R. Health care use and serious infection prevalence associa-ted with penicillin “allergy” in hospitalized patients: a cohort study. J Allergy Clin Immunol 2014;133(3):790–796.

19. Meaney-Delman D, Zotti ME, Creanga AA et al. Special considerations for pro-phylaxis for and treatment of anthrax in pregnant and postpartum women. Emerg Infect Dis 2014;20(2):e130611.

20. Międzynarodowy konsensus dotyczący alergii na leki; http://www.eaaci.org/ ICONS/DrugAllergy/ICON_Drug_Allergy_Polish_web.pdf

21. Miller EL. The penicillins: a  review and update. J Midwifery Womens Health 2002;47(6):426–434.

22. Mitchell MS, Sorrentino A, Centor RM. Adolescent pharyngitis. Clin Pediatr 2011;50(12):1091–1095.

23. Penicillinum Crystallisatum TZF. Charakterystyka Produktu Leczniczego. Polfa Tarchomin (online); http://www.polfa-tarchomin.com.pl/wp-content/uplo- ads/2019/01/ChPL_Penicillinum_Crystallisatum_TZF%20proszek_1000000j-m_3000000jm_5000000jm_do_09022019.pdf

24. Penicillinum Procainicum L TZF. Charakterystyka Produktu Leczniczego. Polfa Tarchomin (online); http://www.polfa-tarchomin.com.pl/wp-content/uplo- ads/2018/08/ChPL_Penicillinum-Procainicum-L-TZF-proszek-1200000jm-2400000jm_12_2016.pdf

25. Porębski G, Woroń J, Czarnobilska E. Reakcje nadwrażliwości na leki u pacjentów pediatrycznych w raportowaniu spontanicznym. Alergol Immunol 2012;9:223. 26. Rubin R. Overdiagnosis of penicillin allergy leads to costly, inappropriate

treat-ment. JAMA 2018;320(18):1846–1848.

27. Rutkiewicz A. Wprowadzenie penicyliny do leczenia w Polskich Siłach Zbroj-nych na Zachodzie. Lek Woj 2011;89(2):161–168.

28. Steer AC, Curtis N, Carapetis JR. Diagnosis and treatment of invasive group A streptococcal infections. Expert Opin Med Diagn 2008;2(3):289–301. 29. Stevens D.L, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the diagnosis

and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infec-tious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2015;59(2):e10–e52. 30. Sudhakar SS, Ross JJ. Short-term treatment of actinomycosis: two cases and

a review. Clin Infect Dis 2004;38(3):444–447.

31. Valour F, Sénéchal A, Dupieux C et al. Actinomycosis: etiology, clinical features, diagnosis, treatment, and management. Infect Drug Resist 2014;7:183–197. 32. Waddington CS, Snelling TL, Carapetis JR. Management of invasive group

A streptococcal infections. J Infect 2014;69(Suppl. 1):S563–S569.

33. Walker MJ, Barnett TC, McArthur JD. Disease manifestations and pathogenic mechanisms of group A _{Streptococcus. Clin Microbiol Rev 2014;27(2):264–301.} 34. Watkins RR, Bonomo RA. β-lactam antibiotics. In: Cohen J, Powderly W, Opal S

(eds). Infectious Diseases. 2-Volume Set. 4th _{edn. Elsevier Health Sciences, New}

York, 2017, pp. 1203–1216.

35. Wrzyszcz E. Wybrane zagadnienia z historii chemioterapii. Archiwum Historii i Filozofii Medycyny 2015;78:16–25.