Zastosowanie formy dożylnej amoksycyliny z kwasem klawulanowym w dawce 2000 mg + 200 mg

(1)

ZASTOSOWANIE FORMY DOŻYLNEJ AMOKSYCYLINY Z KWASEM

KLAWULANOWYM W DAWCE 2000 MG + 200 MG

INTRAVENOUS ADMINISTRATION OF AMOXICILLIN/CLAVULANIC ACID AT A DOSE OF 2000 MG + 200 MG

ORCID: 0000-0002-9488-1480

Centrum Bioinformatyki i Analizy Danych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Waszyngtona 13a, 15-269 Białystok, e-mail: kinga.bondarczuk@umb.edu.pl

Wpłynęło: 20.02.2020 Zaakceptowano: 11.03.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020003 STRESZCZENIE: Amoksycylina z kwasem klawulanowym jest antybiotykiem o szerokim

spek-trum działania, często stosowanym w europejskich szpitalach. Ten złożony preparat zawiera dwa leki. Amoksycylina – β-laktam, półsyntetyczna penicylina – wykazuje aktywność wzglę-dem bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, ale jest wrażliwa na unieczynnianie przez β-laktamazy. Kwas klawulanowy inhibuje β-laktamazy, jednocześnie chroniąc amoksycyli-nę przed inaktywacją. Dodanie kwasu klawulanowego do amoksycyliny rozszerzyło spek-trum działania antybiotyku, ale zwiększyło również ryzyko działań niepożądanych. Skutecz-ność działania amoksycyliny zależy od czasu jej występowania powyżej minimalnego stężenia hamującego w formie niezwiązanej w surowicy. Istnieją szczególne przypadki, w których po-daje się wysoką dawkę dożylnej amoksycyliny z niższą proporcją kwasu klawulanowego, aby zmaksymalizować terapeutyczny efekt antybiotyku i ograniczyć działania niepożądane same-go inhibitora. Celem niniejszesame-go opracowania jest podsumowanie takich wyjątkowych sytu-acji, wśród których można wymienić: proﬁlaktykę okołooperacyjną, pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane przez beztlenowce, szpitalne zapalanie płuc u krytycznie chorych pacjentów ze zwiększonym klirensem kreatyniny oraz zakażenia wewnątrzbrzuszne.

SŁOWA KLUCZOWE: amoksycylina, kwas klawulanowy, pozaszpitalne zapalenie płuc, proﬁ-laktyka okołooperacyjna

ABSTRACT: Amoxicillin/clavulanic acid is a broad spectrum antibiotic frequently used in Europe-an hospitals. This Europe-antimicrobial is a combination of two different drugs. Amoxicillin is a semisyn-thetic penicillin active against both Gram-positive and Gram-negative pathogens but susceptible to β-lactamase inactivation. Clavulanic acid inhibits the β-lactamases simultaneously protecting amoxicillin against the inactivation. The addition of the clavulanic acid broadened the spectrum of the drug activity, but it also increased the risk of adverse effects. The antimicrobial effectiveness of the antibiotic relies on the time above the minimal inhibitory concentration of its unbound se-rum concentration. There are some special cases when high doses of intravenous amoxicillin with reduced clavulanic acid ratio are administered to maximise therapeutic effect and reduce the side effects of the treatment. This paper aims to summarise these exceptions including prophylaxis in surgery, community-acquired anaerobic lung infections, hospital or ventilator-acquired pneumo-nia in crtitically ill patients with augmented renal clearance, intra-abdominal infections. KEY WORDS: amoxicillin, clavulanic acid, community-acquired pneumonia, prophylaxis

WSTĘP

Amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym w formie dożylnej jest często stosowanym antybiotykiem w polskich szpitalach. W porównaniu do dostępności wielu

badań nad bezpieczeństwem i skutecznością tego prepara-tu w formie doustnej, liczba publikacji dotyczących formy dożylnej jest bardzo ograniczona [15, 16]. Często stosowa-ną dawką samej amoksycyliny podczas iniekcji jest 1000 mg od 2 do 4 razy na dobę, natomiast maksymalne dawki to

(2)

najczęściej 2000 mg 6 razy na dobę, choć sięgają one nawet 3000 mg do 6 razy na dobę [30]. Największym ogranicze-niem stosowania omawianego antybiotyku łącznie z kwa-sem klawulanowym wydaje się być wysokość dawki kwasu klawulanowego w preparacie ze względu na hepatotoksycz-ność tego inhibitora. Amoksycylina w połączeniu z kwa-sem klawulanowym w formie preparatów do sporządzania infuzji występuje w dawkach: 500 mg + 100 mg, 1000 mg + 200 mg oraz 2000 mg + 200 mg. Dwa pierwsze z wymie-nionych preparatów dotyczą większości wskazań do stoso-wania amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Jednakże istnieją szczególne przypadki, w których korzystne jest za-stosowanie wyższych dawek omawianego leku. Zwiększe-nie proporcji (z 5:1 na 10:1) antybiotyku względem inhibi-tora w preparacie 2000 mg + 200 mg pozwala na ogranicze-nie działań ogranicze-niepożądanych wywoływanych przez kwas kla-wulanowy, przy jednoczesnym utrzymaniu wysokiej dawki

amoksycyliny. Celem niniejszej publikacji jest podsumowa-nie dotychczasowej wiedzy na temat stosowania amoksycy-liny z kwasem klawulanowym w najwyższej dostępnej daw-ce dożylnej.

AMOKSYCYLINA

Wąskie spektrum działania penicyliny przyczyniło się do poszukiwania pochodnych tego antybiotyku, które wykazy-wałyby aktywność zarówno względem bakterii Gram-dodat-nich, jak i Gram-ujemnych. Pierwszą pochodną o znaczeniu klinicznym, wykazującą takie właściwości, była ampicylina [17]. Na podstawie jej cząsteczki opracowano kolejną amino-penicylinę – amoksycylinę (wprowadzoną na rynek w 1972 roku przez Beecham). Amoksycylina różni się od ampicyli-ny jedynie obecnością grupy hydroksylowej przy pierścieniu

N

Na

+

N

O

H

_H

H

_S

H

O

N

K

+

O

Ryc. 1. Sól sodowa amoksycyliny.

(3)

benzenowym (Ryc. 1). Jednakże – w porównaniu do swojego poprzednika – jest lepiej wchłaniana z układu pokarmowe-go, osiągając dwukrotnie wyższe stężenia w surowicy. Z tego faktu wynika ogromna przewaga amoksycyliny nad ampicy-liną, umożliwiająca również doustną podaż leku [27]. Po do-ustnym podaniu amoksycylina jest szybko wchłaniana, a jej biodostępność mieści się w przedziale 77–93%. Jej poziom dystrybucji do tkanek obecnie trudno jest precyzyjnie okre-ślić ze względu na to, że większość badań była przeprowadza-na przy użyciu przestarzałych technik. Jedprzeprowadza-nak wiadomo, że amoksycylina dobrze przenika do: wątroby, płuc, prostaty, mięśni, wysięków ucha środkowego, wydzielin zatok szczęko-wych, kości, pęcherzyka żółciowego, żółci, płynu otrzewno-wego i maziootrzewno-wego. Natomiast słabo penetruje do płynu mó-zgowo-rdzeniowego [7, 17, 20, 28].

Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych jest związany z hamowaniem syntezy ściany komórkowej bakterii. Kluczowe znaczenie dla aktywności tej grupy le-ków ma obecność pierścienia β-laktamowego. Jego kon-figuracja przestrzenna przypomina sekwencję D-Ala-D- -Ala w peptydzie łączącym łańcuchy mureiny. Ze wzglę-du na to podobieństwo β-laktamy są mylnie rozpoznawane przez białka wiążące penicylinę (ang. penicillin binding pro-teins – PBPs), które biorą udział w ostatnich etapach two-rzenia peptydoglikanu. W sytuacji, gdy w środowisku życia bakterii pojawia się β-laktam, znajdująca się w centrum ak-tywnym PBP seryna atakuje grupę karbonylową w pierście-niu β-laktamowym antybiotyku. Otwarcie pierścienia pro-wadzi do utworzenia kompleksu z acylowanym enzymem, którego hydroliza przebiega na tyle wolno, że dochodzi do efektywnego zablokowania aktywności PBP. Jednoczesne zahamowanie syntezy peptydoglikanu oraz konstytutywne procesy związane z jego degradacją doprowadzają do uszko-dzenia ściany komórkowej, zwiększenia jej przepuszczalno-ści, a w ostateczności do lizy komórki [3].

Ograniczeniem stosowania amoksycyliny jest infek-cja wywołana mikroorganizmem produkującym tzw. β-laktamazy. Są to bakteryjne hydrolazy, które najprawdo-podobniej wyewoluowały z PBPs. Podobnie jak białka wią-żące penicylinę rozpoznają cząsteczkę β-laktamu, a następ-nie znajdująca się w centrum katalitycznym seryna ataku-je grupę karbonylową w pierścieniu β-laktamowym, skutku-jąc otwarciem pierścienia i acylacją enzymu. Jednakże, ina-czej niż w przypadku PBPs, dochodzi do szybkiej deacylacji hydrolazy. W ten sposób zostaje uwolniony nieaktywny an-tybiotyk z otwartym pierścieniem β-laktamowym oraz en-zym, który może wiązać kolejne cząsteczki leku. Takim me-chanizmem działania cechują się tzw. β-laktamazy seryno-we, które według klasyfikacji Amblera są zaliczane do klas A, C, D. Odrębną grupę stanowią tzw. metalo-β-laktamazy posiadające cynk w centrum aktywnym (klasa B). W przy-padku tych enzymów w reakcji deacylacji bierze udział czą-steczka wody koordynowana przez cynk [3].

Ze względu na unieczynnianie amoksycyliny przez wspo-mniane enzymy antybiotyk ten wykazuje aktywność wobec nieprodukujących β-laktamaz szczepów spośród:

Enterococ-cus spp., Listeria monocytogenes, StreptococEnterococ-cus spp., Haemo-philus influenzae, Escherichia coli, Salmonella, Shigella oraz Borrelia spp. [4, 10, 28].

WŁĄCZENIE DO PREPARATU KWASU

KLAWULANOWEGO

Częściowym rozwiązaniem problemu wrażliwości amok-sycyliny na β-laktamazy okazało się połączenie jej z kwasem klawulanowym (Ryc. 2). Został on wyizolowany ze

Strepto-myces clavuligerus w 1974 roku również przez naukowców

z Beecham [25]. Kwas klawulanowy także posiada pierścień β-laktamowy, jednak wykazuje bardzo słabe właściwości prze-ciwdrobnoustrojowe. Jego rola polega na inhibicji β-laktamaz poprzez tworzenie kowalencyjnych wiązań z resztami ami-nokwasowymi obecnymi w ich centrach aktywnych. Hydro-liza tych wiązań przebiega na tyle wolno, że hamowanie uwa-ża się za nieodwracalne. Przy zastosowaniu złożonego pre-paratu kwas klawulanowy inhibuje β-laktamazy, zapobiega-jąc inaktywacji amoksycyliny [17]. Dzięki takiemu zabiegowi znacząco poszerzono spektrum działania antybiotyku (Tabe-la 1). Kwas k(Tabe-lawu(Tabe-lanowy blokuje β-(Tabe-laktamazy k(Tabe-lasy A (z wy-jątkiem karbapenemaz), w związku z tym w preparacie zło-żonym amoksycylina pozostaje wrażliwa na działanie enzy-mów niehamowanych przez ten inhibitor [29]. Ponadto wy-stępowanie innych mechanizmów oporności na amoksycyli-nę – tj. zmiany struktury PBPs, aktywnego eksportu amok-sycyliny przez białka należące do systemu efflux czy ograni-czenia przepuszczalności osłon komórkowych – także będzie skutkowało brakiem aktywności tego antybiotyku [1, 3].

Należy również zaznaczyć, że kwas klawulanowy nie dzia-ła synergistycznie z amoksycyliną w przypadku infekcji wy-wołanych przez bakterie nieprodukujące β-laktamaz, dlate-go preparatu złożonedlate-go powinno się używać tylko w przy-padku podejrzenia infekcji mikroorganizmami wytwarzają-cymi te enzymy [4, 33].

Ogólne wskazania do stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym to: ciężkie zakażenia ucha, nosa i gardła; za-ostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapa-lenie płuc; zapazapa-lenie pęcherza moczowego; odmiedniczkowe zapalenie nerek; zakażenia skóry i tkanek miękkich (szczegól-nie zapale(szczegól-nie tkanki łącznej); ukąszenia przez zwierzęta; cięż-ki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkancięż-ki łącz-nej; zakażenia kości i stawów (w szczególności zapalenie ko-ści i szpiku); zakażenia w obrębie jamy brzusznej; zakażenia narządów płciowych u kobiet. Ponadto amoksycylinę z kwa-sem klawulanowym stosuje się w profilaktyce okołooperacyj-nej w zabiegach, które dotyczą: przewodu pokarmowego, jamy miednicy, głowy i szyi, chirurgii dróg żółciowych [28].

(4)

Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym w jednym preparacie z jednej strony poszerzyło możliwości zastosowań tego antybiotyku, jednak z drugiej strony zwięk-szyło ryzyko pojawienia się działań niepożądanych [14, 33]. Kwas klawulanowy jest głównie metabolizowany w wątro-bie, a najcięższe działania niepożądane stosowania prepa-ratu złożonego to uszkodzenie wątroby [17]. Amoksycyli-na z kwasem klawulanowym została rozpozAmoksycyli-naAmoksycyli-na jako Amoksycyli- naj-częstsza przyczyna polekowego uszkodzenia wątroby [21]. Pierwsze symptomy pojawiają się średnio po 17 dniach od terapii (z możliwym opóźnieniem do 6–7 tygodni). U ⅔ przypadków występują objawy nadwrażliwości (gorącz-ka, wysyp(gorącz-ka, eozynofilia), często obserwuje się bóle brzu-cha, rzadziej śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie śli-nianek i gruczołów łzowych. Cechy histologiczne obejmują ostrą i przewlekłą cholestazę oraz zespół zanikających prze-wodów żółciowych. U osób poniżej 55. roku życia częściej diagnozuje się miąższowe uszkodzenia wątroby, natomiast u starszych pacjentów dominują uszkodzenia cholestatycz-ne lub mieszacholestatycz-ne. Najbardziej narażeni są starsi mężczyźni. Duże znaczenie mają uwarunkowania genetyczne. Ustalo-no powiązania między określonym haplotypem HLA a pre-dyspozycją do indukowanego przez amoksycylinę z kwasem klawulanowym uszkodzenia wątroby [12, 14, 23, 31].

POZASZPITALNE ZAPALENIE PŁUC

WYWOŁANE PRZEZ BEZTLENOWCE ROPIEŃ

PŁUCA, MARTWICZE ZAPALENIE PŁUC

Wysokie dawki amoksycyliny z kwasem klawulanowym znalazły zastosowanie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez beztlenowce. W badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa dożylnej formy tego antybio-tyku w wyższej dawce brało udział 40 pacjentów, u których zdiagnozowano ropień płuca (25 osób) lub martwicze zapa-lenie płuc (15 osób). Wszystkim chorym podawano dożyl-nie amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 2000 mg + 200 mg co 8 godzin, aż do zaobserwowania poprawy (obni-żenie gorączki, osłabienie kaszlu, poprawa samopoczucia pa-cjenta, poprawa wyników badań diagnostycznych, w tym ra-diologicznych). Następnie włączano doustną amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 1000 mg + 125 mg co 8 go-dzin do co najmniej 4 tygodni od rozpoczęcia terapii. W prak-tyce dawkę tę otrzymywano poprzez łączenie tabletek 500 mg +125 mg z 500 mg samej amoksycyliny. W 1998 roku wpro-wadzono na rynek tabletki 875 mg + 125 mg i od tamtej pory stosowano tę dawkę. Średni czas hospitalizacji wyniósł 18 dni (zakres: 8–44), dożylną formę amoksycyliny z kwasem klawu-lanowym podawano średnio przez 10 dni (4–23). Gorączka

Gatunki zwykle wrażliwe Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (tylko wrażliwe na

metycylinę)1

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae2

Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce

β-hemolizujące

Grupa Streptococcus viridans

Enterococcus faecium5 Tlenowe bakterie Gram-ujemne Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus inﬂuenzae3 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae4 Pasteurella multocida Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztle-nowe Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Inne drobno-ustroje Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

Tabela 1. Spektrum działania amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Opracowanie na podstawie [28].

1_{– wszystkie gronkowce wykazujące oporność na metycylinę są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym;}

2_{– przy dożylnym podawaniu leku i podejrzeniu, że zakażenie jest wywołane przez opornego na penicylinę Streptococcus pneumoniae konieczne jest zastosowanie}

dawki co najmniej 2000 mg amoksycyliny + 200 mg kwasu klawulanowego co 12 godzin;

3_{– w niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% szczepów;}

4_{– wszystkie szczepy z opornością na amoksycylinę niewynikającą z wytwarzania β-laktamaz są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym;} 5_{– naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu warunkującego oporność.}

(5)

i odkrztuszanie wydzieliny o nieprzyjemnym zapachu trwały średnio 3 dni. Antybiotykoterapię (łącznie dożylną i doustną) prowadzono średnio przez 44 dni. W dniu zakończenia lecze-nia obserwowano ustąpienie wszystkich głównych sympto-mów choroby, poprawa wyników badań radiologicznych była znacząca u wszystkich osób. Od jednego z długoterminowo monitorowanych pacjentów wyizolowano oporny na amok-sycylinę z kwasem klawulanowym szczep Prevotella

melani-nogenica. Pomimo tego chory wrócił do zdrowia, a jego

wyni-ki były satysfakcjonujące po miesiącu monitorowania. Chory ten otrzymywał dożylną formę antybiotyku przez 8 dni, a do-ustną przez 42 dni. Zastosowany lek był dobrze tolerowany i nie stwierdzono żadnych poważnych skutków ubocznych. Najczęściej obserwowano (u 11 osób) łagodne działania nie-pożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymio-ty, biegunka). U czterech pacjentów wystąpiło zapalenie żyły, a u dwóch podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych. Żaden z chorych nie przerwał antybiotykoterapii ze względu na działania niepożądane leku [11].

PROFILAKTYKA OKOŁOOPERACYJNA

Dożylna amoksycylina z kwasem klawulanowym w jed-norazowej, wysokiej dawce 2000 mg + 200 mg jest podawa-na w profilaktyce okołooperacyjnej przed zabiegiem, często podczas wprowadzania do znieczulenia. Takie praktyki stoso-wano m.in.: przed appendektomią, histerektomią, zabiegami laryngologicznymi, operacjami układu pokarmowego (dróg żółciowych, przewodu pokarmowego) oraz przed wprowa-dzeniem neuromodulacji nerwów krzyżowych (zarówno w fazie testowej, jak i przy zakładaniu na stałe) [2, 9, 18, 34].

Profilaktyka okołooperacyjna związana z zabiegami gi-nekologicznymi jest standardową procedurą, a do zaleca-nych antybiotyków należą: cefoksytyna, cefazolina, amoksy-cylina z kwasem klawulanowym i cefotetan. W jednym z ba-dań porównano efektywność krótkotrwałej, profilaktycznej terapii z wykorzystaniem cefazoliny (2000 mg, n=90) lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym (2000 mg + 200 mg; n=88) u kobiet poddających się zabiegom ginekologicz-nym (histerektomii waginalnej, cystopeksji lub uretrocysto-peksji). Obydwa antybiotyki wprowadzano poprzez infuzję trwającą 10 minut na 20–30 minut przed nacięciem powłok skórnych. W przypadku znacznej (powyżej 1500 ml) utraty krwi lub trwającej ponad 3 godziny operacji pacjentki otrzy-mywały drugą dawkę antybiotyku. Obydwa leki wykaza-ły podobną efektywność względem badanych parametrów. Jedyną statystycznie istotną różnicą (p=0,016) między efek-tem terapeutycznym antybiotyków był nieco niższy odsetek występowania gorączki po 48 godzinach od zabiegu w przy-padku kobiet otrzymujących amoksycylinę z kwasem kla-wulanowym (4,5% vs. 8,9% przy zastosowaniu cefazoliny).

U 13,5–15,5% pacjentek w ciągu 3–4 dni od operacji ob-serwowano pojawienie się infekcji (nieokreślona z gorącz-ką, infekcja dróg moczowych, bezobjawowy bakteriomocz). Patogeny odpowiedzialne za te zakażenia zidentyfikowano tylko u 16 badanych i były to: Staphylococcus aureus,

Strep-tococcus pyogenes, Escherichia coli oraz Pseudomonas aeru-ginosa. Obydwa leki były dobrze tolerowane. W grupie

le-czonych amoksycyliną z kwasem klawulanowym u dwóch kobiet wystąpiła biegunka. W drugiej grupie badanych jed-na pacjentka odczuwała świąd. Pooperacyjjed-na hospitalizacja trwała średnio 6 dni [6].

Chirurgia układu pokarmowego związana z przewo-dem pokarmowym i drogami żółciowymi niesie ze sobą duże ryzyko pooperacyjnych infekcji. W przypadku braku okołooperacyjnej antybiotykoterapii zakażenia ran dotyczą 15–20% operacji dróg żółciowych, 32–38% operacji żołąd-ka i 22–62% operacji jelita grubego. Zastosowanie antybio-tykoterapii redukuje częstość występowania infekcji ran do mniej niż 5–10%, a pojedyncza dawka leku bezpośrednio przed zabiegiem efektywnie zapobiega zakażeniom. W ba-daniu przeprowadzonym z udziałem 476 pacjentów porów-nywano skuteczność amoksycyliny z kwasem klawulano-wym oraz cefotaksymu w profilaktyce okołooperacyjnej za-biegów chirurgicznych w obrębie układu pokarmowego. Ze względu na rodzaj operacji badanych podzielono na dwie grupy. Do pierwszej (n=205) włączono osoby poddane za-biegom żołądka, dwunastnicy, trzustki i dróg żółciowych. Do drugiej przypisano chorych, u których operowano jeli-ta (n=271). W pierwszej grupie średni czas trwania operacji wyniósł 3 godziny (zakres 40–615 minut). Poziom zakaże-nia ran pooperacyjnych w przypadku zastosowazakaże-nia amok-sycyliny z kwasem klawulanowym i cefotaksymu wyniósł odpowiednio 4,5% i 7,4% (różnica nieistotna statystycznie). Wewnątrzbrzuszny ropień zaobserwowano odpowiednio u 3 pacjentów i jednego pacjenta (różnica również nieistot-na statystycznie). Średni czas trwania operacji w drugiej grupie wyniósł w przybliżeniu 2,5 godziny (zakres 35–540 minut). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różni-cy w: częstości wystąpienia infekcji ran (11% vs. 13%), po-jawieniu się wewnątrzbrzusznego ropnia (u trzech pacjen-tów w każdej z grup) i długości hospitalizacji (12–12,7 dnia) między dwoma metodami antybiotykoterapii. W tej grupie pooperacyjna antybiotykoterapia była konieczna u 10–12% pacjentów, głównie z powodu infekcji dróg oddechowych i moczowych. Nie obserwowano żadnych poważnych skut-ków ubocznych, w tym biegunki wywołanej przez koloniza-cję Clostridium difficile [32].

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym podano pacjen-towi na godzinę przed chirurgicznym usunięciem guza przy szyjno-twarzowej infekcji aktynomikotycznej. W przypad-ku pojawienia się gorączki i ropy wydostającej się z rany po zabiegu kontynuowano podawanie dożylnej amoksycyliny

(6)

z kwasem klawulanowym (2000 mg + 200 mg) co 12 godzin przez 5 dni, a następnie włączono formę doustną tego pre-paratu (875 mg + 125 mg w tabletkach, 3 razy na dobę) na kolejny miesiąc. Po dwóch latach od operacji nie obserwo-wano nawrotu choroby [19].

Dwutygodniowej terapii amoksycyliną z kwasem klawula-nowym (2000 mg + 200 mg co 8 godzin), połączonej z płuka-niem jamy ustnej roztworem chloroheksydyny, poddawano pacjentów zgłaszających się do szpitala z osteonekrozą szczę-kową. Dopiero po takim przygotowaniu u chorych włącza-no odpowiednie leczenie chirurgiczne. U pacjentów w trze-cim stadium choroby (n=10) obserwowano towarzyszące za-palenie zatoki szczękowej. Tylko w dwóch przypadkach do-żylna antybiotykoterapia przyniosła pożądany efekt, pozosta-łym ośmiu osobom dodatkowo wykonano antrotomię [24].

Wysoka dawka amoksycyliny z kwasem klawulanowym (2000 mg + 125 mg, 3 razy na dobę) była również stosowana w terapii empirycznej po operacyjnym usunięciu odleżyn ze współwystępującym zakażeniem kości u osób z uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Taką samą dawkę leku przez 7 dni stoso-wano u pacjentów, u których pojawiła się infekcja odleżyn, ale bez zapalenia kości i w przypadku braku objawów sepsy. Auto-rzy nie podają szczegółów dotyczących otAuto-rzymania dawki 2000 mg amoksycyliny z 125 mg kwasu klawulanowego [8].

ZAPOBIEGANIE SZPITALNEMU ZAPALENIU

PŁUC U KRYTYCZNIE CHORYCH PACJENTÓW

Krytycznie chorzy pacjenci są szczególnie narażeni na szpitalne zapalenia płuc. W dwuetapowym badaniu pro-wadzonym w latach 2016–2019 wykorzystano dwa proto-koły dotyczące stosowania empirycznej antybiotykoterapii. Pierwszy z nich odnosił się do konwencjonalnego schematu dawkowania leków, natomiast drugi został opracowany dla pacjentów cechujących się wysokim klirensem kreatyniny (≥150 ml/minutę). Ta grupa chorych jest narażona na sub-terapeutyczne dawki leków, a co się z tym wiąże – na niepo-wodzenie terapii. Ma to szczególne znaczenie w przypadku leczenia antybiotykami β-laktamowymi, gdyż o ich skutecz-ności decyduje czas występowania w miejscu infekcji w stę-żeniu powyżej wartości minimalnego stężenia hamującego. W obu schematach dożylną amoksycylinę z kwasem klawu-lanowym stosowano w przypadku szybko pojawiającego się zapalenia płuc (do czwartego dnia od rozpoczęcia hospita-lizacji lub podłączenia wentylacji mechanicznej) [5, 13]. Za zapalenie płuc o wczesnym początku najczęściej odpowia-dają wrażliwy na metycylinę Staphylococcus aureus,

Strepto-coccus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae [22].

Wa-runkiem zastosowania amoksycyliny z kwasem klawulano-wym było wykluczenie ryzyka występowania niefermentu-jących Gram-ujemnych pałeczek oraz wielolekoopornych

patogenów. W konwencjonalnym schemacie stosowano dawkę 2000 mg amoksycyliny co 8 godzin (9 osób, 10% wszystkich badanych), natomiast w protokole dla pacjen-tów z wysokim klirensem kreatyniny dawkę tę podawano co 6 godzin (13 osób, 15% wszystkich badanych). Autorzy nie podawali dawki kwasu klawulanowego, gdyż w niektórych przypadkach stosowano wyłącznie amoksycylinę. Stosowa-nie wyłączStosowa-nie amoksycyliny lub w połączeniu z kwasem kla-wulanowym zostało potraktowane zbiorczo i przedstawione jako amoksycylina ± kwas klawulanowy [5].

POZASZPITALNE ZAKAŻENIA

WEWNĄTRZBRZUSZNE

W rekomendacjach WSES (ang. World Society of Emer-gency Surgery) z 2013 roku można znaleźć dwa zalecenia sto-sowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w wysokiej dawce dożylnej (2000 mg + 200 mg, co 6 godzin w trwającej 2 godziny infuzji). Rekomendacje dotyczą pozaszpitalnych zakażeń wewnątrzbrzusznych związanych i niezwiązanych z drogami żółciowymi u stabilnych (z wykluczeniem krytycz-nie chorych) pacjentów. Warunkiem zastosowania tej tera-pii jest brak objawów sepsy i ryzyka aktywności β-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania [26].

PODSUMOWANIE

W porównaniu z bogatą dokumentacją dotyczącą sto-sowania doustnej amoksycyliny, liczba doniesień obejmu-jących formę dożylną pozostaje bardzo ograniczona. Jesz-cze mniej badań prowadzono nad bezpieJesz-czeństwem stoso-wania dostępnej dawki 2000 mg + 200 mg. Co warte uwa-gi – producent zastrzega, że najwyższa dawka dobowa przy bardzo ciężkich zakażeniach wynosi 2000 mg + 200 mg co 8 godzin. Natomiast w cytowanych w tym opracowaniu pro-tokołach dawka ta była podawana nawet co 6 godzin. Wy-soką dawkę amoksycyliny z kwasem klawulanowym naj-częściej podawano jednorazowo w profilaktyce okołoope-racyjnej. Jednorazowe podanie leku niweluje ryzyko zbyt-niego i długotrwałego obciążenia wątroby kwasem klawu-lanowym, a z drugiej strony zapewnia maksymalne stężenie amoksycyliny w tkankach podczas zabiegu. Ważnym aspek-tem jest poruszany w niektórych doniesieniach problem wy-sokiego klirensu kreatyniny u części chorych. Odpowiedni monitoring może pomóc zoptymalizować leczenie, mini-malizując narażenie na subterapeutyczne dawki leku i nie-powodzenie terapii.

(7)

PIŚMIENNICTWO

1. Allen RC, Brown SP. Modiﬁed antibiotic adjuvant ratios can slow and steer the evolution of resistance: co-amoxiclav as a case study. MBio 2019;10(5):1–13. 2. Artoisenet C, Ausselet N, Delaere B, Spinewine A. Evaluation of the

appropria-teness of intravenous amoxicillin/clavulanate prescription in a teaching hospi-tal. Acta Clin Belg 2013;68(2):81–86.

3. Bondarczuk K, Sułowicz S, Piotrowska-Seget Z. Molekularne podstawy bakte-ryjnej oporności na ampicylinę. Post Mikrobiol 2014;53(4):360–365. 4. Brogden RN, Carmine A, Heel RC, Morley PA, Speight TM, Avery GS.

Amoxycil-lin/clavulanic acid: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic use. Drugs 1981;22(5):337–362.

5. Carrié C, Chadefaux G, Sauvage N et al. Increased β-lactams dosing regimens improve clinical outcome in critically ill patients with augmented renal cle-arance treated for a ﬁrst episode of hospital or ventilator-acquired pneumo-nia: a before and after study. Crit Care 2019;23(1):379.

6. Cormio G, Vicino M, Loizzi V, Tangari D, Selvaggi L. Antimicrobial prophylaxis in vaginal gynecologic surgery: a prospective randomized study comparing amoxicillin-clavulanic acid with cefazolin. J Chemother 2007;19(2):193–197. 7. Cox AL, Meewis MJM, Horton R. Penetration into long tissue after intravenous

ad-ministration of amoxycillin/clavulanate. J Antimicrob Chemother 1989;24:87–91. 8. Dinh A, Bouchand F, Davido B et al. Management of established pressure ulcer

infections in spinal cord injury patients. Med Mal Infect 2019;49(1):9–16. 9. Doublet JD, Sotto A, Escaravage L et al. Guidelines from the infectious

dise-ase committee of the French Association of urology and the neuro-urology committee of the AFU: antibiotic prophylaxis for sacral neuromodulation. Prog Urol 2013;23(10):849–855.

10. Evans J, Wittler M. Amoxicillin clavulanate. StatPearls 2019.

11. Fernández-Sabé N, Carratalà J, Dorca J et al. Eﬃcacy and safety of sequen-tial amoxicillin-clavulanate in the treatment of anaerobic lung infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22(3):185–187.

12. Habior A, Hartleb M, Milkiewicz P et al. Rekomendacje Sekcji Hepatologicznej Pol-skiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące cholestatycznych chorób wą-troby – adaptacja wytycznych europejskich. Gastroenterol Klin 2013;5(1):5–38. 13. Haeseker M, Havenith T, Stolk L, Neef C, Bruggeman C, Verbon A. Is the standard

dose of amoxicillin-clavulanic acid suﬃcient? BMC Pharmacol Toxicol 2014;15:38. 14. Hautekeete ML, Horsmans Y, Van Waeyenberge C et al. HLA association of amoxi-cillin-clavulanate-induced hepatitis. Gastroenterology 1999;117(5):1181–1186. 15. Hryniewicz W, Kravanja M, Ozorowski T. Sprawozdanie z realizacji

Narodowe-go Programu Ochrony Antybiotyków : Moduł 1: lecznictwo zamknięte/szpitale pilotażowe. Analiza danych ze szpitali pilotażowych: zużycie antybiotyków, mo-nitorowanie zakażeń krwi, momo-nitorowanie punktowe zakażeń i stosowania an-tybiotyków. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2012; http:// antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/dokumenty/sprawozdanie-NPOA.pdf 16. Hryniewicz W, Ozorowski T. Szpitalna lista antybiotyków. Propozycja kierowana

do szpitali. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2011; http://an-tybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/szpitalna-lista-okl-cala.pdf

lanic acid: properties, indications and usage. Clin Microbiol Infect 2020 [Epub ahead of print].

18. Janknegt R, Schepers JP, Haest JW, Fabius GT, Lohman JJ, Smeets AP. Antimi-crobial prophylaxis in hysterectomies: a double-blind, randomized, compara-tive study of a single dose of piperacillin (2 g) versus a single dose of amoxicil-lin-clavulanic acid (2.2 g). Infection 1993;21(4):214–219.

19. Lancella A, Abbate G, Foscolo AM, Dosdegani R. Two unusual presentations of cervicofacial actinomycosis and review of the literature. Acta Otorhinolaryn-gol Ital 2008;28(2):89–93.

20. Landersdorfer CB, Kinzig M, Bulitta JB et al. Bone penetration of amoxicillin and clavulanic acid evaluated by population pharmacokinetics and Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(6):2569–2578. 21. Leise MD, Poterucha JJ, Talwalkar JA. Drug-induced liver injury. Mayo Clin Proc

2014;89(1):95–106.

22. Leone M, Bouadma L, Bouhemad B et al. Hospital-acquired pneumonia in ICU. Anaesth Crit Care Pain Med 2018;37(1):83–98.

23. Lewis JH. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman L, Martin P (eds). Handbook of Liver Disease. 4th_{edn. Elsevier Inc., 2018, pp. 130–157.}

24. Maurer P, Sandulescu T, Kriwalsky MS et al. Bisphosphonate-related oste-onecrosis of the maxilla and sinusitis maxillaris. Int J Oral Maxillofac Surg 2011;40(3):285–291.

25. Reading C, Cole M. Clavulanic acid: a beta-lactamase-inhibiting be-ta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977;11(5):852–857.

26. Sartelli M, Viale P, Catena F et al. 2013 WSES guidelines for management of in-tra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2013;8(1):3.

27. Sutherland R, Croydon EAP, Rolinson GN. Amoxycillin: a new semi-synthetic penicillin. Br Med J 1972;3(5817):13–16.

28. Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne “Polfa”. Charakterystyka produk-tu leczniczego Taromentin® 2000 mg +200 mg (online) 2018; http://www. polfa-tarchomin.com.pl/wp-content/uploads/2018/10/ChPL_Taromen-tin_IV_202_zmStab_ztw_260419.pdf

29. Tehrani KHME, Martin NI. β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations: an update. Medchemcomm 2018;9(9):1439–1456.

30. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Amoxicil-lin – rationale for the EUCAST cAmoxicil-linical breakpoints. EUCAST (onAmoxicil-line); http:// www.eucast.org

31. Tillmann HL. Hepatotoxicity, drug-induced liver injury. In: Reference Module in Biomedical Sciences. Elsevier Inc.; 2019, pp. 1–22.

32. Tonelli F, Mazzei T, Novelli A, Mazzoni P, Ficari F; Italian Cooperative Group. Amoxicillin/clavulanic acid versus cefotaxime for antimicrobial prophylaxis in abdominal surgery: a randomized trial. J Chemother 2002;14(4):366–372. 33. Uto L, Gerriets V. Clavulanic Acid. StatPearls, 2020.

34. Vons C, Barry C, Maitre S et al. Amoxicillin plus clavulanic acid versus appendi-cectomy for treatment of acute uncomplicated appendicitis: An open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 2011;377(9777):1573–1579.