ENDOKRYNOPATIE U ZAKAŻONYCH HIV I HCV
ENDOCRINE DYSFUNCTIONS IN HIV- AND HCV-INFECTED PATIENTS
STRESZCZENIE: Endokrynopatie w przebiegu przewlekłych zakażeń wirusowych (HIV, HCV) obejmują szerokie spektrum zaburzeń. Infekcja wirusowa może bezpośrednio wpływać na czyn-ność prawie wszystkich narządów wydzielania wewnętrznego. Częściej, z powodu zakażeń opor-tunistycznych i nowotworów w stanie obniżonej odporności, dochodzi do wtórnych zaburzeń endokrynologicznych. Złożone interakcje pomiędzy zakażeniem wirusowym i układem hormo-nalnym mogą przejawiać się następującymi obrazami klinicznymi: od subtelnych, subklinicznych zaburzeń biochemicznych, do jawnej niewydolności gruczołowej. Leczenie antyretrowirusowe, a także inne przyjmowane przez chorego leki, również mogą prowadzić do negatywnych skut-ków endokrynologicznych. Znacznie mniej wiadomo o zaburzeniach hormonalnych w przebie-gu przewlekłego zakażenia HCV, poza szeroką dokumentacją bezpośredniego wpływu tego za-każenia oraz leczenia interferonem na funkcję tarczycy. Ocena czynności układu wydzielania we-wnętrznego powinna przebiegać podobnie jak u innych pacjentów z podejrzeniem zaburzeń en-dokrynologicznych. Dostępne opcje terapeutyczne wykazały istotny korzystny wpływ na popra-wę jakości życia i śmiertelności długoterminowej u pacjentów z AIDS.
SŁOWA KLUCZOWE: endokrynopatie, HCV, HIV, leczenie antyretrowirusowe
ABSTRACT: Endocrine dysfunctions in HIV-infected patients encompasses a broad spectrum of disorders. Almost all the endocrine organs are virtually affected by chronic HIV infection. HIV can directly alter glandular function. More commonly secondary endocrine dysfunction oc-curs due to opportunistic infections and neoplasms in immunocompromised state. The com-plex interaction between chronic viral infection and endocrine system may be manifested as subtle biochemical and hormonal perturbation to overt glandular failure. Antiretroviral therapy as well as other essential medications often result in adverse endocrinal consequences. Much less is known about hormonal disorders due to chronic HCV infection, except for extensive do-cumentation of the direct impact of this infection, as well as interferon treatment, on the thy-roid function. Endocrinal evaluation should proceed as in other patients with suspected endo-crine dysfunction. Available treatment options have been shown to improve quality of life and long-term mortality in AIDS patients.
KEY WORDS: antiretroviral therapy, endocrinopathy, HCV, HIV
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie, Szpital Bielański – Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej,
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa, Tel.: (22) 834 31 31, e-mail: w_misiorowski@wp.pl Wpłynęło: 09.05.2016 Zaakceptowano: 23.05.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016022
WSTĘP
Ludzki wirus niedoboru odporności (ang. human immu-nodeficiency virus – HIV) jest unikalny wśród wszystkich
przyczyn chorób zakaźnych w swojej zdolności do uszka-dzania czynności praktycznie każdego narządu dokrew-nego w organizmie człowieka. W efekcie światowa pande-mia zakażenia HIV i wynikającego z niej zespołu nabytego
niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficien-cy syndrome – AIDS), a także wpływ aktywnej terapii an-tyretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral thera-py – HAART) wydłużającej przeżycie zakażonych, dopro-wadziły w ciągu ostatnich dwóch dekad do coraz częstsze-go występowania endokrynopatii u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności.
Spektrum zaburzeń endokrynnych w przebiegu HIV jest szerokie. Można do nich zaliczyć pierwotne endokryno-patie, wynikające z bezpośredniego oddziaływania wirusa na narządy dokrewne, a także zaburzenia endokrynologicz-ne wtórendokrynologicz-ne do wpływu cytokin zapalnych, infekcji oportuni-stycznych czy nowotworów. Uszkodzenie nadnerczy, gonad, tarczycy oraz zaburzenia metabolizmu kości są powszech-ne zarówno we wczesnych, jak i późnych etapach zakaże-nia HIV; prowadzą do pogorszezakaże-nia jakości życia i stanowią istotną przyczynę wzrostu chorobowości oraz śmiertelno-ści [1–3]. Zarówno HAART, jak i inne leki stosowane w te-rapii HIV mogą być krytycznie odpowiedzialne za szkodli-we zmiany w funkcjonowaniu narządów dokrewnych, a tak-że wpływać na skład ciała i parametry metaboliczne.
Znacznie mniej wiadomo o zaburzeniach hormonalnych w przebiegu przewlekłego HCV (ang. hepatitis C virus, wi-rus zapalenia wątroby typu C – wzw C), wyjątek stanowi szeroka dokumentacja bezpośredniego wpływu tego zaka-żenia oraz leczenia interferonem (IFN) na funkcję tarczycy. Interakcje między przewlekłym zakażeniem wirusowym a układem dokrewnym są złożone, począwszy od subtel-nych zaburzeń w wydzielaniu hormonów, ich transporcie i metabolizmie, poprzez subkliniczne czy jawne endokry-nopatie, aż do rzadkich przypadków oporności hormonal-nej czy głębokiej niewydolności narządowej. Przyczyny oraz rzeczywiste znaczenia kliniczne wielu z obserwowanych za-burzeń nie są w istocie poznane. Ponadto wtórne infekcje, nowotworzenie, zmienny stan odżywienia i działanie leków często mogą imitować pierwotną dysfunkcję gruczołową.
W niniejszej pracy przedstawiono przegląd różnych zabu-rzeń wydzielania wewnętrznego, wiązanych przede wszyst-kim z zakażeniem HIV, wraz z omówieniem możliwych me-chanizmów patofizjologicznych leżących u ich podstaw oraz optymalnych metod leczenia.
PRZEWLEKŁE ZAKAŻENIE WIRUSOWE
A ENDOKRYNOPATIE
W grupie pacjentów z HIV czynność poszczególnych na-rządów dokrewnych może być zaburzana w różnych mecha-nizmach. Pomijając bezpośredni wpływ ostrego czy prze-wlekłego zakażenia, nieubłagany postęp dysfunkcji ukła-du odpornościowego w przebiegu AIDS zmienia środo-wisko wewnętrzne poprzez aktywację cytokin, chemokin
i wytwarzanie przeciwciał, co może wywierać bezpośredni wpływ na strukturę i funkcję układu hormonalnego.
CZYNNOŚCIOWE USZKODZENIE UKŁADU
DOKREWNEGO – BEZPOŚREDNI SKUTEK ZAKAŻENIA
WIRUSOWEGO
Poznane mechanizmy, poprzez które HIV może wpły-wać na funkcje narządów dokrewnych i wydzielanie hor-monów, koncentrują się głównie wokół immunomodulacyj-nego działania cytokin – na każdym poziomie podstawowej osi regulacyjnej (podwzgórze–przysadka–efektor: nadner-cza, tarczyca, gonady). Nadnercza zawsze stanowiły ośro-dek zainteresowania jako główny narząd docelowy w zaka-żeniu HIV, zaś indukowane wirusem zapalenie nadnerczy (HIV-adrenalitis) stanowi obecnie dobrze znaną jednostkę chorobową [4, 5]. Postuluje się, że zakażenie ludzkim wi-rusem niedoboru odporności stymuluje makrofagi do wy-dzielania interleukin (IL-1) i czynnika martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor – TNF), które prawdopodobnie działają jak silne stymulatory nadnerczy [6, 7]. Jednocześnie HIV może wpływać na stymulację poliklonalnej aktywa-cji komórek B i wytwarzanie przeciwciał przeciwko komór-kom gruczołowym, co może prowadzić do trwałego uszka-dzania i niewydolności wydzielniczej [8]. Nadprodukcja IL-1 w mózgowiu, w rejonie eminentia mediana, może mieć wpływ na czynność podwzgórza i przysadki mózgowej, zaś indukowane w ten sposób zwiększone wydzielanie hormo-nu uwalniającego kortykotropinę (ang. corticotropin-rele-asing hormone – CRH) przez podwzgórze przyczynia się do wzrostu wydzielania kortykotropiny (ACTH); jest to zja-wiska opisane we wczesnym okresie zakażenia HIV [9–11]. Nie można wykluczyć także możliwości bezpośredniego sty-mulowania komórek przysadki do wydzielania ACTH przez IL-1 [12, 13]. Jednocześnie zakażenie HIV stymuluje w ko-mórkach jednojądrzastych produkcję interferonu, którego stężenie w surowicy wzrasta wraz z zaawansowaniem cho-roby [14]. U pacjentów z zaawansowanym AIDS może nie-kiedy rozwinąć się oporność na glikokortykosteroidy z hi-perkortyzolemią i zwiększonym stężeniem ACTH w suro-wicy. Wydaje się, że uszkodzenie czynności receptora glu-kokortykoidowego u tych chorych wiąże sie z podwyższo-nym stężeniem IFN, jednak nie jest jasne, czy jest to wy-nikiem immunomodulacyjnego działania interferonu [15]. Z kolei idiopatyczna martwica przysadki mózgowej, stwier-dzana autopsyjnie u 10% zakażonych HIV, wydaje sie stano-wić bezpośredni skutek oddziaływania wirusa [16]. U tych chorych na ogół występują ginekomastia i podwyższone stę-żenia prolaktyny w surowicy. Hiperprolaktynemię obserwu-je się u ponad 20% mężczyzn w stabilnym okresie zakażenia HIV i koreluje to z koniecznością stosowania opioidów oraz wzrostem liczby komórek CD4, ale nie z ginekomastią [17].
Uznaje się, że ludzki wirus upośledzenia odporności obni-ża podstawowy tonus dopaminergiczny, a w konsekwencji zwiększa bioaktywność prolaktyny, choć mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny [18].
Hipogonadyzm, powszechnie stwierdzany u mężczyzn zakażonych HIV, najczęściej ma charakter wtórny. Jednak może być także pierwotnie indukowany wirusem, praw-dopodobnie poprzez wpływ cytokin na jądra. Indukowa-ne przez zakażenia wirusowe substancje immunomodulują-ce, takie jak TNF, mogą bezpośrednio hamować steroidoge-nezę, zmieniając aktywność enzymu odcinającego łańcuch boczny (CYP P450), zaś IL-1 upośledza wiązanie hormonu luteinizującego z komórkami Leydiga i hamuje w nich syn-tezę hormonów [19–21].
Obniżenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density – BMD), powszechne u pacjentów zakażonych HIV, ma podłoże wieloczynnikowe. Wynika z hipogonadyzmu, względnego niedoboru hormonu wzrostu (ang. growth hor-mone – GH) oraz bezpośredniego wpływu zakażenia wiru-sowego i indukowanych nim cytokin prozapalnych na re-modeling kostny. Obecnie trwa dyskusja, czy osteoblasty mogą stanowić swoisty rezerwuar dla HIV [22].
STRUKTURALNE USZKODZENIE GRUCZOŁÓW
DOKREWNYCH – ZJAWISKO WTÓRNE
W przewlekłym zakażeniu HIV prawie każdy narząd wydzielania wewnętrznego może ulec uszkodzeniu wtór-nie do infekcji oportunistycznych, krwawień i krwotoków, procesów nowotworzenia oraz innych niespecyficznych stanów zapalnych. W odniesieniu do strukturalnego znisz-czenia nadnerczy, adrenalitis indukowane wirusem cyto-megalii (ang. cytomegalovirus – CMV) jest najczęstsze, stwierdzane podczas autopsji u około 40–90% pacjentów zakażonych CMV, jednak rzadko prowadzi do objawowej niewydolności kory nadnerczy [23]. Innymi przyczynami uszkodzenia nadnerczy u chorych na AIDS są: zakażenia
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium
z obec-nością kompleksów wewnątrzkomórkowych (ang.
Myco-bacterium avium-intracellulare complex – MAC), Crypto-coccus i krwotoki. Także – w rzadkich przypadkach
– tok-soplazmoza, kryptokokoza i zakażenie cytomegalowiru-sem mogą prowadzić do uszkodzenia podwzgórza i przy-sadki mózgowej.
Zapalenie tarczycy powodowane przez Pneumocystis może przebiegać jako bolesne powiększenie gruczołu, po-czątkowo z objawami tyreotoksykozy, stopniowo przecho-dząc w niedoczynność [24]. Jednak opisywane podczas au-topsji zmiany w tarczycy związane z zakażeniami CMV, MAC, Cryptococcus, Rhodococcus, ropnie w aspergillozie czy mięsak Kaposiego rzadko objawiają się klinicznie istot-nymi zaburzeniami czynności tarczycy.
ZABURZENIA ENDOKRYNOLOGICZNE
NAJCZĘŚCIEJ OBSERWOWANE
U PRZEWLEKLE ZAKAŻONYCH
USZKODZENIE CZYNNOŚCI KORY NADNERCZY
Dysfunkcję kory nadnerczy można podejrzewać u pa-cjentów zakażonych HIV w zaawansowanym stadium AIDS. U tych chorych subtelne zaburzenia wydzielania kor-tyzolu objawiają się uczuciem stałego zmęczenia i skłonno-ścią do hiponatremii, jednak dość rzadko pojawiają się peł-ne symptomy kliniczpeł-ne niewydolności kory nadpeł-nerczy. Na-tomiast biochemiczne cechy niewydolności można zaob-serwować stosunkowo często u hospitalizowanych chorych z AIDS (17%) – w porównaniu do pacjentów z obrazem kli-nicznym (4%) [25].
Upośledzenie rezerwy wydzielniczej kory nadnerczy jest zjawiskiem częstym u pacjentów zakażonych HIV. Począt-kowo objawia się zmniejszeniem wydzielania aldosteronu, a zwłaszcza dehydroepiandrosteronu (DHEA) oraz prawi-dłowym wydzielaniem kortyzolu w odpowiedzi na ACTH. W miarę zaawansowania choroby, stężenie endogennej kortykotropiny wzrasta, co sugeruje postęp niewydolno-ści kory nadnerczy [26]. Upośledzenie rezerwy wydzielni-czej wykazano także u pacjentów hospitalizowanych z po-wodu AIDS w teście stymulacji egzogennym ACTH. Jed-nocześnie u niektórych chorych zakażonych HIV można stwierdzić zwiększone wydzielanie kortyzolu. Wydaje się, że jest to przede wszystkim wynik reakcji na stres, adekwat-nej do nasilenia objawów choroby. Pojedyncze badania su-gerują wewnątrznadnerczowe przesunięcie steroidogene-zy w kierunku zwiększenia syntesteroidogene-zy kortyzolu poprzez zaha-mowanie aktywności 17,20 liazy oraz zmniejszenie produk-cji DHEA [27].
Obraz autopsyjny nadnerczy prezentuje zarówno cechy za-palenia, jak i martwicy; wydaje się jednak, że zakres obserwo-wanych zmian strukturalnych w większości przypadków jest niewystarczający, aby wywołać istotny problem kliniczny.
W zaawansowanym stadium AIDS wykazano także poje-dyncze przypadki oporności na glukokortykoidy. U tych pa-cjentów zaobserwowano wzrost stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy, a jednocześnie demonstrację klinicznych obja-wów choroby Addisona. Monocyty u tych chorych charak-teryzują się opornością na deksametazon, z jednoczesnym wzrostem gęstości receptorów glukokortykoidów i zmniej-szeniem ich powinowactwa do deksametazonu.
Chociaż przewlekła kortykosteroidoterapia generalnie nie jest zalecana w AIDS, aby nie pogłębiać immunosu-presji, zakażenie HIV nie stanowi bezwzględnego przeciw-wskazania do farmakologicznego leczenia tymi preparatami (np. w toksoplazmozie centralnego systemu nerwowego).
ZABURZENIA CZYNNOŚCI TARCZYCY
Wyniki badań czynności tarczycy u pacjentów zaka-żonych HIV są często nieprawidłowe, jednak ogólna czę-stość występowania jawnych chorób tego gruczołu jest jedy-nie jedy-nieznaczjedy-nie większa niż w populacji ogólnej [28]. Licz-ba CD4 koreluje odwrotnie ze stężeniem globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroxine-binding protein – TBG), której stężenie jest wyraźnie podwyższone u chorych w awansowanych stadiach AIDS [29]. Do tej pory większość za-burzeń czynności tarczycy interpretowano jako adaptacyjną odpowiedź hormonalną na stres czy ciężkość stanu ogólne-go w zaawansowanych etapach AIDS lub chorób współist-niejących. Jednakże u pacjentów z HIV obraz biochemiczny nie w pełni pasuje do klasycznego zespołu niskiej trijodoty-roniny (T3). W miarę upływu czasu i progresji choroby stę-żenie T3 zmniejsza się, stęstę-żenie TBG wzrasta i zmniejsza się stężenie odwrotnej trijodotyroniny (rT3) [30].
Ostatnie obserwacje wykazały zwiększoną częstość wy-stępowania pierwotnej niedoczynności tarczycy. Wśród 350 pacjentów zakażonych HIV we Francji, 2,6% miało klinicz-nie objawy klinicz-niedoczynność tarczycy, 6,6% prezentowało sub-kliniczną niedoczynność tarczycy z podwyższonym stęże-niem hormonu tyreotropowego (TSH) i prawidłowym wol-nej tyroksyny (FT4), zaś 6,8% – obniżone stężenie FT4. Jako czynniki predykcyjne niedoczynności tarczycy wskazano: płeć męską, leczenie stawudyną i niską liczbę CD4 [31]. Nie-doczynność w przebiegu zakażenia HIV na ogół nie wiąże się z obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych, a zatem przyczyna choroby pozostaje niejasna [32, 33].
Ostatnio zaburzenia czynności tarczycy zostały opisa-ne jako część składowa zespołu rekonstytucji immunolo-gicznej. Autoimmunologiczna choroba tarczycy wystę-puje w związku z rozpoczęciem terapii antyretrowiruso-wej i poprawą funkcji układu immunologicznego [34, 35]. Choroba Gravesa-Basedowa jest najczęstszą wśród immu-nologicznych zespołów rekonstytucji, wykazując większą częstość występowania u kobiet (3% dla kobiet i 0,2% dla mężczyzn).
W subklinicznej niedoczynności tarczycy z jedynie nie-znacznie podwyższonym stężeniem TSH i prawidłowym FT4, poziomy hormonów należy sprawdzać co 1–3 mie-siące. Leczenie lewotyroksyną można rozważyć u cho-rych z utrzymującym się podwyższonym stężeniem TSH >10 mU/l. Do chwili obecnej brak jest formalnych reko-mendacji, aby zalecać rutynowe badania przesiewowe funk-cji tarczycy u bezobjawowych pacjentów z AIDS.
ZAKAŻENIE HCV A CHOROBY TARCZYCY
Poza dość dobrze udokumentowanym oddziaływa-niem zakażenia HCV – a zwłaszcza leczeoddziaływa-niem interfero-nem – na tarczycę, wpływ przewlekłego zakażenia wirusem
zapalenia wątroby typu C na czynność układu dokrewnego pozostaje praktycznie niezbadany.
Wśród licznych pozawątrobowych objawów klinicznych przewlekłego zakażenia HCV (krioglobulinemia, chłonia-ki, uszkodzenie nerek), istotne miejsce zajmuje autoim-munologiczne zapalenie tarczycy (AZT), które może prze-biegać subklinicznie, tzn. jedynie z obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych w surowicy, lub rzadziej z manifesta-cją kliniczną [36, 37]. Zarówno kliniczną, jak i subklinicz-ną niedoczynność u zakażonych HCV stwierdza się zna-miennie częściej niż w populacji ogólnej [37]. Również czę-stość występowania niedoczynności tarczycy bez obecności przeciwciał przeciwtarczycowych w surowicy jest w popula-cji zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C większa niż w populacji ogólnej. Mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany, postulowana jest interakcja zakażenia wzw C z ge-netycznymi czynnikami ryzyka.
LECZENIE INTERFERONEM HCV A CHOROBY TARCZYCY
Szacuje się, że terapia interferonem alfa (IFN-α) przewle-kłego HCV wiąże się z subklinicznym lub klinicznym zapa-leniem tarczycy nawet w 40% przypadków, zaś IFN-α sta-nowi jeden z najważniejszych środowiskowych indukto-rów autoimmunologicznego zapalenia tarczycy [37]. Indu-kowane interferonem AZT obejmuje całe spektrum obja-wów, tzn.: chorobę Graves-Basedowa, chorobę Hashimo-to oraz obecność przeciwciał przeciwtarczycowych z prawi-dłową czynnością tarczycy [38]. Prawie równie często lecze-nie IFN przyczynia się do rozwoju lecze- nieautoimmunologicz-nego zapalenia tarczycy, przebiegającego jako destrukcyjne zapalenie tarczycy – początkowo z objawami tyreotoksyko-zy, a następnie klinicznej niedoczynności. Ten typ schorze-nia wydaje się stanowić efekt bezpośredniego działaschorze-nia IFN na tarczycę [38]. Podstawę do różnicowania z AZT stano-wi w fazie nadczynności brak przeciwciał przeciw recepto-rowi dla TSH (TRAb) i niski wychwyt 131I, a w okresie nie-doczynności – brak obecności przeciwciał przeciwtarczyco-wych (anty-TPO, anty-TG) [38, 39].
HIPOGONADYZM U MĘŻCZYZN
Dysfunkcja gonad jest powszechna wśród chorych z AIDS. Klinicznie około 67% pacjentów płci męskiej z za-awansowanym zakażeniem HIV skarży się na utratę libi-do, zaś 33% z nich – na impotencję [40]. Ciężkość choroby zwiększa szansę rozwoju biochemicznego hipogonadyzmu (50% mężczyzn z AIDS) [41]. Wraz z pojawieniem się HA-ART, hipogonadyzm można stwierdzić u około 20% leczo-nych pacjentów [42]. Przyczynę dysfunkcji gonad stanowi głównie wtórne niskie wydzielanie gonadotropin w wyni-ku wpływu niedożywienia, stanów zapalnych i zakażeń oraz niepożądanych działań stosowanych leków.
U pacjentów zakażonych HIV opisywano podwyższo-ny poziom prolaktypodwyższo-ny i ginekomastię. Ginekomastię stwier-dza się u niewielkiego odsetka chorych z hipogonadyzmem, zapaleniem wątroby typu C i lipodystrofią [43]. Stwierdzo-no także, że mężczyźni z HIV mogą być szczególnie predys-ponowani do wczesnej andropauzy, wyrażającej się dysre-gulacją osi podwzgórze–przysadka–jądra i towarzyszącymi objawami klinicznymi [44]. Jednoczenie Crum-Ciamflone wykazał występowanie zaburzeń erekcji u 61,4% mężczyzn z ludzkim wirusem niedoboru odporności bez hipogonady-zmu [45]. W związku ze wzrostem stężenia globuliny wią-żącej hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin – SHBG) i zwiększeniem pojemności wiązania testosteronu o 30–55%, u zakażonych HIV w diagnostyce hipogonady-zmu zaleca się oznaczanie wolnego testosteronu. Hipogona-dyzm u chorych na AIDS wiąże się także z utratą masy ciała, sarkopenią i zmniejszeniem siły mięśniowej [46].
Suplementacja testosteronu w dawkach fizjologicznych, które nie tłumią endogennej czynności gonad, przyczy-nia się do wzrostu beztłuszczowej masy ciała, poprawy ja-kości życia i zmniejszenia nasilenia depresji. Badania wy-kazały trwały przyrost beztłuszczowej masy ciała o około 8% po roku leczenia testosteronem [47]. Standardową tera-pię stanowią estry testosteronu (Enanthate), stosowane do-mięśniowo co 1–3 tygodnie, w dawce równoważnej 100 mg tygodniowo. Dostępne są także preparaty w formie syste-mów (plastrów) przezskórnych. Stosowanie steroidów ana-bolicznych, takich jak Nandrolon czy Oxandrolon (hepato-toksyczny) lub farmakologicznych dawek testosteronu, z lub bez progresywnego treningu oporowego (zwiększenie bez-tłuszczowej masy i HDL), jest dyskusyjne [48]. Regularne monitorowanie stężenia antygenu specyficznego dla prosta-ty (PSA) i hemoglobiny/liczby krwinek czerwonych powin-no być wykonywane u wszystkich mężczyzn otrzymujących testosteron.
DYSFUNKCJA GONAD U KOBIET
Informacje na temat funkcjonowania gonad u kobiet za-każonych HIV są skąpe, a objawy dysfunkcji jajników u pa-cjentek z AIDS wydają sie być mniej powszechne. Istot-ne zaburzenia miesiączkowania lub wtórny brak miesiącz-ki występuje u około 25% kobiet w okresie stresu związa-nego z rozpoznaniem choroby, natomiast brak jajeczkowa-nia obserwuje się u połowy chorych z niską liczbą CD4 [49]. Wczesną menopauzę stwierdza się nawet u 8% pacjen-tek z HIV [50]. Istotny niedobór androgenów opisywano częściej u kobiet ze znacznym ubytkiem masy ciała. Może to wynikać z opisywanego wewnątrznadnerczowego prze-sunięcia steroidogenezy w kierunku nadprodukcji kortyzo-lu, kosztem syntezy androgenów u wyniszczonych kobiet chorych na AIDS, gdyż w testach stymulacyjnych z zasto-sowaniem ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej wykazano
zachowaną zdolność produkcji androgenów przez jajni-ki [51]. W badaniach z wykorzystaniem systemów transder-malnych dostarczających niską, fizjologiczną dawkę testo-steronu, wykazano u tych pacjentek poprawę wydolności fi-zycznej, bez występowania hirsutyzmu czy innych objawów maskulinizacji. Jednak dawka jest zbyt niska, aby zwiększyć beztłuszczową masę ciała. Podwojenie dawki testosteronu u kobiet zakażonych HIV z prawidłową masą ciała, choć do-brze tolerowane, również nie zwiększa beztłuszczowej masy ciała [52].
ZABURZENIA WZROSTU (NIEWYDOLNOŚĆ OSI
GH–IGF-1)
Zaburzenia wzrastania stanowią istotny problem w le-czeniu dzieci zakażonych HIV. U podłoża obserwowa-nych zaburzeń w tej grupie pacjentów mogą leżeć zarów-no bezwzględny niedobór hormonu wzrostu, jak i opor-ność na GH. Wykazano także obniżenie stężenia insulino-podobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) i białka wiążącego IGF (IGFBP-3) w wyniku nasilonej proteolizy. Odpowiedź IGF1 i IGFBP-3 na GH jest również upośledzona u dzieci z HIV [53–55]. Wrażliwość na hormon wzrostu może po-prawić się wraz z przyrostem masy ciała i wzrostem odpor-ności w trakcie stosowania HAART. Niedobór GH uniemoż-liwia prawidłowy rozwój grasicy [56]. U dzieci zakażonych HIV z lipoatrofią zmniejszone wydzielanie hormonu wzro-stu wiąże się z nadmiarem tkanki tłuszczowej trzewnej [57]. U dorosłych pacjentów z AIDS stwierdza się dwa od-mienne wzorce zaburzeń osi GH–IGF-1. U wyniszczonych chorych wydzielanie hormonu wzrostu zwiększa się, z jed-noczesną opornością na GH i obniżeniem stężenia IGF-1 – jest to zjawisko typowe dla stanów niedożywienia [58]. Odporność na hormon wzrostu stanowi prawdopodobnie zjawisko wtórne w AIDS, związanie z wyniszczeniem. Jed-nak w badaniach in vitro, a także w badaniach na zwierzę-tach, wykazano, że białko otoczki gp120 HIV powoduje za-hamowanie produkcji GH [59]. Z drugiej strony, u pacjen-tów zakażonych HIV z otyłością wisceralną i z lipodystro-fią, stwierdza się niedostateczne nocne wydzielanie GH, ze zmniejszeniem amplitudy pojedynczego pulsu i średniej całonocnej. Ten stan zahamowania wydzielania hormonu wzrostu w zespole lipodystrofii można tłumaczyć zwiększo-nym tonusem somatostatyny, zmniejszeniem stężenia greli-ny i podwyższogreli-nymi stężeniami wolgreli-nych kwasów tłuszczo-wych w surowicy w wyniku nasilonej lipolizy [60, 61].
Choć preparaty farmaceutyczne hormonu wzrostu i hor-monu stymulującego wydzielanie GH (GHRH 1–29) były już stosowane w leczeniu zespołu wyniszczenia u chorych na AIDS i zespołu lipodystrofii HIV, konieczne jest przepro-wadzenie dużego, randomizowanego badania klinicznego fazy III w celu ustalenia długoterminowych korzyści [62]. Niezależnie od tego, amerykańskie FDA (ang. U.S. Food
and Drug Administration) zarejestrowało hormon wzrostu do leczenia ciężkiej sarkopenii w przebiegu zespołu wynisz-czenia w AIDS.
WAPŃ I WITAMINA D
U pacjentów zakażonych HIV często stwierdza się hipo-kalcemię, a częstość jej występowania wyniosła prawie 6,5% w dużej grupie chorych z AIDS. Stężenie wapnia w surowi-cy stopniowo obniżało się wraz z zaawansowaniem AIDS. Około połowa pacjentów z hipokalcemią wykazywała tak-że niedobór witaminy D, ale bez kompensacyjnego wzrostu stężenia parathormonu (PTH) w surowicy [63]. Dokładna przyczyna zmniejszonego wydzielania PTH nie jest znana, częściowo może to tłumaczyć współwystępująca hipoma-gnezemia. Jednocześnie u części zakażonych leczonych HA-ART, zwłaszcza stosujących tenofowir, obserwuje się wzrost stężenia parathormonu, który wydaje się być częściowo nie-zależny od niedoboru witaminy D czy upośledzenia funk-cji nerek. U tych chorych nadczynność przytarczyc korelu-je z obniżaniem się gęstości mineralnej kości [64, 65]. Po-wszechnie obserwowany niedobór witaminy D w zakaże-niu HIV/AIDS jest wieloczynnikowy i składają się na nie-go: zaburzenia wchłaniania (enteropatia AIDS), zmniejsze-nie 25-hydroksylacji (NNRTI, zwłaszcza efawirenz) oraz in-dukowany zespół Fanconiego z hipofosfatemią (tenofowir, cydofowir). Wiele leków stosowanych w terapii HAART (efawirenz, rylpiwiryna, nelfinawir, rytonawir, indinawir) oraz leków wspomagających – zwłaszcza foskarnet, penta-midyna i antybiotyki przeciwgrzybicze (pochodne ketoko-nazolu) – mogą indukować CYP-24 i znacząco nasilać eli-minację witaminy D [66, 67]. Rola wpływu niedoboru taminy D na naturalny przebieg przewlekłych zakażeń wi-rusowych (HIV/AIDS, HCV) i ich powikłań pozostaje nie do końca jasna, a jej szczegółowe omówienie wykracza poza ramy tego opracowania [67]. Brakuje także dużych badań interwencyjnych dotyczących wpływu suplementacji wita-miny D u przewlekle zakażonych.
W rzadkich przypadkach donoszono o hiperkalcemii u pacjentów z AIDS. Ziarniniaki (gruźlica) oraz chłonia-ki mogą charakteryzować się nadmierną produkcją aktyw-nej witaminy D3 (kalcytriolu), zaś zwiększona osteokla-styczna resorpcja kości (rozsiew CMV do kości) lub nade-kspresja białka podobnego do PTH (PTHrP) w koinfekcji HIV-HTLV1 mogą stanowić inne przyczyny hiperkalcemii w AIDS [68, 69].
ZANIK KOSTNY
Zarówno osteopenia, jak i osteoporoza są powszechne wśród pacjentów z AIDS. Obniżenie gęstości mineralnej kości stwierdza się u 73% mężczyzn zakażonych wirusem
HIV, w porównaniu z 30% zdrowych w tym samym prze-dziale wiekowym [70]. Podobnie osteopenię wykryto u po-nad 50% kobiet HIV-dodatnich (występowała około 2,4 razy częściej w porównaniu do dobranej wiekowo populacji kon-trolnej) [71]. Obserwowane zmniejszenie BMD i pogorszo-ną jakość tkanki kostnej przekładają się u zakażonych HIV na istotny wzrost ryzyka złamań [72–74].
Liczne badania dokumentują związek niskiej masy kost-nej i wzrostu ryzyka złamań z terapią HAART [75–77]. Poza bezpośrednim wpływem leków antyretrowirusowych na tkankę kostną, wskazuje się także na niekorzystny wpływ samego zakażenia HIV oraz na rolę tradycyjnych czynni-ków ryzyka, takich jak: niska masa ciała, palenie tytoniu i stosowanie steroidów [70]. Wydaje się, ze uszkodzenie ko-ści w przebiegu HIV ma charakter kaskady, indukowanej bezpośrednim działaniem wirusa i amplifikowanej każdora-zową zmianą schematu terapeutycznego, a zwłaszcza prze-rwami i powrotami do leczenia (problem złej adherencji). Nie można pominąć roli hipogonadyzmu oraz niedoboru/ oporności na GH i upośledzenia produkcji IGF-1 [78]. Jest to istotne szczególnie u dzieci zakażonych HIV i leczonych HAART, szczególnie z lipodystrofią [79, 80]. Wzrost aktyw-ności markerów resorpcji kostnej i jednoczesne zmniejszo-ne stężenia osteokalcyny sugerują tu istotzmniejszo-ne zahamowanie kościotworzenia. Obniżenie BMD trzonów kręgosłupa lę-dźwiowego wiąże się również ze wzrostem otyłości trzew-nej u pacjentów zakażonych HIV [77]. Dodatkowym czyn-nikiem jest wiązany z HAART niedobór witaminy D.
Wyniki badań interwencyjnych wskazują na skutecz-ność bisfosfonianów – alendronianu i kwasu zoledronowe-go – w zwiększaniu masy kostnej u zakażonych HIV z wyj-ściowo niską masą kostną [81–83].
PODSUMOWANIE
Rzeczywista częstość występowania endokrynopatii w przewlekłych zakażeniach wirusowych pozostaje nadal nieznana, chociaż wydaje sie być wyraźnie większa niż w po-pulacji ogólnej. Rozpoznanie utrudnia subkliniczna na ogół manifestacja dysfunkcji, dodatkowo maskowana: pogarsza-jącym się stanem ogólnym, współchorobowością, lipodysto-fią, działaniami niepożądanymi stosowanych leków czy po-stępującym wyniszczeniem. Jednocześnie wydłużenie prze-widywanego czasu przeżycia powoduje, że endokrynopatie stają się jednym z najistotniejszych czynników pogarszają-cych jakość życia przewlekle zakażonych. Możliwość korek-ty nieprawidłowej czynności gruczołów wewnętrznego wy-dzielania może w znaczący sposób wpłynąć na dalszą popra-wę przeżycia oraz jakości życia tych pacjentów.
PIŚMIENNICTWO
1. Griffin JE. The dilemma of abnormal thyroid function tests – is thyroid dise-ase present or not? Am J Med Sci 1985;289(2):76– 88.
2. Morley JE, Melmed S. Gonadal dysfunction in systemic disorders. Metabo-lism 1979;28(10):1051– 1073.
3. Parker LN, Levin ER, Lifrak ET. Evidence for adrenocortical adaptation to seve-re illness. J Clin Endocrinol Metab 1985;60(5):947– 952.
4. Smith D. Endocrine complications in HIV progression. AIDS Treatment News 1991;140.
5. Greene LW, Cole W, Greene JB et al. Adrenal insufficiency as a compli-cation of the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984;101(4):497– 498.
6. Merrill JE, Koyanagi Y, Chen IS. Interleukin-1 and tumor necrosis factor α can be induced from mononuclear phagocytes by human immunodeficiency vi-rus type 1 binding to the CD4 receptor. J Virol 1989;63(10):4404– 4408. 7. Salim YS, Faber V, Wiik A, Andersen PL, Høier-Madsen M, Mourtisen S.
An-ti-corticosteroid antibodies in AIDS patients. APMIS 1988;96(10):889– 894. 8. Sapolsky R, Rivier C, Yamamoto G, Plotsky P, Vale W. Interleukin-1
stimula-tes the secretion of hypothalamic corticotrophin-releasing factor. Science 1987;238(4826):522– 524.
9. Woloski BM, Smith EM, Meyer WJ, Fuller GM, Blalock JE. Corticotropin-rele-asing activity of monokones. Science 1985;230(4729):1035– 1037. 10. Whitcomb RW, Linehan WM, Wahl LM, Knazek RA. Monocytes stimulate
cor-tisol production by cultured human adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab 1988;66(1):33– 38.
11. Szebeni J, Dieffenbach C, Wahl SM et al. Induction of alpha interferon by hu-man immunodeficiency virus type 1 in huby hu-man monocyte-macrophage cul-tures. J Virol 1991;65(11):6362– 6364.
12. Meyer WJ, Smith EM, Richards GE, Cavallo A, Morrill AC, Blalock JE. In vivo im-munoreactive adrenocorticotropin (ACTH) production by human mononuc-lear leukocytes from normal and ACTH-deficient individuals. J Clin Endocri-nol Metab 1987;64(1):98– 105.
13. Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Shigenaga JK, Jensen P, Feingold KR. Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodefi-ciency virus infection and the acquired immunodefiimmunodefi-ciency syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1992;74(5):1045– 1052.
14. Norbiato G, Bevilacqua M, Vago T, Clerici M. Glucocorticoids and interferon--alpha in the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Me-tab 1996;81(7):2601– 2606.
15. Ferreiro J, Vinters HV. Pathology of the pituitary gland in patients with the acqu-ired immune deficiency syndrome (AIDS). Pathology 1988;20(3):211– 215. 16. Collazos J, Ibarra S, Martínez E, Mayo J. Serum prolactin concentrations
in patients infected with human immunodeficiency virus. HIV Clin Trials 2002;3(2):133– 138.
17. Parra A, Ramírez-Peredo J, Larrea F et al. Decreased dopaminergic tone and increased basal bioactive prolactin in men with human immunodeficiency virus infection. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;54(6):731– 738.
18. Xiong Y, Hales DB. The role of the tumor necrosis factor-alpha in the regulation of mouse Leydig cell steroidogenesis. Endocrinology 1993;132(6):2438– 2444. 19. Hales DB. Interleukin1 inhibits Leydig cell steroidogenesis primarily
by decre-asing 17α-hydoxylase/C17– 20 lyase cytochrome P450 expression. Endocri-nology 1992;131(5):2165– 2172.
20. Calkins JH, Siegel MM, Nankin HR, Lin T. Interleukin-1 inhibits Leydig cell ste-roidogenesis in primary culture. Endocrinology 1988;123(3):1605– 1610. 21. Nacher M, Serrano S, Gonzáles A et al. Osteoblasts in HIV-infected patients:
HIV-1 infection and cell function. AIDS 2001;15(17):2239– 2243.
22. Glasgow BJ, Steinsapir KD, Anders K, Layfield LJ. Adrenal pathology in the acquired immune deficiency syndrome. Am J Clin Pathol 1985;84(5):594– 597. 23. Drucker DJ, Bailey D, Rotstein L. Thyroiditis as the presenting manifestation of disseminated extrapulmonary Pneumocystis carinii infection. J Clin Endocri-nol Metab 1990;71(6):1663– 1665.
24. Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M, Forest C, Capeau J. The HIV pro-tease inhibitor indinavir impairs sterol regulatory element-binding protein-1 intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces insulin resistance. Diabetes 2001;50(6):1378– 1388.
25. Membreno L, Irony I, Dere W, Klein R, Biglieri EG, Cobb E. Adrenocortical function in acquired immune deficiency syndrome. J Clin Endocrinol Me-tab 1987;65(3):482– 487.
26. Findling JW, Buggy BP, Gilson IH, Brummitt CF, Bernstein BM, Raff H. Longitu-dinal evaluation of adrenocortical function in patients with the human im-munodeficiency virus. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1091– 1096.
deficiency in human immunodeficiency virus-infected women with the wa-sting syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(9):4120– 4126.
28. Hoffmann CJ, Brown TT. Thyroid function abnormalities in HIV infected pa-tients. Clin Infect Dis 2007;45(4):488– 494.
29. Bourdoux PP, De Wit SA, Servais GM, Clumeck N, Bonnyns MA. Biochemi-cal thyroid profile in patients infected with human immunodeficiency virus. Thyroid 1991;1(2):147– 149.
30. Grinspoon SK, Bilezikian JB. HIV disease and the endocrine system. N Engl J Med 1992;327(19):1360– 1365.
31. Beltran S, Lescure FX, Desailloud R et al. Increased prevalence of hypothyro-idism among human immunodeficiency virus-infected patients: a need for screening. Clin Infect Dis 2003;37(4):579– 583.
32. Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Subclinical hypothyroidism in HIV-infected pa-tients receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31(3):361– 363.
33. Quirino T, Bongiovanni M, Ricci E et al. Hypothyroidism in HIV-infected patients who have or have not received HAART. Clin Infect Dis 2004;38(4):596– 597. 34. Chen F, Day SL, Metcalfe RA et al. Characteristics of autoimmune thyroid
di-sease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine (Bal-timore) 2005;84(2):98– 106.
35. Knysz B, Rogowska-Szadkowska D, Gąsiorowski J, Gładysz A. Immune recon-stitution syndromes secondary to effective antiretroviral therapy. Post Hig Med Dośw 2005;59:180– 187.
36. Antonelli A, Ferri C, Pampana A et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med 2004;117(1):10– 13.
37. Barut S, Günal Ö. Thyroid disorders associated with hepatitis C or interferon based therapies. J Microbiol Infect Dis 2013;3(3):147– 149.
38. Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE, Tomer Y. The clinical and physiologi-cal spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis: toward a new classifica-tion. Hepatology 2006;43(4):661– 672.
39. Tomer Y. Hepatitis C and interferon induced thyroiditis. J Autoimmun 2010;34(3):J322– J326.
40. Mylonakis E, Koutkia P, Grinspoon S. Diagnosis and treatment of androgen deficiency in human immunodeficiency virus-infected men and women. Clin Infect Dis 2001;33(6):857– 864.
41. Dobs AS, Dempsey MA, Ladenson PW, Polk BF. Endocrine disorders in men in-fected with human immunodeficiency virus. Am J Med 1988;84(2):611– 616. 42. Rietschel P, Corcoran C, Stanley T, Basgoz N, Klibanski A, Grinspoon S. Preva-lence of hypogonadism among men with weight loss related to human im-munodeficiency virus infection who were receiving highly active antiretrovi-ral therapy. Clin Infect Dis 2000;31(5):1240– 1244.
43. Biglia A, Blanco JL, Martínez E et al. Gynecomastia among HIV-infected pa-tients is associated with hypogonadism: a case-control study. Clin Infect Dis 2004;39(10):1514– 1519.
44. Cohan GR. HIV-associated hypogonadism. AIDS Read 2006;16(7):341– 345. 45. Crum-Cianflone NF, Bavaro M, Hale B. Erectile dysfunction and
hypogona-dism among men with HIV. AIDS Patient Care STDS 2007;21(1):9– 19. 46. Grinspoon S, Corcoran C, Lee K et al. Loss of lean body and
musc-le mass correlates with androgen musc-levels in hypogonadal men with acqu-ired immunodeficiency syndrome and wasting. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(11):4051– 4058.
47. Grinspoon S, Corcoran C, Anderson E et al. Sustained anabolic effects of long-term androgen administration in men with AIDS and wasting. Clin In-fect Dis 1999;28(3):634– 636.
48. Grinspoon S, Corcoran C, Parlman K et al. Effects of testosterone and progres-sive resistance training in Eugonadal men with AIDS and wasting. A rando-mized, controlled trial. Ann Int Med 2000;133(5):348– 355.
49. Grinspoon S, Corcoran C, Miller K et al. Body composition and endocrine function in women with acquired immunodeficiency syndrome wasting. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(5):1332– 1337.
50. Clark RA, Mulligan K, Stamenovic E et al. Frequency of anovulation and early menopause among women enrolled in selected adult AIDS clinical trials gro-up studies. J Infect Dis 2001;184(10):1325– 1327.
51. Grinspoon S, Corcoran C, Stanley T, Rabe J, Wilkie S. Mechanisms of androgen deficiency in human immunodeficiency virus-infected women with the wa-sting syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(9):4120– 4126.
52. Choi HH, Gray PB, Storer TW et al. Effects of testosterone replacement in hu-man immunodeficiency virus-infected women with weight loss. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90(3):1531– 1541.
ne secretion in HIV-positive versus HIV-negative hemophilic males with ab-normal growth and pubertal development. The Hemophilia Growth and Development Study. J Acquir Immune Defic Syndrome Hum Retrovirol 1997;15(2):137– 144.
54. Pinto G, Blanche S, Thiriet I, Souberbielle JC, Goulet O, Brauner R. Growth hor-mone treatment of children with human immunodeficiency virus-associated growth failure. Eur J Pediatr 2000;159(12):937– 938.
55. Rondanelli M, Caselli D, Aricò M et al. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and IGF-binding protein 3 response to growth hormone is impaired in HIV-infected children. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18(5):331– 339. 56. Vigano A, Saresella M, Trabattoni D et al. Growth hormone in T-lymphocyte
thymic and postthymic development: a study in HIV-infected children. J Pe-diatr 2004;145(4):542– 548.
57. Viganò A, Mora S, Brambilla P et al. Impaired growth hormone secre-tion correlates with visceral adiposity in highly active antiretroviral treated HIV-infected adolescents. AIDS 2003;17(10):1435– 1441.
58. Grinspoon S, Baum H, Lee K, Anderson E, Herzog D, Klibanski A. Effects of short-term recombinant human insulin-like growth factor-1 administration on bone turnover in osteopenic women with anorexia nervosa. J Clin Endo-crinol Metab 1996;81(11):3864– 3870.
59. Mulroney SE, McDonnell KJ, Pert CB at al. HIV gp120 inhibits the somatotro-pic axis: a possible GH-releasing hormone receptor mechanism for the pa-thogenesis of AIDS wasting. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95(4):1927– 1932. 60. Koutkia P, Meininger G, Canavan B, Breu J, Grinspoon S. Metabolic regula-tion of growth hormone by free fatty acids, somatostatin, and ghrelin in HIV- -lipodystrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;286(2):E296– E303. 61. Koutkia P, Cananvan B, Breu J, Torriani M, Kissko J, Grinspoon S. Growth
hor-mone-releasing hormone in HIV-infected men with lipodystrophy: a rando-mized, controlled trial. JAMA 2004;292(2):210– 218.
62. Gelato M, McNurlan M, Freedland E. Role of recombinant human growth hormone in HIV-associated wasting and cachexia: pathophysiology and ra-tionale for treatment. Clin Ther 2007;29(11):2269– 2288.
63. Kuehn EW, Anders HJ, Bogner JR, Obermaier J, Goebel FD, Schlöndorff D. Hypocalcaemia in HIV infection and AIDS. J Intern Med 1999;245(1):69– 73. 64. Rosenvinge MM, Gedela K, Copas AJ et al. Tenofovir-linked
hyperparathyro-idism is independently associated with the presence of vitamin D deficiency. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;54(5):496– 499.
65. Pocaterra D, Carenzi L, Ricci E et al. Secondary hyperparathyroidism in HIV pa-tients: is there any responsibility of highly active antiretroviral therapy? AIDS 2011;25(11):1430– 1433.
66. Childs K, Welz T, Samarawickrama A, Post FA. Effects of vitamin D deficien-cy and combination antiretroviral therapy on bone in HIV-positive patients. AIDS 2012;26(3):253– 262.
67. Misiorowski W. A potential influence of vitamin D on HIV infection and bone disease in HIV-positive patients. HIV & AIDS Review 2013;12(4):83– 88. 68. Lydakis C, Karalis I, Anifantakis K, Tzortzakakis E, Apostolakis T. Symptomatic
hy-percalcemia as presenting manifestation of lymphoma in a patient with acqu-ired immunodeficiency syndrome. Int J Clin Pract 2004;58(11):1048– 1049.
stitution complicating tuberculosis in an HIV-infected person. Clin Infect Dis 2004;38(1):154– 155.
70. Amiel C, Ostertag A, Slama L et al. BMD is reduced in HIV-infected men irre-spective of treatment. J Bone Miner Res 2004;19(3):402– 409.
71. Dolan SE, Huang JS, Killilea KM, Sullivan MP, Aliabadi N, Grinspoon S. Redu-ced bone density in HIV-infected women. AIDS 2004;18(3):475– 483. 72. Triant VA, Brown TT, Lee H, Grinspoon SK. Fracture prevalence among
human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-HIV infec-ted patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3499– 3504.
73. Womack JA, Goulet JL, Gibert C et al. Increased risk of fragility fractu-res among HIV infected compared to uninfected male veterans. PLoS One 2011;6(2):e17217.
74. Güerri-Fernandez R, Vestergaard P, Carbonell C et al. HIV infection is stron-gly associated with hip fracture risk, independently of age, gender, and comorbidities: a population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013;28(6):1259– 1263.
75. Grund B, Peng G, Gibert CL et al. Continuous antiretroviral therapy decreases bone mineral density. AIDS 2009;23(12):1519– 1529.
76. Tebas P, Powderly WG, Claxton S et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000;14(4):F63– F67.
77. Bedimo R, Maalouf NM, Zhang S, Drechsler H, Tebas P. Osteoporotic fracture risk associated with cumulative exposure to tenofovir and other antiretrovi-ral agents. AIDS 2012;26(7):825– 831.
78. Koutkia P, Canavan B, Breu J, Grinspoon S. Effects of growth hormone-rele-asing hormone on bone turnover in human immunodeficiency virus-infected men with fat accumulation. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(4):2154– 2160. 79. Mora S, Zamproni I, Beccio S, Bianchi R, Giacomet V, Viganò A. Longitudinal
changes of bone mineral density and metabolism in antiretroviral-treated human immunodeficiency virus-infected children. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(1):24– 28.
80. Stagi S, Bindi G, Galluzzi F, Galli L, Salti R, de Martino M. Changed bone status in human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) perinatally infected children is related to low serum free IGF-1. Clin Endocrinol (Oxf ) 2004;61(6):692– 699. 81. Mondy K, Powderly WG, Claxton SA et al. Alendronate, vitamin D, and cal-cium for the treatment of osteopenia/osteoporosis associated with HIV in-fection. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38(4):426– 431.
82. McComsey GA, Kendall MA, Tebas P et al. Alendronate with calcium and vita-min D supplementation is safe and effective for the treatment of decreased bone mineral density in HIV. AIDS 2007;21(18):2473– 2482.
83. Bolland MJ, Grey AB, Horne AM et al. Annual zoledronate increases bone density in highly active antiretroviral therapy-treated human immunodefi-ciency virus-infected men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4):1283– 1288.
