Fungemia odcewnikowa o etiologii Candida tropicalis i Candida grabrata – opis przypadku

(1)

FORUM ZAKAŻEŃ 2019;105:335338

OPIS PRZYPADKU

MAGDALENA SIKORA1_{| BEATA SULIKTYSZKA}1,2_{| GRZEGORZ NIEWIŃSKI}3,4_{| SYLWIA JARZYNKA}2,5_{| PAULINA WALCZAKWIETESKA}3,4_| MARTA WRÓBLEWSKA1,2

FUNGEMIA ODCEWNIKOWA O ETIOLOGII CANDIDA TROPICALIS

I CANDIDA GLABRATA  OPIS PRZYPADKU

CATHETERRELATED CANDIDA TROPICALIS AND CANDIDA GLABRATA FUNGAEMIA  CASE REPORT

ORCID*: 0000-0003-4016-2007 | 0000-0001-5647-2443 | 0000-0003-1868-7990 | 0000-0002-9269-3494 | 0000-0003-0566-1265 | 0000-0002-9126-7442

1 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2 Zakład Mikrobiologii Centralnego Szpitala

Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

3 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4 Oddział Intensywnej Terapii Centralnego Szpitala Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

5 Zakład Biologii Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

} GRZEGORZ NIEWIŃSKI

Oddział Intensywnej Terapii, Centralny Szpital Kliniczny, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 13 67, Fax: 22 599 23 67, e-mail: gniewinski@spcsk.pl Wpłynęło: 15.10.2019 Zaakceptowano: 18.11.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019051 *według kolejności na liście Autorów

STRESZCZENIE: Kandydemia jest jedną z najczęstszych infekcji szpitalnych, przebiegających z wysoką śmiertelnością. Zakażenia związane z centralnymi cewnikami żylnymi o etiologii grzybiczej mogą być pochodzenia endogennego (większość zakażeń Candida spp.) lub egzo-gennego. W opisywanym przypadku 65-letni pacjent był przyjęty do Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej z powodu powikłania choroby Leśniowskiego-Crohna – perforacji przewodu pokarmowego z kałowym zapaleniem otrzewnej. Z powodu pogarsza-jącego się stanu ogólnego chory został przeniesiony do Oddziału Intensywnej Terapii. W posie-wie krwi obwodowej i krwi z cewnika centralnego wyhodowano dwa szczepy z rodzaju Can-dida – CanCan-dida tropicalis i CanCan-dida glabrata. W terapii zastosowano kaspofunginę w dawce 70 mg/dobę, a następnie w kolejnych dniach 50 mg/dobę. Zgodnie z wytycznymi IDSA, ESCMID oraz rekomendacji grup eksperckich w leczeniu fungemii i fungemii odcewnikowych o etiolo-gii Candida tropicalis i Candida glabrata lekami pierwszego rzutu są echinokandyny.

SŁOWA KLUCZOWE: Candida glabrata, Candida tropicalis, fungemia, leczenie inwazyjnych za-każeń grzybiczych

ABSTRACT: Candidaemia is one of the most common healthcare-associated infections (HAIs), with up to 50% mortality. Central venous catheter-related bloodstream infections of fungal etiology may be of endogenous (majority of cases of Candida spp. infections) or exogenous origin. In the reported case, a 65-year-old man was admitted to the surgery ward with compli-cations of the Leśniowski-Crohn’s disease – perforation of the intestine and faecal peritonitis. On admission, a central venous catheter and arterial line were inserted. Due to the worsening general condition, the patient was transferred to an intensive care unit. Culture of the blood samples obtained from the peripheral vein and through the central venous catheter revealed two strains of Candida spp. – Candida tropicalis and Candida glabrata. Caspofungin was admi-nistered in a dose of 70 mg/day, followed by 50 mg/day. Echinocandins are the drugs of cho-ice in therapy of fungaemia and catheter-related fungal bloodstream infections of Candida tro-picalis and Candida glabrata etiology, in accordance with the guidelines of the IDSA, ESCMID as well as expert groups’ recommendations.

KEY WORDS: Candida glabrata, Candida tropicalis, fungaemia, treatment of invasive fungal in-fections

WSTĘP

Drożdżaki z rodzaju Candida nadal stanowią jeden z ważniejszych czynników etiologicznych zakażeń krwi związanych z opieką zdrowotną (ang. healthcare-associated infections – HAIs). Obecnie obserwowany jest stały wzrost

udziału zakażeń wywołanych przez gatunki inne niż

Can-dida albicans. Dominującym gatunkiem w tej grupie jest C. glabrata, który wykazuje naturalnie obniżoną wrażliwość na

azole, w tym na flukonazol [12]. Szeroko stosowana profi-laktyka flukonazolem i leczenie inwazyjnych zakażeń grzy-biczych o etiologii Candida albicans, Candida parapsilosis

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym druk i umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

FORUM ZAKAŻEŃ 2019;105

336 © Evereth Publishing, 2019

oraz Candida tropicalis sprzyja selekcji szczepów opornych lub o obniżonej wrażliwości na tę grupę leków. W związku z powyższym wyhodowanie gatunków należących do gru-py Candida non-albicans jest niejednokrotnie związane ze złym rokowaniem i gatunkowo swoistą opornością na leki przeciwgrzybicze [9]. Pobranie materiału z miejsca toczą-cego się zakażenia oraz oznaczenie czynnika etiologiczne-go inwazyjneetiologiczne-go zakażenia grzybiczeetiologiczne-go (IZG) i jeetiologiczne-go lekow-rażliwości przyspiesza właściwy dobór terapii celowanej i zwiększa szansę przeżycia pacjentów hospitalizowanych w oddziale intensywnej terapii (OIT) [17]. Według zaleceń IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America), ESC-MID (ang. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) oraz rekomendacji grup eksperckich w leczeniu fungemii i fungemii odcewnikowych o etiologii

Candida tropicalis i Candida glabrata, jak również u chorych

stosujących we wcześniejszej terapii leki z grupy azoli, leka-mi pierwszego wyboru są echinokandyny [4, 6, 13, 17].

OPIS PRZYPADKU

Pacjent (lat 65) został przyjęty do Kliniki Chirurgii Ogól-nej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej z powodu powi-kłania choroby Leśniowskiego-Crohna w postaci perforacji przewodu pokarmowego z kałowym zapaleniem otrzewnej. U chorego dokonano resekcji jelita krętego z powodu prze-toki krętniczo-kątniczej, z wyłonieniem ileostomii końco-wej. W kolejnych dobach po zabiegu pacjent wykazywał ce-chy niewydolności oddechowej. W badaniu CT (ang. com-puted tomography) klatki piersiowej uwidoczniono cechy ARDS (ang. acute respiratory distress syndrome).

Chory został przeniesiony do Oddziału Intensywnej Te-rapii – był płytko nieprzytomny, reagował na bodźce bólo-we, bez reakcji na głos. Pacjent gorączkował do 39°C, z czę-stością oddechów 20/minutę i saturacją (SpO₂) 88% przy tle-noterapii biernej. Osłuchowo stwierdzono szmer oddecho-wy symetryczny, nieco ściszony u podstaoddecho-wy płuc. Ciśnie-nie tętnicze było obniżone do 100/60mm Hg, z tachykar-dią (145/minutę). Pacjent nie wykazywał obrzęków obwo-dowych. Przy przyjęciu na oddział założono cewnik central-ny i wkłucie tętnicze, pobrano materiały do badań mikrobio-logicznych. Chory został ponownie przeniesiony do Klini-ki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej przytomny, wydolny oddechowo i krążeniowo, z prawidłową diurezą; jednak z powodu gorączki, tachykardii, odwodnie-nia i zaburzeń przytomności ponownie przyjęto go do OIT. W trakcie hospitalizacji obserwowano stopniową poprawę stanu przytomności (GCS – 15 pkt.), bez zaburzeń neuro-logicznych w badaniu podstawowym. W kolejnych dobach stwierdzono poprawę wydolności oddechowej pacjenta oraz spadek wartości parametrów zapalnych. Przeprowadzono konsultacje chirurgiczne, usunięto drenaże jamy otrzewnej.

Diurezę stymulowano farmakologicznie. Chory był inten-sywnie rehabilitowany oddechowo. Pacjent przytomny, wy-dolny oddechowo i krążeniowo, z tlenoterapią bierną i ży-wiony parenteralnie, z prawidłową diurezą został przekazany do Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onko-logicznej w celu dalszego leczenia.

W posiewie krwi obwodowej i krwi z cewnika central-nego wyhodowano dwa szczepy Candida spp. Z wykorzy-staniem techniki MALDI-TOF MS (ang. matrix-assisted la-ser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrome-try), przy użyciu aparatu MALDI Biotyper (Bruker), ziden-tyfikowano szczepy jako Candida tropicalis i Candida

gla-brata. Lekowrażliwość izolatów oznaczono metodą pasków

z gradientem stężeń leku przeciwgrzybiczego (Etest®, bio-Mérieux) na podłożu RPMI-agar (Biomaxima). Oznaczono wartości MIC (ang. minimal inhibitory concentration) am-foterycyny B i echinokandyn.

Wartość MIC amfoterycyny B dla C. tropicalis wynosi-ła 0,19 μg/ml, a dla C. glabrata – 0,25 μg/ml. W przypad-ku echinokandyn wartości MIC prezentowały się następują-co (odpowiednio dla C. tropicalis i C. glabrata): kaspofungi-na – 0,125 μg/ml i 0,094 μg/ml; mykafungikaspofungi-na – 0,008 μg/ml i 0,006 μg/ml; anidulafungina – 0,008 μg/ml i 0,006 μg/ml. W terapii zastosowano dawkę nasycającą kaspofunginy 70 mg, a następnie w kolejnych dniach 50 mg/dobę.

OMÓWIENIE I WNIOSKI

Kandydemia dotyczy chorych z obniżoną funkcją ukła-du immunologicznego. W tej grupie pacjentów jest to jedna z najczęstszych infekcji szpitalnych, ze śmiertelnością sięga-jącą nawet 50%. Najczęściej identyfikowanym czynnikiem etiologicznym kandydemii na świecie jest nadal Candida

al-bicans, jednak inne gatunki sklasyfikowane w obrębie tego

rodzaju mają coraz większe znaczenie kliniczne – zarówno pod względem wzrostu częstości ich występowania w etio-logii zakażeń, jak i oporności na leki przeciwgrzybicze.

W przypadku opisanym w niniejszej pracy czynnikiem ryzyka inwazyjnego zakażenia grzybiczego w postaci od-cewnikowego zakażenia krwi było stosowanie linii naczy-niowej. Im dłuższy czas utrzymywania cewnika naczynio-wego, tym prawdopodobieństwo zakażenia inwazyjne-go (w tym również grzybiczeinwazyjne-go) wzrasta [16]. Po otrzy-maniu wyników badań mykologicznych (dodatnie posie-wy krwi z żyły obwodowej i posieposie-wy krwi z linii naczynio-wej) stwierdzono odcewnikowe zakażenie krwi o miesza-nej etiologii grzybiczej (C. glabrata i C. tropicalis). W wy-tycznych dotyczących postępowania w przypadku CRBSI (ang. catheter-related bloodstream infection) zaleca się usunięcie cewnika naczyniowego przed zastosowaniem leczenia przeciwgrzybiczego [10]. W przypadku opisa-nym w niniejszej pracy zastosowano wymienione wyżej

(3)

wytyczne, uzyskując poprawę stanu pacjenta. Należy pod-kreślić, że po zdiagnozowaniu fungemii odcewnikowej u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów hospitalizo-wanych w oddziale intensywnej terapii, poza usunięciem cewnika naczyniowego, konieczne jest także wdrożenie le-czenia przeciwgrzybiczego. Zgodnie z danymi literaturo-wymi w terapii zastosowano kaspofunginę.

Częstość odcewnikowych zakażeń krwi o etiologii

Can-dida spp. na oddziałach intensywnej terapii wynosi około

10% wszystkich przypadków kandydemii, a wśród wszyst-kich hospitalizowanych pacjentów w badaniu Hu i wsp., obejmującym oddziały OIT w 20 szpitalach w Chinach, czę-stość ta wyniosła 29/96 060 (0,03%) [7].

Wśród drożdżaków wywołujących odcewnikowe za-każenia krwi dominuje Candida albicans, ale według wie-lu autorów najczęstszym gatunkiem jest C. parapsilosis. Phua i wsp. dokonali obszernej analizy 20 badań dotyczą-cych fungemii odcewnikowych u pacjentów pediatrycz-nych (6 badań) i dorosłych (14 badań), w której stwierdzili dużą częstość infekcji odcewnikowych wywołanych przez

C. glabrata [14]. W grupie osób dorosłych

dominowa-ły gatunki C. albicans (37,3%), C. glabrata (33,3%) oraz

C. parapsilosis (22,4%). Mieszane zakażenia lub inne

ga-tunki Candida wykryto w 5,7% zakażeń, natomiast gatunek

C. tropicalis był czynnikiem etiologicznym tylko 1,3%

przypadków tych infekcji.

Według doniesień w literaturze naukowej częstość odcew-nikowych zakażeń krwi o etiologii C. glabrata wynosi od 7% do ponad 33% wśród infekcji wywoływanych przez droż-dżaki. Biorąc pod uwagę stosunkowo wolny wzrost tego ga-tunku in vitro na podłożach hodowlanych, wymagający in-kubacji 48–72 godzin (co często opóźnia rozpoczęcie lecze-nia przeciwgrzybiczego), oraz możliwość selekcji szczepów opornych na różne grupy leków przeciwgrzybiczych (np. echinokandyny, amfoterycyna B), zasadnicze znaczenie dla wyeliminowania kandydemii o etiologii C. glabrata ma szyb-kie wykrycie źródła infekcji [15]. Pobranie materiałów bez-pośrednio z miejsca toczącego się zakażenia ma zasadniczy wpływ na prawidłowy dobór terapii, biorąc pod uwagę wy-stępowanie szczepów tego gatunku opornych na flukonazol.

Jak wspomniano powyżej, gatunek C. tropicalis jest bar-dzo rzadko czynnikiem etiologicznym odcewnikowego za-każenia krwi. W ostatnich latach obserwuje się pojawianie szczepów tego gatunku opornych na leki przeciwgrzybicze. Chew i wsp. w retrospektywnym badaniu szczepów C.

tro-picalis wyizolowanych w posiewach krwi pacjentów

z fun-gemią wykryli trzy szczepy tego gatunku oporne na echi-nokandyny [2]. Co więcej, z posiewów krwi w tych przy-padkach – poza C. tropicalis – dodatkowo wyizolowano

Tri-chosporon asahii, Candida glabrata i Enterobacter cloacae.

Wszyscy trzej pacjenci zakażeni tymi szczepami zmarli z powodu sepsy, co może wskazywać na gorsze rokowanie u chorych z fungemią o mieszanej etiologii.

Odrębnym zagadnieniem jest patogeneza zakażeń krwi o mieszanej etiologii. W literaturze dominują doniesienia o infekcjach wywołanych przez drożdżak z rodzaju

Candi-da i określoną bakterię. Bouza i wsp. dokonali analizy 139

epizodów zakażeń krwi o mieszanej etiologii drożdżak/bak-teria i stwierdzili znaczący wzrost częstości występowania takich przypadków na przestrzeni 11 lat – z 11,8% w 2000 roku do 22,9% wszystkich epizodów kandydemii w 2010 roku [1]. Ponadto odcewnikowe zakażenia krwi notowa-no częściej u pacjentów z mieszaną etiologią drożdżak lub bakteria niż u chorych z zakażeniem wywołanym ≥2 szcze-pami bakterii. Kim i wsp. wskazywali, że w literaturze wy-kazano zarówno synergistyczne, jak i antagonistyczne inte-rakcje drożdżaków z bakteriami, takimi jak: Pseudomonas

aeruginosa, Staphylococcus aureus i Acinetobacter bauman-nii u chorych z zakażeniami krwi o mieszanej etiologii [8].

Autorzy ci postulują, że konieczne są dalsze badania w celu określenia, jakie są kliniczne implikacje takich zakażeń.

Niestety w piśmiennictwie są tylko nieliczne doniesienia o zakażeniach mieszanych wywołanych przez dwa (lub wię-cej) gatunki grzybów, szczególnie w aspekcie ciężkości kli-nicznego przebiegu takiego zakażenia i rokowania dla pa-cjenta, w porównaniu do chorych zakażonych tylko jednym szczepem grzyba. Odds i wsp. zdiagnozowali mieszaną etio-logię u 3,7% (9/241) pacjentów z fungemią [11]. Autorzy podkreślają, że 7 z 12 osób, u których wykryto ≥2 gatunki grzybów (jednoczasowo lub w kolejnych posiewach krwi), przebyło zabieg chirurgiczny w obrębie przewodu pokar-mowego. Potwierdza to dużą rolę przewodu pokarmowego jako endogennego źródła fungemii.

Należy podkreślić, że interpretacja wartości granicz-nych według EUCAST odnosi się do oznaczeń metoda-mi metoda-mikrorozcieńczeń w płynnym podłożu RPMI – jest to uznawane za złoty standard w diagnostyce mykologicz-nej. Jest to metoda bardzo pracochłonna i kosztowna, dla-tego też w klinicznych laboratoriach diagnostycznych do oznaczenia lekowrażliwości stosuje się często metody ko-mercyjne oraz metodę z użyciem paska z gradientem stę-żeń leku przeciwdrobnoustrojowego (np. Etest®). W zale-ceniach EUCAST dostępne są wartości ECOFF (ang. epi-demiological cut-off) – dla mykafunginy wynosi ona 0,032 μg/ml (C. glabrata), dla anidulafunginy – 0,064 μg/ml (C.

tropicalis, C. glabrata), dla amfoterycyny B – 1 μg/ml (C. tropicalis, C. glabrata) [5]. W wytycznych CLSI (ang.

Cli-nical and Laboratory Standards Institute) podana jest war-tość MIC dla kaspofunginy i wynosi ona dla szczepów wrażliwych ≤0,12 μg/ml (C. glabrata) oraz ≤0,25 μg/ml

(C. tropicalis) [3]. Należy podkreślić, że brak wyraźnych

i ujednoliconych kryteriów oznaczeń często utrudnia in-terpretację wyników badania lekowrażliwości szczepów wyizolowanych z materiałów klinicznych.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

(4)

PIŚMIENNICTWO

1. Bouza E, Burillo A, Muñoz P et al. Mixed bloodstream infections involving bac-teria and Candida spp. J Antimicrob Chemother 2013;68(8):1881–1888. 2. Chew KL, Octavia S, Lin RTP, Yan GZ, Teo JWP. Delay in eﬀective therapy in

ani-dulafungin-resistant Candida tropicalis fungaemia: potential for rapid predic-tion of antifungal resistance with whole-genome-sequencing. J Glob Antimi-crob Resist 2019;16:105–107.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute. M60. Performance standards for antifungal susceptibility testing of yeasts, 2017. CLSI (online); https://clsi.org/ standards/products/microbiology/documents/m60/

4. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S9–S18.

5. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antifungal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Version 9. EUCAST (onli-ne); http://www.eucast.org/clinical_breakpoints

6. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM. Przewodnik Terapii Przeciwdrob-noustrojowej Sanforda. 49th_{edn. (13. wydanie polskie). Wydawnictwo}

Kohas-so, Kraków, 2019.

7. Hu B, Du Z, Kang Y et al. Catheter-related Candida bloodstream infection in in-tensive care unit patients: a subgroup analysis of the China-SCAN study. BMC Infect Dis 2014;14:594.

8. Kim SH, Yoon YK, Kim MJ, Sohn J W. Risk factors for and clinical implications of mixed Candida/bacterial bloodstream infections. Clin Microbiol Infect 2013;19(1):62–68.

9. Ko JH, Jung DS, Lee JY et al. Changing epidemiology of non-albicans candide-mia in Korea. J Infect Chemother 2019;25(5):388–391.

10. Mermel L, Allon M, Bouza E et al. Clinical practice guidelines for the diagno-sis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;49(1):1–45. 11. Odds FC, Hanson MF, Davidson AD et al. One year prospective survey of

Candi-da bloodstream infections in Scotland. J Med Microbiol 2007;56(8):1066–1075.

12. Papadimitriou-Olivgeris M, Spiliopoulou A, Kolonitsiou F et al. Increasing in-cidence of candidaemia and shifting epidemiology in favor of Candida non--albicans in a 9-year period (2009–2017) in a university Greek hospital. Infec-tion 2019;47(2):209–216.

13. Pappas PG, Kauﬀman CA, Andes DR et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1–e50.

14. Phua AI, Hon KY, Holt A, O’Callaghan M, Bihari S. Candida catheter-related blo-odstream infection in patients on home parenteral nutrition – rates, risk fac-tors, outcomes, and management. Clin Nutr ESPEN 2019;31:1–9.

15. Stempel JM, Farmakiotis D, Tarrand JJ, Kontoyiannis DP. Time-to-reporting of blood culture positivity and central venous catheter-associated Candida

glabra-ta fungemia in cancer patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2016;85(3):391–393.

16. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Niewiński G et al. Zakażenie krwi związane z dostę-pem naczyniowym o etiologii Candida glabrata – opis przypadku. Forum Za-każeń 2014;5(6):397–399.

17. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne i terapeu-tyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46–501.