Opis przypadku
Forum Zakażeń 2013;4(3):229–232 © Evereth Publishing, 2013
Robert Pleśniak | Marcin Hawro
Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia
wątroby typu B interferonem pegylowanym
alfa-2a – opis przypadków
Treatment of chronic viral hepatitis B using pegylated interferon alpha-2a
– presentation of selected cases
Oddział Chorób Zakaźnych Centrum Medycznego w Łańcucie
} Robert Pleśniak, Oddział Chorób Zakaźnych, Centrum Medyczne w Łańcucie Sp. z o.o., ul. Paderewskiego 5, 37-100 Łańcut, Tel.: (17) 224 02 92, Fax: (17) 224 02 44, e-mail: robert.plesniak@wp.pl
Wpłynęło: 18.05.2013 Zaakceptowano: 04.06.2013
Streszczenie: Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B
(PWZW typu B) stanowi poważny problem zdrowotny. Szacuje się, że w skali świata infekcję tym wirusem przeszło około 2 miliardów ludzi, z czego około 350 milionów pozostaje przewlekle zakażo-nych. Według prognoz epidemiologicznych w Polsce jest ich około 350 tysięcy. Pegylowany interferon alfa-2a jest stosowany w lecze-niu WZW B od 2005 roku. Jego unikalne właściwości, wynikające z połączenia działania przeciwwirusowego oraz immunomodula-cyjnego, zapewniają z jednej strony silny efekt terapeutyczny na-rastający nawet po zakończeniu terapii, z drugiej natomiast unie-możliwiają selekcję opornych szczepów wirusa. Powyższe cechy sprawiają, że preparat zajmuje czołowe miejsce wśród dostępnych opcji terapeutycznych.
Słowa kluczowe: HBV | leczenie przewlekłego WZW typu B |
Peg-IFN alfa-2a
Abstract: Chronic viral hepatitis B (chronic HBV) is still a serious
health problem worldwide. It is estimated that nearly 2 billion of people was infected with HBV, of which about 350 million is still chronically ill. According to epidemiological prognosis the num-ber of such patients in Poland is close to 350 thousand. Pegylated interferon alpha-2a is used in the treatment of mentioned above ilness since 2005. Its unique properties which combine both anti-viral and immunomodulatory actions confer on one hand strong therapeutical effect, increasing even after the end of therapy and on the other prevent from the emerge of resistant viral strains. These features make this drug very attractive amongst current therapeutical options.
Key words: HBV | PegIFN alpha-2a | treatment of chronic viral
he-patitis B
Wstęp
Pomimo wprowadzenia w latach 80. XX wieku skutecz-nej szczepionki, wirusowe zapalenie wątroby typu B na-dal stanowi istotny problem zdrowotny. Według danych WHO (ang. World Health Organization) zakażenie wiru-sem przebyło około 2 miliardów ludzi na świecie, z czego około 350 milionów pozostaje przewlekle chorych, rocznie zaś z powodu choroby lub jej następstw (marskości wątro-by i pierwotnego raka wątrowątro-by) stwierdza się około milio-na zgonów [1]. W Polsce, zaliczanej do krajów o średniej/ niskiej zapadalności na WZW B, liczbę osób będących no-sicielami antygenu HBs (HBsAg) szacuje się na około 350 tysięcy (co stanowi mniej niż 2% populacji), zaś głównymi drogami zakażenia pozostają nadal: zabiegi medyczne, sto-sunki seksualne z osobami zakażonymi oraz zabiegi nieme-dyczne, takie jak tatuaże lub dożylne stosowanie substancji odurzających [2, 3]. Spośród znanych obecnie kilku typów interferonów (IFN), w leczeniu powyższej jednostki cho-robowej wykorzystywany jest interferon alfa. Mechanizm jego działania jest wielokierunkowy, poprzez połączenie tej cytokiny ze swoistymi receptorami komórkowymi zosta-je uruchomiona kaskada odpowiedzi, warunkująca wzrost ekspresji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie białek efektorowych, których efektem działania jest upośledzenie translacji wirusowego mRNA, blokowanie syntezy i elonga-cji białek wirusowych oraz hamowanie procesu dojrzewania wirionów. Warunkują one również zdolność przekazywania tych mechanizmów obronnych komórkom, nieposiadają-cym receptorów dla IFN. Pegylacja interferonu, polegająca na połączeniu jego cząstki z glikolem polietylenowym, wy-dłuża znacząco okres półtrwania substancji, zmniejszając liczbę iniekcji z trzech do jednej tygodniowo i zwiększając Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
230 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(3)
tym samym ekspozycję wirusa na lek. Dzięki temu zwiększa się skuteczność oraz zmniejsza immunogenność preparatu, co przyczynia się do poprawy jego tolerancji [2]. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B nadal stanowi duże wyzwanie terapeutyczne. W świetle aktualnej wiedzy pełne wyleczenie PWZW typu B jest niemożliwe ze względu na istnienie episomalnej postaci DNA wirusa (ccc DNA), zintegrowanej z genomem gospodarza. Za mak-symalny efekt terapeutyczny uznajemy stan nazywany „zbli-żonym do wyleczenia”, będący połączeniem występowania nieoznaczalnego poziomu wiremii HBV, przeciwciał anty-HBs oraz eliminacji antygenu anty-HBs (anty-HBsAg) [2]. Zdarza się to jednak bardzo rzadko, najczęściej – według danych litera-turowych – podczas stosowania pegylowanego interferonu alfa-2a jako osobnej opcji terapeutycznej [4, 5].
W pracy zostały przedstawione dwa przypadki klinicz-ne pacjentów leczonych powyższym schematem, u których osiągnięto wspomniany końcowy punkt leczenia.
Opis przypadków
Przypadek 1.
Do Centrum Medycznego w Łańcucie zgłosiła się 39-let-nia kobieta (rasa biała, wzrost 165 cm, waga 83 kg), leczo-na skutecznie 5 lat wcześniej z powodu białaczki włocha-tokomórkowej. U chorej rok po zakończeniu chemioterapii stwierdzono obecność HBsAg w surowicy. W momencie hospitalizacji stan ogólny pacjentki uznano za dobry, bez jakichkolwiek jawnych klinicznie oznak uszkodzenia wą-troby. W badaniach zwracały uwagę: stale podwyższony poziom aminotransferaz (jednak nie przekraczający warto-ści 100 U/l), obecność antygenu HBe (HBeAg) przy braku przeciwciał anty-HBe oraz właściwy dla tego stanu serolo-gicznego wysoki poziom wiremii HBV – 40,8×106 IU/ml.
Ponadto stwierdzono prawidłowy obraz morfologii krwi, brak zmian w badaniu USG jamy brzusznej oraz prawi-dłową wartość alfa-fetoproteiny. Dodatkowo wykluczono koinfekcję wirusami HCV i HIV. W wykonanej biopsji gru-boigłowej wątroby stwierdzono zmiany zapalno-włókniste o małym stopniu nasilenia (GI, F1 w skali METAVIR).
Rozpoczęto leczenie preparatem pegylowanego interfe-ronu alfa-2a (Pegasys®, Roche Polska), dzięki któremu już w 24. tygodniu terapii uzyskano normalizację poziomu ami-notransferazy alaninowej (ALT), niewykrywalną wiremię HBV oraz utratę antygenu HBs z wytworzeniem przeciwciał anty-HBs w mianie przekraczającym 500 IU/ml. Dopeł-nieniem uzyskania maksymalnej odpowiedzi były wyniki badań wykonanych na koniec leczenia – po 48. tygodniach jego trwania – oprócz utrzymania zmian stwierdzanych po-przednio dodatkowo doszło do eliminacji antygenu HBe i wytworzenia przeciwciał anty-HBe.
Ostatecznym rezultatem leczenia było wygaszenie proce-su zapalnego w wątrobie (normalizacja poziomu ALT oraz zaniki wiremii HBV w surowicy wraz z pełną serokonwer-sją w układzie antygenów „e” oraz „s”). Pacjentka nadal pozostaje pod obserwacją – aktualnie 3,5 roku – osiągnię-te parametry nie ulegają zmianie, co świadczy o trwałości odpowiedzi.
Przypadek 2.
Hospitalizowano 39-letnią kobietę (rasa biała, wzrost 162 cm, waga 55 kg) bez istotnego wywiadu medycznego, z przypadkowo wykrytą obecnością antygenu HBs w suro-wicy, u której drogi i czasu zakażenia nie udało się ustalić. Podczas badania fizykalnego nie stwierdzono cech uszko-dzenia wątroby. W badaniach kwalifikacyjnych do leczenia zaobserwowano: falującą aktywność transaminaz (nie osiąga-jącą jednak wartości trzycyfrowych), brak HBeAg i obecność anty-HBe, wiremię na poziomie 11300 IU/ml, prawidłowe wartości morfologii krwi i alfa-fetoproteiny oraz brak koin-fekcji wirusami HCV i HIV. W obrazie USG jamy brzusznej stwierdzono obecność naczyniaków prawego płata wątroby, odstąpiono więc od wykonania biopsji gruboigłowej narzą-du, wykonując w zamian badania FibroTest® i ActiTest®, które wykazały niewielką aktywność zapalną i włóknienie (F1, GI).
Włączono leczenie pegylowanym interferonem alfa-2a, uzyskując negatywizację wiremii w 24. tygodniu leczenia bez zmian serologicznych w układzie antygenu „s”. Intere-sujące zmiany przyniosły wyniki badań na koniec terapii (po 48 tygodniach), w których stwierdzono – oprócz nadal niewykrywalnej wiremii HBV – utratę HBsAg, jednak bez wytworzenia przeciwciał anty-HBs (serokonwersja czę-ściowa). Pewne obawy wzbudziło pojawienie się śladowych ilości wirusa HBV w surowicy (33 IU/ml) przy normaliza-cji poziomu ALT w 6 miesięcy po zakończonym leczeniu. Rozstrzygnięcie nastąpiło pół roku później (12 miesięcy od zakończenia terapii), kiedy to zaobserwowano: negaty-wizację wiremii HBV, utrzymującą się w granicach normy aktywność ALT, niewykrywalny HBsAg z wytworzeniem przeciwciał anty-HBs w mianie 176 IU/ml (serokonwersja całkowita). Kolejne miesiące obserwacji wykazały utrzymy-wanie się powyższego stanu z utrwalaniem pełnej odpowie-dzi immunologicznej, wyrażającej się narastaniem poziomu przeciwciał anty-HBs do wartości powyżej 1000 IU/ml.
Omówienie
Zestawienie wyników badań obydwu pacjentek zostało przedstawione w Tabeli 1.
Lepszą odpowiedź na leczenie interferonem pegylowa-nym alfa-2a w porównaniu z analogami nukleozydowymi zauważono już podczas badań rejestracyjnych prepara-tu, kiedy to stwierdzono, że pacjenci leczeni interferonem Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
231 © Evereth Publishing, 2013
Forum Zakażeń 2013;4(3)
znamiennie częściej dokonują serokonwersji w układzie „e”, a także trwale tracą HBsAg [6, 7]. Wieloośrodkowe doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku na rynek po-twierdzają te dane, szacując odsetek konwersji HBeAg w an-ty-HBe na 32 do 41% (w przypadku analogów – 12–19%, dodatkowo podkreśla się jej nietrwałość), zaś HBsAg w an-ty-HBs – 3–5% (w zależności od statusu „e”, wyższa u pa-cjentów HBeAg ujemnych) na zakończenie leczenia [8–11]. Okazało się również, iż odsetek pacjentów tracących trwale HBsAg rośnie wraz z upływem czasu od zakończenia tera-pii, w okresie pięcioletniej obserwacji sięgając nawet 12%. Podobnego zjawiska nie opisano w przypadku analogów.
Dodatkową korzyścią oferowaną przez interferon jest najkrótszy i ściśle definiowany czas leczenia trwają-cy 48 tygodni, w przeciwieństwie do długoletniej terapii analogami [12].
Działania niepożądane pegylowanego interferonu to przede wszystkim objawy rzekomo grypowe, występu-jące zwłaszcza na początku leczenia: bóle głowy i stawów, utrata apetytu, wypadanie włosów, biegunka, rzadko de-presja [10]. Należy jednak zaznaczyć, iż zwykle powyższe objawy mają niewielkie nasilenie i zmniejszają się w trakcie terapii, w opisanych zaś przypadkach praktycznie ich nie zaobserwowano.
Wnioski
Pegylowany interferon alfa-2a jest skutecznym prepara-tem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątro-by typu B i powinien wątro-być proponowany jako lek z wyboru każdemu pacjentowi, który nie ma przeciwwskazań do jego stosowania.
Preparat oferuje najwyższą skuteczność terapeutyczną, mierzoną serokonwersją w układzie zarówno „s”, jak i „e”, a więc o najbardziej pożądanym profilu, który podczas le-czenia analogami zdarza się bardzo rzadko. Należy także za-znaczyć, że czas terapii pegylowanym interferonem alfa-2a wynosi zaledwie 48 tygodni (w przeciwieństwie do wielolet-niego leczenia analogami), co przekłada się nie tylko na wy-godę pacjenta, lecz także na oszczędność kosztów finanso-wych. Dodatkowo zaprzestanie leczenia analogami niesie ze sobą zwykle ryzyko nawrotu choroby. Zdaniem Autorów – co należy szczególnie podkreślić – objawy niepożądane związane ze stosowaniem pegylowanego interferonu w mo-noterapii są – w przeciwieństwie do wielolekowych terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C – bar-dzo łagodne, nie pogarszają istotnie jakości życia pacjenta oraz nie dają podstaw do przerywania leczenia.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Global Alert and Response (GAR). Diseases Covered by GAR. Hepatitis. World Health Organization (online) 2013; http://www.who.int/csr/dise-ase/hepatitis/en/index.html
2. Flisiak R, Halota W, Juszczyk J, Pawłowska M, Simon K. B i C – dwa wirusy – jeden interferon. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2012.
3. Stępień M, Czarkowski MP. Wirusowe zapalenie wątroby typu B w Polsce w 2009 roku. Prz Epidemiol 2011;65(2):259–264.
4. Robins GW, Scott LJ, Keating GN. Peginterferon-alpha-2a (40kD): a re-view of its use in the management of patients with chronic hepatitis B. Drugs 2005;65(6):809–825.
5. Perillo R. Benefits and risk of interferon therapy for hepatitis B. Hepatolo-gy 2009;49(Suppl. 5):S103–S111.
6. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alpha-2a alone, lami-vudine alone, and two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatits B. N Engl J Med 2004;351(12):1206–1217.
Pacjent Przed leczeniem 24. tydzień leczenia 48. tydzień leczenia Po leczeniu
1 Zapalenie/włóknienie GI/F1 Nie oceniano Nie oceniano Nie oceniano
ALT(U/l) 42 17 16 13
HBsAg (+) (–) (–) (–)
Anty-HBs (–) >500 IU/ml >500 IU/ml >1000 IU/ml
HBeAg (+) (+) (–) (–)
Anty-HBe (–) (–) (+) (+)
HBV-DNA (IU/ml) 40800000 0 0 0
2 Zapalenie/włóknienie GI/F1 Nie oceniano Nie oceniano Nie oceniano
ALT (U/l) 33 45 73 22 HBsAg (+) (+) (–) (–) Anty-HBs (–) (–) (–) >1000 IU/ml HBeAg (–) (–) (–) (–) Anty-HBe (+) (+) (+) (+) HBV-DNA (IU/ml) 11300 0 0 0
Tabela 1. Zestawienie wyników badań pacjentek.
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
232 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(3)
7. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alpha-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352(26):2682–2695.
8. Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto MR et al. A fine course of Peginterfe-ron alpha-2a results in inactive chPeginterfe-ronic hepatitis B and HBsAg clearance 5 years post-treatment in patients with HBeAg-negative disease: baseli-ne characteristics and predictive factors of long-term response. Hepato-logy 2009;50(Suppl. 4):487A.
9. Hadziyannis S, Sevastianos V, Georgiou A. Treatment related compared to spontaneous occuring HBsAg loss in HBeAg-negative chronic hepati-tis B. Hepatology 2009;50(Suppl. 4):509A.
10. Chen XF, Chen XP, Huang WL et al. Comparison of peginterferon al-pha-2a versus entecavir in patients with HBeAg-positive chronic hepa-titis B with mildely elevated alanine aminotransferase level. J Hepatol 2009;50(Suppl. 1):S328–S329.
11. Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, Hansen BE, Janssen HL. Nucle-os(t) ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen sero-conversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139(2):491–498.
12. Charakterystyka Produktu Leczniczego Pegasys®. Roche Polska (online) 2013; http://www.roche.pl/fmfiles/re7190002/charakterystyki_lekow/ pegasys_.pdf
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
