5
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 5-7
Farmakologia w praktyce kardiologicznej
5Pracę otrzymano: 20.05.2019 Zaakceptowano do druku: 20.07.2019 “Copyright by Medical Education”
Wstęp
Zofenopryl jest jednym z najmłodszych przedstawicieli inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE,
angioten-sin-converting enzyme). To prolek, który ulega
prze-kształceniu w substancję czynną – zofenoprylat. Jako jeden z niewielu inhibitorów ACE zawiera grupę sul-fhydrylową oraz wyróżnia się bardzo wysoką lipofilno-ścią. Jest lekiem długo działającym, stosowanym raz na dobę, ze wskaźnikiem T/P (trough-to-peak) wynoszącym 73% [1]. Według rekomendacji PTNT (Polskiego Towa-rzystwa Nadciśnienia Tętniczego) zaleca się go u pacjen-tów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową oraz z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca [2].
Korzyści z posiadania grupy sulfhydryloWej
Zofenopryl jest jedynym obok kaptoprylu inhibitorem ACE mającym w swojej strukturze grupę sulfhydrylową, która odpowiada za kardioprotekcyjne, naczynioprotek-cyjne i przeciwmiażdżycowe działanie leku. Obecność grupy sulfhydrylowej wiąże się ze zwiększeniem biodo-stępności siarkowodoru (H2S). Uwolnienie H2S powoduje otwieranie ATP-zależnych kanałów potasowych, co skut-kuje m.in. zwiększeniem aktywności endotelialnej synta-zy tlenku azotu (NO, nitric oxide), wzrostem dostępności tlenu NO, wazodylatacją i dodatkowym efektem
hipoten-syjnym [3]. Także uwolnienie H2S może wymiatać subs-traty rodników tlenowych, zmniejszać stres oksydacyjny i zapobiegać związanym z niedokrwieniem/reperfuzją uszkodzeniom miokardium [4].
Korzyści WyniKające z WysoKiej lipofilności
Wysoka lipofilność zofenoprylu decyduje o jego roz-ległej dystrybucji tkankowej i długim czasie działania. Przekształcanie zofenoprylu w zofenoprylat następuje w tkankach docelowych, co powoduje silniejszą i dłuższą w porównaniu z innymi lekami inhibicję działania ACE w tkankach docelowych, m.in. w sercu. W odróżnieniu od ramiprylu czy enalaprylu przekształcane są głównie w surowicy i nerkach. Rozległa dystrybucja tkankowa zo-fenoprylu ma również znaczenie dla jego plejotropowego działania na śródbłonek [4].
Badanie sMile-4 – oBserWacja roczna
Celem randomizowanego, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby badania SMILE-4 (Survival of
Myocardial Infarction Long-term Evaluation 4) było
bez-pośrednie porównanie wpływu stosowania zofenoprylu 30 mg 2 razy dziennie i kwasu acetylosalicylowego (ASA,
acetylsalicylic acid) ze stosowaniem ramiprylu 5 mg
zofenopryl – porównanie z ramiprylem
w świetle aktualnych badań klinicznych
Zofenopril – comparison with ramipril in the light of current clinical trials
dr n. med. Wioletta Wydra
Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Marek Kuch6
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 5-7
W. Wydra
Zofenopryl – porównanie z ramiprylem w świetle aktualnych badań klinicznych
2 razy dziennie i ASA na częstość zgonu lub hospitali-zacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (główny złożo-ny punkt końcowy). Badanie przeprowadzono w grupie 716 chorych z ostrym zawałem serca (leczenie rozpo-częto w ciągu pierwszych 24 h – przez pierwsze 4 doby wszyscy pacjenci otrzymywali zofenopryl) i dysfunkcją lewej komory (objawy kliniczne i/lub EF < 45% w bada-niu echokardiograficznym). Wykazano, że stosowanie zofenoprylu w porównaniu z ramiprylem w rocznej ob-serwacji redukuje ryzyko głównego punktu końcowego o 30% (OR 0,7; 95% CI 0,51–0,96; p = 0,044). Większa korzyść ze stosowania zofenoprylu wynikała głównie z redukcji o 35% w porównaniu z ramiprylem (p = 0,013) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. We-dług autorów różnice w skuteczności klinicznej zofeno-prylu i ramizofeno-prylu mogą mieć związek z obecnością grupy sulfhydrylowej występującej w zofenoprylu, a nieobecnej w ramiprylu, która przyczynia się do dodatkowej kardio-protekcji. Przewaga zofenoprylu była szczególnie istotna w podgrupie pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym – powodował on zmniejszenie ryzyka ho-spitalizacji i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 52% (OR 0,48; 95% CI 0,23–0,99; p = 0,045) w porów-naniu z ramiprylem. Zdaniem autorów korzystne działa-nie zofenoprylu wynikało w dużej mierze z dodatkowego protekcyjnego działania na śródbłonek, a nie z samego działania hipotensyjnego, ponieważ stopień redukcji ci-śnienia tętniczego był podobny w obu grupach [5]. Przeprowadzając analizę farmakoekonomiczną badania SMILE-4, obliczono, że lecząc 13 pacjentów zofenopry-lem zamiast ramipryzofenopry-lem, można uniknąć jednego po-ważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego, co jest też korzystne z ekonomicznego punktu widzenia [4].
Badanie sMile-4 – oBserWacja przedłużona
Przedłużona obserwacja chorych z badania SMILE-4 ob-jęła 149 uczestników i wynosiła 5,5 (± 2,1) roku. W tym czasie 28,9% pacjentów przyjmowało zalecony lek, u 34% dokonano zmiany na drugi badany lek (zofenopryl na ra-mipryl lub rara-mipryl na zofenopryl), u 36,2% stosowano inhibitor ACE inny niż zofenopryl i ramipryl. W okresie obserwacji pierwotny punkt końcowy (hospitalizacja lub zgon sercowo-naczyniowy) wystąpił u 27,8% chorych po-czątkowo leczonych zofenoprylem oraz u 43,8% pacjen-tów stosujących ramipryl, co wiąże się z większą o 35%
szansą przeżycia bez incydentów sercowo-naczynio-wych w grupie otrzymującej zofenopryl (OR 0,65; 95% CI 0,43–0,98; p = 0,041). Częstość hospitalizacji z przy-czyn sercowo-naz przy-czyniowych także była istotnie mniejsza (o 39%) w grupie zofenoprylu (18,8%) niż w grupie ra-miprylu (31,4%) (OR 0,61; 95% CI 0,37–0,99; p = 0,047). Długoterminowe przeżycie bez zdarzeń sercowo-na-czyniowych przedstawiało się korzystniej u chorych po-czątkowo przydzielonych do przyjmowania zofenoprylu i kontynuujących terapię niż u pacjentów, którym zmie-niono lek na ramipryl lub inny inhibitor ACE (p < 0,001). Także chorzy początkowo przydzieleni do stosowania ramiprylu, u których w późniejszym okresie zamieniono lek na zofenopryl, odnieśli więcej korzyści z leczenia niż pacjenci kontynuujący terapię ramiprylem, aczkolwiek różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,170).
Wyniki przedłużonej obserwacji chorych z badania SMILE-4 potwierdziły, że wczesne leczenie zofenopry-lem po zawale serca w stosunku do stosowania ramipry-lu wpływa na długotrwałe korzyści kliniczne w zakresie redukcji ryzyka hospitalizacji i zgonu z przyczyn serco-wo-naczyniowych [4, 6].
Należy podkreślić, że zofenopryl jest na polskim rynku jednym z 3 inhibitorów ACE (obok kaptoprylu i lizyno-prylu) z zarejestrowanym wskazaniem do stosowania we wczesnym (do 24 h) okresie zawału serca u osób stabil-nych hemodynamicznie.
reduKcja śMiertelności u pacjentóW WysoKiego ryzyKa
Zofenopryl i ramipryl porównywano bezpośrednio tak-że u 224 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w celu oceny ich wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w warunkach codziennej prakty-ki klinicznej. Średni okres obserwacji wynosił 6,1 (± 1,2) roku. W całej badanej populacji śmiertelność była po-dobna w obu grupach, jednak zofenopryl w porównaniu z ramiprylem zmniejszył ryzyko zgonu u osób po 76. r.ż. (OR 0,56; 95% CI 0,35–0,91), u mężczyzn (OR 0,57; 95% CI 0,30–0,98) oraz u pacjentów z EF < 54% (OR 0,52; 95% CI 0,26–0,97) [4, 7].
Jest to pierwsze badanie, które pokazało bezpośrednią przewagę zofenoprylu nad ramiprylem w redukcji śmier-telności z przyczyn sercowo-naczyniowych, i to w grupie
7
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 5-7
W. Wydra Zofenopryl – porównanie z ramiprylem w świetle aktualnych badań klinicznych
chorych najwyższego ryzyka – u pacjentów z niewydol-nością serca, szczególnie u mężczyzn, u osób po 76. r.ż. oraz z obniżoną frakcją wyrzutową.
podsuMoWanie
Zofenopryl to lipofilny, długo działający inhibitor ACE, zawierający grupę sulfhydrylową, który wyróżnia się roz-ległą dystrybucją tkankową oraz plejotropowym działa-niem na śródbłonek. Poza efektem hipotensyjnym wyka-zuje dodatkowe działanie naczynio- i kardioprotekcyjne. W bezpośrednim porównaniu z ramiprylem u pacjentów po zawale serca i z dysfunkcją lewej komory stosowanie zofenoprylu wiązało się z redukcją ryzyka zdarzeń serco-wo-naczyniowych, także w obserwacji długoterminowej. W szczególnych grupach pacjentów z niewydolnością
serca zofenopryl w porównaniu z ramiprylem zmniejszał śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
adres do Korespondencji dr n. med. Wioletta Wydra
Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8 e-mail: wiola.kosiecka@wp.pl Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
piśmiennictwo
1. Prejbisz A., Januszewicz A.: Miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób współistniejących. Choroby Serca i Naczyń 2012; 9(4): 208-2013.
2. Tykarski A., Filipiak K.J., Januszewicz A. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019; 5(1): 1-86.
3. Filipiak K.J.: Odległa obserwacja wyników badania SMILE-4 – nowe dane na temat korzyści z przyjmowania zofenoprilu. Kardiologia Polska 2017; 75(supl. VIII): 123-125.
4. Borghi C., Omboni S., Novo S. et al.: Skuteczność i bezpieczeństwo zofenoprilu w porównaniu z ramiprilem w leczeniu pacjentów z zawałem serca i niewydolnością serca: przegląd opublikowanych i nieopublikowanych danych z podwójnie zaślepionego badania z randomizacją SMILE-4. Adv. Ther. 2018; 35: 604-618.
5. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S. et al.; SMILE-4 Working Party: Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetyl salicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin. Cardiol. 2012; 35(7): 416-423.
6. Borghi C., Omboni S., Novo S. et al.: Early treatment with zofenopril and ramipril in combination with acetyl salicylic acid in patients with left ventri-cular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a 5-year follow-up of patients of the SMILE-4 study. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2017; 69(5): 298-304.
7. Borghi C., Cosentino E.R., Rinaldi E.R. et al.: Effect of zofenopril and ramipril on cardiovascular mortality in patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 2013; 112(1): 90-93.
streszczenie
Zofenopryl to długo działający, lipofilny inhibibitor ACE, posiadający grupę sulfhydrylową, wykazujący działanie ple-jotropowe. Dzięki dodatkowym właściwościom kardioprotekcyjnym okazał się skuteczniejszy od ramiprylu w reduk-cji zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej w określonych grupach pacjentów.
słowa kluczowe: zofenopryl, ramipryl, zawał serca, niewydolność serca
aBstract
Zofenopril is a long-acting, lipophilic ACE inhibitor having a sulfhydryl group, having pleiotropic activity. Thanks to additional cardioprotective properties, it was more effective than ramipril in the reduction of cardiovascular events and cardiovascular mortality in specific groups of patients.
