34
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 34-37
farmakologia w praktyce klinicznej
34zastosowanie nebiwololu u pacjentów
z cukrzycą – punkt widzenia kardiologa
i diabetologa
Nebivolol in diabetic patients – from the perspective of a cardiologist and a diabetologist
dr hab. n. med. Jacek Lewandowski
1, dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król
21 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Pracę otrzymano: 21.12.2017 Zaakceptowano do druku: 22.01.2018 “Copyright by Medical Education”
Zastosowanie β-adrenolityków w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego trwa nieprzerwanie od blisko 50 lat. Opracowane na przestrzeni ostatnich lat nowe β-ad-renolityki charakteryzują się ciekawą i ważną zdolnością do rozszerzania naczyń krwionośnych. Do leków o wła-ściwościach wazodylatacyjnych zalicza się przede wszyst-kim nebiwolol i karwedilol oraz rzadziej stosowane ce-liprolol i labetalol. W powszechnym użyciu są zwłaszcza 2 pierwsze leki.
Nebiwolol wywiera wpływ naczyniorozszerzający przez zwiększanie biodostępności tlenku azotu, natomiast kar-wedilol rozszerza naczynia krwionośne przez aktywację receptorów α-adrenergicznych. β-adrenolityki to 1 z 5 podstawowych grup leków zalecanych w nadciśnieniu tętniczym. Nadciśnienie tętnicze stanowi szeroko rozpo-wszechniony czynnik ryzyka i często współistnieje z oty-łością oraz zaburzeniami metabolicznymi. Ocenia się, że 70% chorych na nadciśnienie jest otyłych, a wśród pacjen-tów z zespołem metabolicznym 95,4% miało podwyższo-ne ciśnienie tętnicze. Osoby otyłe są obciążopodwyższo-ne wysokim ryzykiem zachorowania na nadciśnienie, a u chorych na nie 2,5 razy częściej niż u osób normotensyjnych rozwi-ja się cukrzyca typu 2 [1–3]. Badania wskazują na silny związek patogenetyczny otyłości oraz nadciśnienia
tęt-niczego. U osób otyłych tkanka tłuszczowa pełni funkcję narządu endokrynnego, gdyż wytwarza liczne adipokiny o działaniu presyjnym i prozapalnym. Ponadto w otyłości zwiększa się zużycie kwasów tłuszczowych, a zmniejsza – glukozy. Dochodzi do hiperglikemii i hiperinsuline-mii, a wtórnie do oporności na insulinę. Nadmiar insu-liny działa naczyniokurcząco, powoduje przerost ściany naczyń, aktywuje układ współczulny i zwiększa retencję jonów Na+ w nerkach, co sprzyja wzrostowi ciśnienia
tęt-niczego. Celami terapii hipotensyjnej pozostają redukcja ciśnienia oraz ograniczenie rozwoju powikłań, w tym miażdżycy. Stąd podczas leczenia nadciśnienia ważne jest korygowanie towarzyszących zaburzeń metabolicz-nych. β-adrenolityki starszej generacji charakteryzują się niekorzystnym działaniem metabolicznym. Na ich tle ko-rzystnie wyróżniają się leki o właściwościach wazodylata-cyjnych, w tym nebiwolol. W kilku badaniach wykazano, że nebiwolol zmniejsza stężenie glukozy, zwiększa insuli-nowrażliwość oraz obniża insulinooporność. W badaniu YESTONO u chorych na nadciśnienie i cukrzycę nebi-wolol obniżał ciśnienie tętnicze oraz zmniejszał stężenie glukozy i odsetek hemoglobiny glikowanej [4]. Wykazano również korzystny wpływ nebiwololu na profil lipidowy. W jednym z badań u chorych na nadciśnienie lek zmniej-szał stężenie całkowite cholesterolu o 5%, a frakcji LDL
35
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 34-37
J. Lewandowski, W.B. Duda-Król Zastosowanie nebiwololu u pacjentów z cukrzycą – punkt widzenia kardiologa i diabetologa
o 8% [5]. Przedstawione efekty metaboliczne nebiwololu wynikają z wazodylatacyjnego działania leku zależnego od wpływu na receptory β3 z wtórnym wzrostem wy-twarzania tlenku azotu. Wykazano również, że nebiwolol może hamować powstawanie wolnych rodników, wpły-wać przez receptory β3 na metabolizm adipocytów i łać przeciwzapalnie. Należy podkreślić, że korzystne dzia-łanie nebiwololu dostrzeżono u chorych na niewydolność serca w badaniu SENIORS [6]. W grupie ponad 2 tysięcy osób z niewydolnością skurczową serca w wieku 70 lat i starszych nebiwolol istotnie zmniejszał śmiertelność cał-kowitą i ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczy-niowych oraz był dobrze tolerowany.
Kwestia dobrej tolerancji leków i poprawy jakości życia podkreślana jest obecnie w leczeniu wielu chorób kardio-logicznych, w tym nadciśnienia tętniczego. U wielu męż-czyzn chorych na nadciśnienie i/lub cukrzycę dochodzi do zaburzeń potencji. Niechętnie wtedy są stosowane leki, które mogą dodatkowo wywierać takie działanie niepo-żądane. W jednym z badań nebiwolol podobnie jak me-toprolol obniżał ciśnienie tętnicze, ale w przeciwieństwie do niego istotnie poprawiał funkcje seksualne u mężczyzn [7]. Dlatego Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętnicze-go rekomenduje lek jako jedyny β-adrenolityk u chorych z zaburzeniami potencji.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że nowoczesne β-adrenolityki wazodylatacyjne, do których należy ne-biwolol, stanowią ważne narzędzie w terapii chorych na nadciśnienie tętnicze. Nebiwolol cechuje długotrwałe i skuteczne działanie hipotensyjne przy jednym podaniu dziennie. W przeciwieństwie do β-adrenolityków star-szych generacji lek ten charakteryzuje się korzystnym wpływem w insulinooporności i zaburzeniach metabo-licznych. Ma to znaczenie u wielu chorych na nadciśnie-nie z towarzyszącymi otyłością i zespołem metabolicz-nym. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego w grupie β-adrenolityków preferują preparaty wazodylatacyjne.
Według danych Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) na świecie żyje obecnie 425 milionów osób z cukrzy-cą [8]. Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 są schorze-niami często współistniejącymi. W badaniu PolDiab, które objęło 1538 pacjentów z cukrzycą (90% cukrzyca typu 2), wykazano nadciśnienie tętnicze u 73,8% badanych, cho-robę niedokrwienną serca u 32,8%, przebyty zawał serca
u 25,3%. Nadciśnienie tętnicze stwierdza się u 39% chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 [9]. Należy ono do głównych czynników ryzyka powikłań sercowo-naczy-niowych u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowo-danowej. Choroby układu krążenia, a zwłaszcza choroba niedokrwienna serca i cukrzycowa choroba nerek, są głównymi przyczynami zgonu u chorych na cukrzycę [10]. Przy współistnieniu cukrzycy i nadciśnienia tętniczego śmiertelność w przebiegu chorób układu sercowo-naczy-niowego wzrasta 2,5–7,5 razy w porównaniu z populacją ogólną. Odnotowano również 2–3-krotne zwiększenie ryzyka udaru mózgu i choroby wieńcowej, przyspieszenie rozwoju cukrzycowej choroby nerek, wzrost ryzyka wystą-pienia retinopatii cukrzycowej w porównaniu z tym ryzy-kiem u osób bez cukrzycy [11, 12]. Autorzy badania
Uni-ted Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)
anali-zowali m.in. wpływ ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego na ryzyko wystąpienia mikro- i makroangiopatii w cukrzycy typu 2. Pod wpływem intensywnego leczenia hipotensyj-nego ryzyko wystąpienia ogólnych następstw cukrzycy zmalało o 24%, udaru mózgu o 44%, niewydolności ser-ca o 56%, a wszystkich powikłań mikroangiopatycznych o 37% [13]. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetolo-gicznego (PTD) podkreślają, że celem leczenia cukrzycy jest nie tylko skuteczna kontrola parametrów gospodarki węglowodanowej, ale także skuteczna kontrola gospodarki lipidowej oraz ciśnienia tętniczego. Według zaleceń kli-nicznych PTD z 2017 r. dotyczących postępowania u cho-rych na cukrzycę zmniejszenie globalnego ryzyka powi-kłań sercowo-naczyniowych można osiągnąć przez reduk-cję skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 140 mmHg i ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mmHg. W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i cukrzycy, szczegól-ną uwagę zwraca się na indywidualizację w wyborze tera-pii. Postępowanie farmakologiczne powinno być zawsze połączone ze zmianą stylu życia. Wybór określonego leku lub połączeń lekowych powinien umożliwić nie tylko nor-malizację ciśnienia tętniczego, ale również mieć wpływ na redukcję ryzyka rozwoju lub regresję istniejących powi-kłań narządowych, opierać się na wynikach dużych badań klinicznych i uwzględniać tolerancję leku przez pacjenta. Zarówno zalecenia PTD, jak i wytyczne Polskiego rzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towa-rzystwa Kardiologicznego wskazują na możliwość sto-sowania cząsteczek z 5 głównych grup leków hipotensyj-nych: inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II, antagonistów kanału wapniowego, diuretyków tiazydowych/tiazydopodobnych
36
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 34-37
J. Lewandowski, W.B. Duda-Król
Zastosowanie nebiwololu u pacjentów z cukrzycą – punkt widzenia kardiologa i diabetologa
Adres dO KOresPONdeNCJI dr hab. n. med. Jacek Lewandowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-28-28; faks: (22) 599-18-28 e-mail: j_lewandowski@yahoo.com Wkład autorów/Authors’ contributions: Lewandowski J.: 50%, Duda-Król W.: 50%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
oraz β-adrenolityków [10, 14, 15]. W przypadku istotnie podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego farmako-terapię należy rozpocząć od 2 leków hipotensyjnych. Aby poprawić realizację zaleceń, preferuje się długo działające leki, podawane raz na dobę, oraz preparaty złożone [10, 14, 15]. U chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą pre-ferowane są β-adrenolityki wazodylatacyjne – karwedilol i nebiwolol.
Nebiwolol należy do β-adrenolityków III generacji. Jest wysoce selektywnym antagonistą receptora β1, jego dzia-łanie na ten receptor jest ok. 300-krotnie silniejsze niż na receptor β2. W tym mechanizmie, w porównaniu z nie-selektywnymi β-blokerami, nie wpływa na spadek wy-dzielania insuliny, nie maskuje objawów hipoglikemii ani objawów nadczynności tarczycy, ma neutralny wpływ na profil lipidowy [16, 17]. Stymulując receptor β3 i pobudza-jąc syntazę tlenku azotu (sNO), wpływa na wydzielanie tlenku azotu (NO) przez komórki śródbłonka, hamuje wydzielanie wazokonstrykcyjnej endoteliny. W konse-kwencji nebiwolol ma działanie wazodylatacyjne, prze-ciwzapalne (zmniejsza stężenie interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworu α) oraz antyoksydacyjne. Dzięki przedstawionym mechanizmom nebiwolol znacznie re-dukuje wysokość ciśnienia tętniczego, nie wpływając lub wręcz działając korzystnie na wrażliwość na insulinę, metabolizm glukozy, profil lipidowy u osób z otyłością, zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, z zespołem metabolicznym [18, 19]. Hamowanie cytokin prozapal-nych, a tym samym zmniejszenie stresu oksydacyjnego, w konsekwencji zaś poprawa funkcji śródbłonka przez omawianą cząsteczkę, zmniejsza sztywność naczyń, ma
korzystny wpływ na ciśnienie centralne, przez co zmniej-sza ryzyko udarów mózgu i niewydolności serca [20, 21]. U mężczyzn z nadwagą, otyłością, z zaburzeniami gospo-darki węglowodanowej, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym często występują zaburzenia potencji. Nebiwo-lol przez wpływ na zwiększenie wydzielania NO, zwięk-szenie stężenia testosteronu i prolaktyny z jednoczesnym obniżeniem stężenia estradiolu i folikulotropiny (FSH) poprawia sprawność seksualną [22, 23]. Nebiwolol jest β-blokerem kardioselektywnym, wazodylatacyjnym, po-prawiającym funkcję śródbłonka, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego, skutecznym przy dawkowaniu raz na dobę. Ze względu na unikalny mechanizm działa-nia powinien być zalecany starszym i młodszym pacjen-tom z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, zespo-łem metabolicznym, nadwagą, otyłością, niewydolnością serca czy zaburzeniami potencji.
streszCzeNIe
β-adrenolityki stanowią jedną z podstawowych grup leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego. Starsze preparaty z tej grupy mogą powodować wystąpienie powikłań metabolicznych oraz rozwój cukrzycy. Działanie meta-boliczne leków obniżających ciśnienie jest istotne, gdyż u ponad 70% chorych na nadciśnienie współistnieją zaburze-nia metaboliczne i otyłość. Nieprawidłowy cykl zaburzeń hemodynamicznych i metabolicznych prowadzi u tych cho-rych do insulinooporności, a ta na zasadzie błędnego koła nasila pierwotnie występujące zaburzenia. Ważną opcją alternatywną dla starszych β-adrenolityków są leki o właściwościach wazodylatacyjnych. Dzięki zwiększeniu uwal-niania tlenku azotu i rozszerzeniu naczyń wywierają one korzystny wpływ na zmniejszenie zaburzeń metabolicznych. Wykazano, że wazodylatacja podczas stosowania nowych β-adrenolityków sprzyja redukcji zaburzeń lipidowych, ob-niżeniu glikemii i stężenia hemoglobiny glikowanej oraz spadkowi insulinooporności. W konsekwencji maleje ryzyko
37
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 34-37
J. Lewandowski, W.B. Duda-Król Zastosowanie nebiwololu u pacjentów z cukrzycą – punkt widzenia kardiologa i diabetologa
zachorowania na cukrzycę. β-adrenolityki wazodylatacyjne są rekomendowane do stosowania u chorych na nadci-śnienie tętnicze przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego.
słowa kluczowe: β-adrenolityki, nebiwolol, cukrzyca
AbstrACt
β-adrenolytics are one of the main classes of drugs used in the treatment of arterial hypertension. Older agents from the class are associated with a risk of metabolic complications and development of diabetes. Metabolic effects of antihypertensive drugs are of significance, as over 70% of hypertension patients suffer from concomitant metabolic disorders and obesity. The abnormal cycle of haemodynamic and metabolic disorders leads to the development of insulin resistance in those patients, which in turn intensifies the primary disorders. Vasodilators constitute an impor-tant alternative for the older β-adrenolytics. Thanks to an increase in nitrogen release and vascular dilation, those drugs exert a positive impact on the metabolic disorders involved. It has been demonstrated that vasodilation during the use of new-generation β-adrenolytics is conducive to a reduction in the lipid disorders, blood glucose, glycat-ed haemoglobin, and insulin resistance. As a consequence, the risk of developing diabetes goes down. Vasodilatory β-adrenolytics are recommended in patients suffering from hypertension by the Polish Society of Hypertension.
Key words: β-adrenolytics, nebivolol, diabetes
Piśmiennictwo:
1. Mulè G., Calcaterra I., Nardi E. et al.: Metabolic syndrome in hypertensive patients: an unholy alliance. World J. Cardiol. 2014; 6: 890-907. 2. Rizos C.V., Elisaf M.S.: Antihypertensive drugs and glucose metabolism. World J. Cardiol. 2014; 6: 517-530.
3. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al.: Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension 2007; 49: 40-47.
4. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J.: Blood pressure lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTO-NO study. Clin. Drug Investig. 2007; 27: 841-849.
5. Lacourcière Y., Poirier L., Lefebvre J. et al.: Comparative effects of a new cardioselective beta-blocker nebivolol and nifedipine sustained-release on 24- -hour ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins. J. Clin. Pharmacol. 1992; 32: 660-666.
6. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J. 2005; 26(3): 215-225.
7. Brixius K., Middeke M., Lichtenthal A. et al.: Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34(4): 327-331.
8. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas – 8TH. [online: diabetesatlas.org].
9. Sieradzki J., Grzeszczak W., Karnafel W. et al.: Badanie PolDiab. Część I. Analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diabetologia Praktyczna 2006; 7(1): 8-15. 10. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2017. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Klin. 2017;
3(supl. A): A25-A27.
11. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37: 1053-1059.
12. Wong N.D., Lopez V.A., L’Italien G. et al.: Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 2003-2004. Arch. Intern. Med. 2007; 167: 2431-2436.
13. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mactrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
14. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013; 34: 2159-2219.
15. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.
16. Nuttall S.L., Routledge H.C., Kendall M.J.: A comparison of the beta 1-selectivity of three beta 1-selective beta-blokers. J. Clin. Pharm. Ther. 2003; 28(3): 179-186.
17. Celik T., Iysoy A., Kursakliglu H. et al.: Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24: 591-596.
18. Peter P., Martin U., Shrama A., Dunne F.: Effect of treatment with nebivolol on parameters of oxidative stress in type 2 diabetics with mild to moderate hypertension. J. Clin. Pharm. Ther. 2006; 31: 153-159.
19. Marazzi G., Volterrani M., Caminiti G. et al.: Effectiveness of nebivolol and hydrochlorotiazide association on blood pressure, glucose and lipid metabo-lism in hypertensive patients. Adv. Ther. 2010; 27: 655-664.
20. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J.: Blood pressure-lowering effect of nebiwolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus; the YESTONO study. Clin. Drug. Investig. 2007; 27: 841-849.
21. Marketou M., Gupta Y, Jain S., Vardas P.: Differential Metabolic Effects of Beta-Blockers: an Updated Systematic Review of Nebivolol. Curr. Hypertens. Rep. 2017; 19(3): 22. DOI: 10.1007/s11906-017-0716-3.
22. Rojek A., Gąsecki D., Szyndler A et al.: Sztywność naczyń tętniczych jako czynnik udaruniedokrwiennego mózgu. Nadciśnienie Tętnicze 2010; 14(6); 474-479.
23. Mahmud A., Feely J.: Beta-blokers reduce aortic stiffnessin hypertension but nebivolol, not atenolol, reduced wave reflection. Am. J. Hypertens. 2008; 21(6): 663-667.
24. Nurmamedova G.S., Gumbatov N.B., Mustafaev I.: Level of hormones of pituitary-gonadal axis, penile blood flow and sexual function in men with arterial hypertension during monotherapy with bisoprolol and nebivolol. Kardiologia 2007; 47(6): 50-53.
25. Brixius K., Middeke M., Lichtental A. et al.: Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34(4): 327-331.
