karwedilol w terapii hipotensyjnej
– doświadczenia ośrodka warszawskiego
Carvedilol in antihypertensive therapy – experience of Warsaw center
dr n. med. Wioletta Dyrla, prof. dr hab. n. med. Marek Kuch
Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Marek Kuch
“Copyright by Medical Education”
OPISY PRZYPADKÓW Przypadek 1.
34-letnia pacjentka została skierowana na wizytę w po-radni kardiologicznej z powodu nowo rozpoznanego nadciśnienia tętniczego. Podczas pomiarów ambulato-ryjnych zarejestrowano ciśnienie tętnicze w przedziale 140–160/80–95 mmHg z czynnością serca 80–100/min. Kobieta swój stan ogólny dotychczas oceniała jako do-bry, okresowo skarżyła się na „szybkie bicie serca” w sy-tuacjach stresowych. Negowała schorzenia nerek, płuc, przewodu pokarmowego, endokrynologiczne czy gine-kologiczne. Kilku członków rodziny pacjentki chorowało na nadciśnienie tętnicze. Pacjentka była mężatką, miała jedno dziecko, planowała w przyszłości kolejną ciążę.
Diagnostyka
W badaniu fizykalnym stwierdzono niewielką nadwa-gę (BMI: 26 kg/m2/), ciśnienie tętnicze 160/100 mmHg,
czynność serca miarową 98/min. Poza tym nie wykaza-no nieprawidłowości.
W badaniu laboratoryjnym: morfologia, kreatynina, mocznik, glukoza, jonogram, lipidogram, TSH – wyni-ki prawidłowe. W badaniu USG jamy brzusznej – także wynik prawidłowy. ECHO serca – bez cech przerostu mięśnia sercowego, bez wady zastawkowej, zachowana czynność skurczowa i rozkurczowa mięśnia sercowego.
W badaniu dna oka odcinkowe dyskretne zwężenie drob-nych tętnic (angiopatia hypertonica retinae) I stopnia.
Postępowanie terapeutyczne
Pacjentce zaproponowano karwedilol, początkowo w dawce 2 × 12,5 mg, którą zwiększono po kilku tygo-dniach do 2 × 25 mg z zadowalającym efektem hipoten-syjnym. Chora dużo rzadziej odczuwała kołatanie serca. Przypadek 2.
55-letnia kobieta z kilkuletnim wywiadem nadciśnienia tętniczego, zaburzeniami gospodarki lipidowej, przyjmu-jąca przewlekle telmisartan 80 mg dziennie, amlodypinę 10 mg, indapamid SR 1,5 mg dziennie i symwastatynę 40 mg dziennie zgłosiła się na planową wizytę do porad-ni kardiologicznej. Pacjentka bez istotnych dolegliwości ze strony układu krążenia. Na podstawie pomiarów ci-śnienia tętniczego zanotowanych podczas samodziel-nego badania przeprowadzosamodziel-nego w domu stwierdzono często występujące nadciśnienie tętnicze 140–150/90– 95 mmHg z towarzyszącym tętnem 90/min.
Diagnostyka
W badaniu przedmiotowym wykazano otyłość I stopnia (BMI: 32 kg/m2), ciśnienie tętnicze 165/90 mmHg,
mia-rową czynność serca 96/min. Nie stwierdzono objawów niewydolności serca.
W wykonanych ambulatoryjnie badaniach laboratoryj-nych: cholesterol całkowity 180 mg/dl, cholesterol frak-cji HDL 35 mg/dl, cholesterol frakfrak-cji LDL 110 mg/dl, triglicerydy 155 mg/dl.
W EKG: rytm zatokowy miarowy 90/min, oś pośrednia, bez zaburzeń rytmu i niedokrwienia.
Postępowanie terapeutyczne
Podczas wizyty zaproponowano dołączenie do terapii karwedilolu w dawce 2 × 12,5 mg, którą zwiększono po 3 tygodniach do 2 × 25 mg dziennie z zadowalającym efektem hipotensyjnym.
Przypadek 3.
67-letni otyły mężczyzna z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, zaburzeniami gospodarki lipidowej, łagodnym rozrostem gruczołu krokowego zgłosił się na planową wizytę do poradni kardiologicznej. Pacjent po-dał okresowo nierówną krótkotrwałą pracę serca oraz obrzęki wokół kostek. Dotychczas stosowano: peryndo-pryl 10 mg, torasemid 5 mg, doksazosynę XL 4 mg, met-forminę XL 2 g, rosuwastatynę 10 mg.
Diagnostyka
W trakcie badania przedmiotowego stwierdzono okre-sowo niemiarową czynność serca ok. 86/min, ciśnienie tętnicze 145/95 mmHg, obrzęki wokół kostek. Nie zaob-serwowano objawów zastoju w krążeniu płucnym. W EKG: rytm zatokowy 90/min, oś pośrednia, przed-wczesne pobudzenia nadkomorowe pojedyncze i pary. W badaniach laboratoryjnych: HbA1c 7%, cholesterol całkowity 240 mg/dl, cholesterol frakcji HDL 32 mg/dl, cholesterol frakcji LDL 160 mg/dl, triglicerydy 180 mg/ dl, TSH w normie.
W badaniu holterowskim rytm zatokowy średnio 76/ min (min. 55/min, max. 145/min). Zarejestrowano 2500 pobudzeń nadkomorowych, pojedynczych, złożo-nych; max. 6. Pobudzeń komorowych zarejestrowano 670. Bez pauz > 2 s.
Postępowanie terapeutyczne
Podczas wizyty zaproponowano zwiększenie dawki to-rasemidu do 10 mg dziennie oraz dołączenie karwedi-lolu 2 × 12,5 mg. Po 2 miesiącach, w czasie wizyty
kon-trolnej, stwierdzono prawidłowe ciśnienie tętnicze, bez obrzęków obwodowych. W badaniu holterowskim zaob-serwowano zmniejszenie arytmii do 540 pobudzeń nad-komorowych dziennie.
Przypadek 4.
72-letni otyły pacjent z wieloletnim wywiadem nad-ciśnienia tętniczego (maksymalne wartości 240/160 mmHg) oraz cukrzycy typu 2 został przyjęty do kliniki kardiologii z powodu narastającej duszności wysiłko-wej oraz obrzęków obwodowych. Dotychczas stosowa-no furosemid 40 mg dziennie, lizystosowa-nopryl 10 mg dzien-nie, lacydypinę 6 mg dziendzien-nie, insulinę w algorytmie 4 wstrzyknięć, atorwastatynę 20 mg dziennie.
Diagnostyka
Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym stwierdzono otyłość II stopnia (BMI: 38 kg/m2), cechy zastoju
w krą-żeniu płucnym, miarową czynność serca 80/min, obrzę-ki kończyn dolnych; ciśnienie tętnicze 160/85 mmHg. W ECHO serca zaobserwowano powiększoną jamę le-wego przedsionka, istotny przerost mięśnia lewej ko-mory (przegroda międzykomorowa 1,7 cm, tylna ściana 1,8 cm). Upośledzenie funkcji rozkurczowej III stopnia. Podwyższone ciśnienie napełniania lewej komory. Za-chowana funkcja skurczowa, bez wady zastawkowej. W badaniach laboratoryjnych: kreatynina 1,8 mg/dl (eGFR 40 ml/min/1,73 m2), HbA1c 7,3%;
mikroalbumi-nuria; cholesterol frakcji LDL 80 mg/dl, cholesterol frak-cji HDL 20 mg/dl, triglicerydy 130 mg/dl.
Postępowanie terapeutyczne
Wdrożono leczenie dożylne furosemidem i uzyskano ustąpienie objawów przewodnienia. Do przewlekłego leczenia zaproponowano: torasemid 10 mg, lizynopryl 20 mg dziennie, lacydypinę 6 mg dziennie, karwedilol w dawce powoli wzrastającej do docelowej 2 × 25 mg dziennie, insulinę, atorwastatynę.
Dalsza diagnostyka
Zdiagnozowano zaostrzenie przewlekłej niewydolno-ści serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Stwierdzono nadciśnienie tętnicze III stopnia, cukrzycę typu 2 leczoną insuliną, otyłość II stopnia, przewlekłą chorobę nerek w stadium 3b z umiarkowaną albumi-nurią, zaburzenia gospodarki lipidowej w wywiadzie.
WŁAŚCIWOŚCI KARWEDILOLU
W leczeniu nadciśnienia tętniczego zalecanych jest 5 grup leków o udowodnionym korzystnym działaniu rokowniczym: inhibitory konwertazy angiotensyny, an-tagoniści receptora angiotensyny, diuretyki tiazydowe, antagoniści wapnia oraz leki β-adrenolityczne (LBA). Karwedilol to przedstawiciel leków β-adrenolitycznych III generacji. Grupa LBA nie jest jednorodna, leki różnią się powinowactwem receptorowym oraz dodatkowym działaniem (tab. 1).
Tabela 1. Podział leków β-adrenolitycznych pod względem powinowactwa receptorowego.
i generacji
– nieselektywne – selektywneii generacji – z działaniami dodatkowymiiii generacji
pindolol propranolol tymolol atenolol bisoprolol metoprolol nieselektywne selektywne karwedilol
labetalol betaksololceliprolol nebiwolol
Karwedilol to nieselektywny LBA, który blokuje recep-tory β1 i β2 oraz α1-adrenergiczne. Lek hamuje również na powierzchni kardiomiocytów receptory β3, które działają przeciwstawnie do pozostałych receptorów z grupy β. Pobudzenie receptorów β3 na zdrowych kar-diomiocytach powoduje osłabienie skurczu mięśnia ser-cowego przez zahamowanie cyklazy adenylowej i wzrost syntezy tlenku azotu.
Działanie hipotensyjne wszystkich LBA polega na ob-niżeniu pojemności minutowej serca poprzez działanie inotropowo- i chronotropowo-ujemne. Blokada recep-torów β-adrenergicznych w aparacie przykłębuszkowym zmniejsza produkcję reniny oraz angiotensyny II. Inne mechanizmy działania hipotensyjnego LBA to: zmiana kontroli współczulnego układu nerwowego na pozio-mie ośrodkowym, zmiana wrażliwości baroreceptorów, nasilenie syntezy prostacykliny oraz przedsionkowego peptydu natriuretycznego. LBA najskuteczniej zapobie-gają wzrostowi ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na wysiłek fizyczny i stres. Karwedilol ma dodatkowe dzia-łanie nasilające efekt hipotensyjny. Hamowanie recepto-rów α1-adrenergicznych powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie oporu obwodowego i ob-ciążenia następczego mięśnia sercowego. Hemodyna-miczny efekt karwedilolu jest podobny jak w przypadku
innych leków wazodylatacyjnych: antagonistów wapnia oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny [1].
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętni-czego proponują, aby do terapii hipotensyjnej wybierać LBA rozszerzające naczynia krwionośne, jak karwedilol czy nebiwolol [2].
Karwedilol ma dodatkowe właściwości odróżniające go od innych LBA. Lek działa antyoksydacyjnie poprzez hamowanie produkcji reaktywnych form tlenowych. Zmniejszając stres oksydacyjny, osłabia aktywność me-taloproteinazy-2 i -9, co przyczynia się do stabilizacji blaszki miażdżycowej. Ponadto działa antychemotak-tycznie, co zmniejsza komórkowy naciek zapalny ścian tętnic. W badaniach eksperymentalnych dotyczących wirusowego zapalenia mięśnia sercowego wykazano, że karwedilol działa przeciwzapalnie poprzez zmniejsze-nie produkcji cytokin, co przyczynia się do zmzmniejsze-niejszenia uszkodzenia miokardium. Karwedilol hamuje również apoptozę poprzez zmniejszenie produkcji cyklazy ade-nylowej oraz kinazy białkowe.
Wpływ karwedilolu na metabolizm i funkcję nerek Wyjątkowe właściwości odróżniające karwedilol od in-nych LBA dotyczą wpływu na metabolizm. Większość LBA wywiera niekorzystny wpływ na gospodarkę lipido-wą i węglowodanolipido-wą. Szczególnie w połączeniu z diure-tykiem tiazydowym mogą nasilać insulinooporność oraz pogarszać kontrolę glikemii.
W badaniach klinicznych wykazano, że karwedilol, po-dobnie jak „nowe” LBA o właściwościach wazodylatacyj-nych, może zwiększać wrażliwość na insulinę w czasie kilkumiesięcznej terapii w przeciwieństwie do konwen-cjonalnych LBA [4] (ryc. 1).
W badaniu Giugliano i wsp. stosowano karwedilol i ate-nolol u 45 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cu-krzycą typu 2 przez 6 miesięcy [5]. Zaobserwowano istotny statystycznie spadek wartości glikemii poposił-kowej oraz hemoglobiny glikowanej w grupie karwedilo-lu w porównaniu z grupą atenolokarwedilo-lu (ryc. 2).
Z kolei w randomizowanym badaniu klinicznym GE- MINI u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzy-cą typu 2 badano wpływ na gospodarkę węglowodanową dołączonego karwedilolu lub metoprololu [3].
Pierwszo-Rycina 1. Wpływ ponad 2-miesięcznej terapii lekiem β-adrenolitycznym na insulinowrażliwość (na podst. [4]).
Rycina 2. Zmiana stężenia glukozy (mmol/l) i hemoglobiny glikowanej (%) u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętni-czym w grupie karwedilolu w porównaniu z grupą atenololu (na podst. [5]).
Rycina 3. Zmiana stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w grupie karwedilolu (nieistotna statystycznie) i w grupie metoprololu (p < 0,001) (na podst. badania GEMINI) [3].
rzędowym punktem końcowym była zmiana hemoglo-biny glikowanej – jej stężenie nie zmieniło się w grupie karwedilolu, natomiast wzrosło w grupie metoprololu (ryc. 3). Drugorzędowym punktem końcowym była z ko-lei zmiana wskaźnika insulinooporności HOMA-IR, któ-ry uległ istotnemu obniżeniu w grupie karwedilolu, nie zmienił się natomiast w grupie metoprololu.
Karwedilol różni się od klasycznych LBA wpływem na gospodarkę lipidową. LBA działają niekorzystnie, zwięk-szając stężenie triglicerydów i lipoprotein o bardzo ni-skiej gęstości oraz zmniejszając stężenie cholesterolu frakcji HDL.
Wykazano, że karwedilol ma neutralny lub korzystny wpływ na aktywność lipazy lipoproteinowej oraz na
stę-n zmiana insulinowraż-liwości w stosunku do sytuacji wyjściowej -40% -20% 0% 20% 40% celiprolol karwedilol atenolol metoprolol propranolon n karwedilol n atenolol stężenie
glukozy hemoglobina glikowana
0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2 -0,3 -0,4 0,16% 0,14% 0,12% 0,10% 0,08% 0,06% 0,04% 0,02% 0,00% 0,02% 0,15% karwedilol metoprolol
zmiana stężenia HbA1c
żenie wymienionych frakcji lipidowych. W trwającym 6 miesięcy badaniu Hauf-Zachariou i wsp. wykazali, że karwedilol wpływa podobnie jak kaptopryl na profil lipi-dowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [6]. Terapia karwedilolem spowodowała wzrost cholesterolu frakcji HDL o 11% (p < 0,05) oraz spadek cholesterolu całkowite-go o 11%, frakcji LDL o 16% i triglicerydów o 13% (ryc. 4). Z kolei w badaniu GEMINI karwedilol obniżał stęże-nie cholesterolu całkowitego (o 3,3%), metoprolol zaś w niewielkim stopniu wpływał na ten parametr (0,4%); p = 0,001 [3]. Podczas terapii metoprololem nastąpił istotnie większy wzrost stężenia triglicerydów (o 13,2%) w porównaniu z karwedilolem (o 2,2%); p < 0,001 (ryc. 5). Porównywalny był wpływ leków na pozostałe frakcje lipidowe.
Rycina 4. Wpływ karwedilolu i kaptoprylu na stężenie frakcji lipidowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Rycina 5. Wpływ karwedilolu i metoprololu na gospodarkę lipidową (na podst. badania GEMINI) [3].
n karwedilol n metoprolol cholesterol całkowity triglicerydy 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% -2% -4% -6% n karwedilol n kaptopryl 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% cholesterol
całkowity cholesterol frakcji LDL
cholesterol frakcji HDL
triglicerydy
Odmienność karwedilolu od pozostałych LBA doty-czy również wpływu na funkcje nerek. Częstym powi-kłaniem nadciśnienia tętniczego jest nefropatia, która charakteryzuje się spadkiem przepływu nerkowego i fil-tracji kłębuszkowej. Klasyczne LBA nie mają działania nefroprotekcyjnego. Długotrwale stosowane mogą spo-wodować zmniejszenie przepływu nerkowego, nie wpły-wają na proteinurię. Z kolei wykazano, że karwedilol poprzez wazodylatację może działać nefroprotekcyjnie oraz zmniejszać mikroalbuminurię. Korzystny wpływ karwedilolu został wykazany w badaniu GEMINI [3]. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową
funkcją nerek leczonych karwedilolem obserwowano mniejszą progresję mikroalbuminurii niż podczas terapii metoprololem (6,4% vs 10,3%; p < 0,04).
Jednym z powikłań nadciśnienia tętniczego jest przerost mięśnia lewej komory, który wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. Wszystkie leki hipotensyjne powodują re-gresję przerostu mięśnia lewej komory, chociaż LBA charakteryzują się najmniejszą skutecznością, co próbu-je się wyjaśnić najsłabszym wpływem na ciśnienie cen-tralne. W badaniu przeprowadzonym przez Galzerano i wsp. oceniano wpływ leków na regresję przerostu mię-śnia lewej komory [7]. Wykazano przewagę telmisarta-nu nad karwedilolem, który z kolei górował nad innymi LBA. Korzystny wpływ karwedilolu wyjaśniano działa-niem α1-adrenolitycznym leku i wazodylatacją, co skut-kowało obniżeniem obciążenia następczego.
PODSUMOWANIE
Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętni-czego zalecają stosowanie LBA w terapii hipotensyjnej jako jednej z pięciu głównych grup lekowych [2]. Szcze-gólne wskazania występują u chorych z tachykardią i/lub zaburzeniami rytmu serca, objawami krążenia hiperki-netycznego, szczególnie u młodszych pacjentów oraz w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z niewydol-nością serca, chorobą wieńcową oraz po przebytym za-wale serca. Preferowanymi lekami spośród LBA u cho-rych z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym
po-Wkład autorów/Authors’ contributions: Dyrla W.: 80%; Kuch M.: 20%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. ADRES DO KORESPONDENCJI
dr n. med. Wioletta Dyrla
Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Mazowiecki Szpital Bródnowski 03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8 e-mail: wiolettadyrla@wum.edu.pl
STRESZCZENIE
Karwedilol to nieselektywny β-adrenolityk, który ma właściwości naczyniorozszerzające poprzez blokowanie recep-torów α1-adrenergicznych. Efekt hipotensyjny leku jest wynikiem nie tylko działania chronotropowo-ujemnego, ale również zmniejszenia oporu obwodowego. Karwedilol skuteczniej niż klasyczne β-adrenolityki obniża centralne ci-śnienie tętnicze, wyróżnia się spośród nich także korzystnym wpływem na gospodarkę metaboliczną i funkcję nerek. Szczególne wskazania do stosowania karwedilolu obejmują nadciśnienie tętnicze u chorych z tachykardią i/lub zabu-rzeniami rytmu serca, a także z objawami krążenia hiperkinetycznego, szczególnie u młodszych pacjentów, w nad-ciśnieniu tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca, chorobą wieńcową oraz po przebytym zawale serca. Karwedilol powinien być preferowany jako lek hipotensyjny u chorych z towarzyszącą cukrzycą, zespołem metabo-licznym i upośledzoną funkcją nerek.
Słowa kluczowe: karwedilol, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zaburzenia lipidowe
AbSTRACT
Carvedilol is a non-selective β-blocker that has vasodilating properties by blocking α1-adrenergic receptors. The hy-potensive effect of the drug is due not only to the negative chronotropic effects, but also to the reduction in pe-ripheral vascular resistance. Carvedilol better than classic β-blockers lowers the central blood pressure and also has a beneficial effect on the metabolic and renal functions. Indications for carvedilol are hypertension in patients with tachycardia and/or arrhythmias, hyperkinetic circulation, particularly in younger patients, hypertension associated with heart failure, coronary artery disease, and post myocardial infarction. Carvedilol should be preferred as a hypo-tensive drug in patients with associated diabetes mellitus, metabolic syndrome and impaired renal function.
Key words: carvedilol, hypertension, diabetes, lipid disorders winny być preparaty wazodylatacyjne (np. karwedilol). Dzięki swoim właściwościom naczyniorozszerzającym karwedilol powoduje mniejszy efekt chronotropowo- -ujemny oraz większą redukcję całkowitego oporu ob-wodowego, co lepiej wpływa na ciśnienie centralne niż w przypadku klasycznych LBA. Karwedilol korzystnie wpływa na parametry metaboliczne i funkcję śródbłon-ka, dlatego powinien być preferowany w leczeniu nadci-śnienia tętniczego z towarzyszącą cukrzycą i zespołem metabolicznym.
Piśmiennictwo
1. Kostka-Jeziorny K., Tykarski A.: Karwedilol. Via Medica, Gdańsk 2009.
2. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1(1): 1-70.
3. Wright J.T. Jr, Bakris G.L., Bell D.S. et al.: Lowering blood pressure with beta-blockers in combination with other renin-angiotensin system blockers in patients with hypertension and type 2 diabetes: results from the GEMINI Trial. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2007; 9(11): 842-849.
4. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J.: Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am. J. Hyper-tens. 1998; 11(10): 1258-1265.
5. Giugliano D., Acampora R., Marfella R.: Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 1997; 126(12): 955-959.
6. Hauf-Zachariou U., Widmann L., Zülsdorf B. et al.: A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidaemia. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993; 45(2): 95-100.
7. Galzerano D., Tammaro P., del Viscovo L. et al.: Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass. A multicenter, randomized, longitudinal study. Am. J. Hypertens. 2005; 18(12 Pt 1): 1563-1569.
