Artykuł przeglądowy Review
Łagodny przerost prostaty (BPH – benign prostatic hyperplasia) to najczęstsza choroba dotycząca gruczołu krokowego u psów.
BPH stwierdza się u 16% psów powyżej drugiego roku życia, u 80% psów powyżej 5. roku życia i prak-tycznie u 100% pacjentów powyżej 8. roku życia. BPH diagnozowane jest u psów wszystkich ras oraz mieszańców (14).
Łagodny przerost/rozrost prostaty polega zarówno na hiperplazji, jak i hipertrofii komórek nabłonka części wydzielniczej gruczołu krokowego (22). Patogeneza tej choroby nie została do końca wyjaśniona. Kluczową rolę odgrywają tu hormony płciowe: dihydrotestoste-ron (DHT) – główny metabolit testostedihydrotestoste-ronu powstający w tkankach docelowych pod wpływem enzymu 5alfa--reduktazy oraz estrogeny (22). Prostata jest gruczołem DHT-zależnym. DHT stymuluje zarówno wzrost tkanki gruczołowej, jak i zrębu prostaty (22). Wraz z wiekiem zwiększa się stężenie DHT w gruczole krokowym – jest to z wiązane ze wzrostem aktywności 5alfa-reduktazy w komórkach gruczołu.
U osobników starszych notuje się także wzrost stę-żenia estrogenów na skutek zwiększonej aktywności aromatazy. W wyniku działania estrogenów zwiększa się ilość receptorów dla dihydrotestosteronu w tkan-kach docelowych, co dodatkowo stymuluje hiperplazję i hipertrofię gruczołu (22).
Najprawdopodobniej w procesie udział biorą także hormony przysadki – prolaktyna i somatotropina (11).
Najczęstsze objawy towarzyszące BPH to okre-sowe wypływy z cewki moczowej, makroskopowe krwawienia podczas oddawania moczu oraz zmiany w ejakulacie (krew w nasieniu i zwiększona ilość III frakcji nasienia) (20, 35).
Stosunkowo często BPH towarzyszą także problemy z oddawaniem kału – zaparcia, częste i bolesne parcia, oddawanie kału taśmowatego lub paradoksalnie bie-gunka. Wszystkie te objawy mogą mieć różny stopień nasilenia (35). Problemy z oddawaniem kału powodują wzmożoną pracę tłoczni brzucha i mogą doprowadzić do powstania przepukliny kroczowej. W związku z odśrodkowym charakterem rozrostu u psów rzadko pojawiają się problemy z oddawaniem moczu. Mogą mieć one różny stopień nasilenia: zwolniony przepływ moczu, oddawanie moczu przerywanym strumieniem, kropelkowanie, całkowita retencja moczu lub paradok-salne nietrzymanie moczu (35).
W skrajnych przypadkach BPH towarzyszyć mogą zaburzenia ruchowe: kulawizna, niedowłady oraz obrzęki kończyn miednicznych (11, 14).
Opracowany został nawet punktowy system oceny zaawansowania BPH na podstawie objawów klinicz-nych występujących u zwierzęcia, jest on odpowiedzią na International Prostate Syndrom Score (IPSS) wyko-rzystywany do oceny ciężkości objawów klinicznych BPH u ludzi (35). Przy ocenie punktowej pod uwagę bierze się: wiek zwierzęcia, stopień nasilenia pro-blemów z oddawaniem kału i moczu, ilość, częstość
Aktualne metody farmakologicznego leczenia
łagodnego przerostu prostaty u psów
JOANNA PASIKOWSKA, WOJCIECH NIŻAŃSKI
Katedra Rozrodu z Kliniką Zwierząt Gospodarskich, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Wrocław
Otrzymano 07.07.2014 Zaakceptowano 21.07.2014
Pasikowska J., Niżański W.
Methods of pharmacological treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs: An update Summary
Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common disease of the prostate in dogs. It can be treated by surgical or pharmacological methods.
Surgical methods are used in non-breeder males or males with pathological changes in the testis.
Pharmacological treatment is an alternative for breeder males and old animals with associated diseases. Substances that can be used for medical treatment are GnRH analogues, GnRH antagonists, estrogens, progestogens, antiandrogens, inhibitors of 5α-reductase, antiestrogens, and VDR agonists.
This paper presents short characteristics of pharmacological substances that we have used in BPH treatment. Keywords: benign prostatic hyperplasia, dogs, GnRH analogues, GnRH antagonists, antiandrogens
i czas trwania wypływów z cewki moczowej oraz ilość, częstotliwość i czas trwania krwiomoczu (35).
Łagodny przerost gruczołu krokowego może być leczony za pomocą metody chirurgicznej lub metod farmakologicznych.
W przypadku osobników nieprzeznaczonych do rozrodu oraz z równoczesnymi zmianami stwierdzo-nymi w jądrach leczeniem z wyboru jest kastracja chirurgiczna. Daje ona najlepsze i przede wszystkim trwałe efekty. Już w pierwszym tygodniu po zabiegu odnotowujemy pomniejszenie prostaty w badaniu palpacyjnym. Zmniejszenie wymiarów prostaty o 50% następuje w ciągu trzech tygodniu po zabiegu, zaś w 9. tygodniu po zabiegu prostata zmniejsza się o 70-75% (15). Należy nadmienić, że kastracja jest skuteczna tylko w stosunku do BPH, natomiast nie przyniesie oczekiwanego rezultatu w przypadku zmian nowotworowych. O ile w przypadku mężczyzn nowo-twory stercza są hormonozależne, o tyle w przypadku zwierząt sytuacja nie jest do końca jasna. Istnieją nawet doniesienia, iż kastracja może sprzyjać rozwojowi nowotworów gruczołu krokowego (11, 16). W takich przypadkach kastrację należy połączyć z chirurgicz-nym usunięciem zmiany nowotworowej: prostatekto-mią radykalną, prostatektoprostatekto-mią częściową z użyciem lasera lub prostatektomią wewnątrztorebkową subto-talną z użyciem elektrokoagulacji (16). Dodatkowo w takich przypadkach zaleca się zastosowanie terapii fotodynamicznej (PDT) oraz dożywotnie podawanie inhibitorów COX-2 (piroksykam, meloksykam) (16).
Terapia farmakologiczna jest alternatywą dla psów reproduktorów lub osobników starszych z innymi cho-robami towarzyszącymi, u których zabieg chirurgiczny wiąże się ze sporym ryzykiem. Związki farmakologicz-ne, jakie stosowano przy leczeniu BPH, to: agoniści dla receptora GnRH, antagoniści dla receptora GnRH, estrogeny, syntetyczne progestageny, antyandrogeny, inhibitory 5alfa-reduktazy, selektywne modulatory receptora estrogenowego oraz agoniści dla receptora witaminy D.
Agoniści receptorów dla GnRH
GnRH jest dekapeptydem produkowanym przez neurony jądra przyśrodkowo-podstawowego pod-wzgórza. GnRH wydzielany jest pulsacyjnie co 30-120 minut (8) i jako hormon peptydowy ma krótki okres półtrwania. Stymuluje syntezę i uwalnianie hormonów przysadkowych: LH i FSH (3). Zsyntezowano bardzo wiele (ponad 700) sztucznych substancji o budowie i funkcji zbliżonych do naturalnego hormonu – tzw. analogów GnRH: leuprolid, buserelinę, nafarelinę, goserelinę, histrelinę, desloreinę.
Podawane długotrwale dawki naturalnego GnRH oraz agonistów początkowo powodują bardzo silny wzrost syntezy i uwalniania LH i FSH do krwiobiegu (już w 20 minut po podaniu). Towarzyszy temu znaczny wzrost stężenia steroidowych hormonów płciowych – tzw. flare up effect. Objawia się to zaostrzeniem funkcji
płciowych (9). Następnie dochodzi do desensytyzacji przysadki i spadku poziomu LH i FSH w krwiobiegu (po około 4 dniach ciągłego stosowania analogów) – tzw. downregulation effect (9, 13). Za desensytyzację receptorów najprawdopodobniej odpowiadają dwa równoległe mechanizmy: internalizacja receptorów GnRH (GnRH-R) oraz zahamowanie wydzielania jonów Ca2+ w komórce. Wyraźna staje się supresja
funkcji rozrodczych (9).
W większości przypadków agoniści to związki krótko działające, wymagające częstego podawania. Wyjątkiem są preparaty w postaci implantów podskór-nych, które regularnie uwalniają substancję czynną. Do tej pory udało się uzyskać implanty zawierające nafarelinę oraz desloreinę. W leczenia BPH u psów zastosowanie znalazła desloreina (32).
Analogi GnRH o przedłużonym uwalnianiu zna-lazły bardzo szerokie zastosowanie w medycynie weterynaryjnej, między innymi do hamowania funkcji rozrodczych – chemiczna sterylizacja samców i samic, opóźniania dojrzewania płciowego u samic i samców, indukcji rui u suk (flare up effect), a także do leczenia chorób pojawiających się po chirurgicznej sterylizacji, takich jak nietrzymanie moczu, leczenia zmian skór-nych związaskór-nych z okresem dojrzewania (tzw. puppy coat syndrome). Stosowane są także do leczenia chorób związanych z oddziaływaniem hormonów płciowych: zaburzeń zachowania u samców (agresja, nadmierne wyrażenie odruchów płciowych), chorób prostaty, no-wotworów gruczołu sutkowego, gruczolaków gruczo-łów przyodbytowych, wyłysienia hormonalnego itp. (9). W przypadku chorób prostaty analogi GnRH znala-zły zastosowanie w leczeniu BPH. Powodują spadek poziomu testosteronu w krwi i co za tym idzie – rów-nież spadek poziomu DHT w gruczole krokowym, powodując jego wyraźne pomniejszenie (27).
Poziom testosteronu w krwi spada poniżej 1 ng/ml w ciągu 6-25 dni i utrzymuje się na tak niskim po-ziomie przez okres od 3 miesięcy do 2,5 roku (32). Czas działania zależy głównie od dawki zastosowa-nego leku, ale występują także różnice osobnicze (32). Implant zawierający deslorelinę (Suprelorin) zmniejsza rozmiary prostaty o 40-60% w stosunku do rozmiarów wyjściowych w ciągu 4 do 6 tygodni. W tym okresie dochodzi też do upośledzenia sperma-togenezy, zmniejszenia popędu płciowego oraz spadku poziomu testosteronu w osoczu (27). Prostata powraca do poprzednich rozmiarów po około 48 tygodniach od momentu implantacji (27).
Najczęściej występującymi działaniami niepożąda-nymi są przemijające obrzęki oraz łagodne odczyny w miejscu implantacji. Bezpośrednio po implantacji można obserwować krótkotrwały wzrost popędu płciowego oraz zwiększenie rozmiarów jąder (flare up effect) (9), często wiąże się to z zaostrzeniem objawów klinicznych BPH (13). W związku z powyższym nie-którzy autorzy (13, 26) sugerują, aby przez pierwsze 4-5 dni po implantacji analogami GnRH u osobników
z ciężkimi objawami klinicznymi BPH podawać blokery receptorów androgenowych. W późniejszym okresie dochodzi z kolei do znacznego zmniejszenia rozmiarów jąder oraz zmiany ich obrazu w badaniu ultrasonograficznym (obniżenie echogeniczności miąższu, poszerzenie śródjądrza) (13).
Rzadko notowane są zmiany w okrywie włosowej (znaczne pogorszenie jakości okrywy włosowej oraz wyłysienia), wzrost masy ciała oraz nietrzymanie moczu.
Antagoniści receptorów dla GnRH
Jest to grupa leków budząca obecnie spore zaintere-sowanie. Szybko i skutecznie blokują one receptory dla GnRH. Efekt ich działania pojawia się bardzo szybko, praktycznie w kilka godzin po podaniu w przeciwień-stwie do agonistów nie powodują one efektu zaostrze-nia (17, 32). Są szeroko stosowane w medycynie, nato-miast w weterynarii niewiele wiadomo o ich wpływie na układ rozrodczy psów samców. Dotychczas badano jedynie wpływ antagonisty GnRH acykliny na koncen-trację gonadotropin i testosteronu oraz jakość nasienia psów. Jednorazowe, podskórne podanie acykliny w dawce 330 µg/kg powodowało spadek poziomu LH i FSH już po 60 minutach od momentu iniekcji, zaś testosteronu po 90 minutach (28). Najniższe stę-żenie wszystkich hormonów obserwowano 9. dnia po podaniu leku. Stężenie hormonów zaczynało ponow-nie wzrastać w 14. dniu (28). Przysadka psów, które otrzymały acyklinę, odzyskiwała wrażliwość na GnRH po 2 tygodniach (28). Podawanie leku powodowało utratę libido i upośledzało spermatogenezę, nie ob-serwowano innych skutków ubocznych (28). Leki te prawdopodobnie znajdą w przyszłości zastosowanie w leczeniu BPH u psów, konieczne są jednak dalsze badania nad ich wpływem na gruczoł krokowy u tego gatunku zwierząt.
Progestageny
Progestageny oddziałują na receptory progesterono-we (PR) zlokalizowane między innymi w przysadce mózgowej (2, 19). Efektem oddziaływania progestage-nów na PR w przysadce mózgowej jest zahamowanie uwalniania gonadotropin przysadkowych – LH i FSH. Na skutek tego zahamowaniu ulega produkcja stero-idowych hormonów płciowych w gonadach – tzw. efekt antygoandotropowy, który wykorzystywany był do leczenia BPH. Niektóre gestageny charakteryzują się także powinowactwem do innych receptorów we-wnątrzkomórkowych, które budową przypominają PR – oddziałują na receptory androgenowe (AR), glukokortykoidowe (GR), estrogenowe (ER) czy mine-ralokortykoidowe (MR). Szczególnie ważne z punktu widzienia klinicznego jest blokowanie receptorem AR i wywierany przez niektóre gestageny efekt antyan-drogenowy.
Równie ważne z punktu widzenia klinicznego jest wiązanie progestagenów z receptorem
glukokortyko-idowym. Progestageny działają w tym momencie jak duże ilości kortyzolu, hamując uwalnianie ACTH przez przysadkę mózgową i mogą powodować drugorzędo-wą niedoczynność kory nadnerczy, a także oporność insulinową, cukrzycę oraz hipersomatotropizm (5).
Progestageny testowane były do leczenia BPH w la-tach 80. oraz 90. XX wieku (15). Wśród używanych substancji znalazły się: octan megestrolu, octan me-droksyprogesteronu, octan chlormadinonu oraz octan delmadinonu.
Octan megestrolu (MA) to gestagen wykazujący dodatkowo działanie antyandrogenowe oraz antyestro-genowe.W terapii BPH stosowany jest w dawce 0,5 mg/kg masy ciała doustnie przez okres 4-8 tygodni (15), powodował zmniejszenie gruczołu krokowego. Prostata powróciła jednak do swoich wyjściowych rozmiarów po około 4-6 tygodniach po odstawieniu leku (15).
Octan medroksyprogesteronu (MPA) to progesta-gen wykazujący powinowactwo także do receptorów androgenowych, glukokortykoidowych oraz bardzo słabe powinowactwo do receptorów estrogenowych i mineralokortykoidowych (15). Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi 12-17 godzin, zaś po podaniu domięśniowym 40-50 dni (15). Stosowany był w dawkach 3-4 mg/kg m.c. w iniekcji podskórnej 2 razy co 4 tygodnie. Minimalny okres terapeutycz-ny po odstawieniu leku utrzymywał się przez około 2 miesiące (15).
Octan chloramadinonu (CMA) to substancja klasy-fikowana jako progestagen z komponentem antyan-drogenowym. U psów z łagodnym rozrostem prostaty stosowany był w postaci implantu podskórnego (dawka 5-20 mg/kg m.c.) pozostawionego na 26 tygodni i na-stępnie usuwanego chirurgicznie. W trakcie stosowania prostata zmniejszyła swoje rozmiary do 53-61% wy-miarów wyjściowych, ale w 22 tygodni (5,5 miesiąca) po usunięciu implantu jej rozmiary były ponownie zwiększone (do 74-85% rozmiaru wyjściowego) (27). W trakcie badania autorzy odnotowali także znaczny spadek stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu w osoczu (27). Substancja ta podawana w wyższych dawkach, tj. od 10 mg/kg, wywarła też znaczny wpływ na nasienie. Zmniejszyła się objętość ejakulatu, spadła koncentracja oraz ruchliwość plemników oraz od-notowano więcej wad morfologicznych (27). Octan chlormadinonu może powodować oporność insuli- nową i cukrzycę (5).
Octan delmadinonu (DMA) to progestagen z dzia-łaniem antyandrogennym i niewielką aktywnością glikokortykosteroidową. Delmadionon w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty poddany był jednorazowo domięśniowo lub podskórnie w dawce 3 mg/kg (2). W czternastym dniu po zastosowaniu gruczoł krokowy zmniejszył swoje rozmiary o 28%. Minimalny okres terapeutyczny to 167 dni (2). W trakcie stosowania leku notowano znaczny spadek jakości nasienia. Skutki uboczne to: wzrost apetytu oraz różnego rodzaju
za-burzenia gastryczne: nudności, wymioty, biegunka. Najpoważniejszym odnotowanym skutkiem ubocznym jest jednak cukrzyca i niedoczynność kory nadnerczy (2). Znaczny spadek poziomu ACTH i kortyzolu od-notowano już po 8-15 dniach od zastosowania (5).
Obecnie progestageny tracą na znaczeniu w lecze-niu BPH ze względu na swoje działania uboczne oraz w związku z pojawieniem się nowszych, bardziej skutecznych oraz bezpiecznych substancji.
Antyandrogeny
Leki zaliczane do tej grupy to antagoniści receptora androgenowego (AR). Blokują AR, uniemożliwiając wiązanie do niego testosteronu i dihydrotestosteronu. W związku z tym hormony nie mogą rozwinąć swojego normalnego działania. W części komórek testosteron wiąże się bezpośrednio z receptorami androgenowymi, wywierając określone efekty (tzw. tkanki docelowe dla testosteronu: embrionalne struktury wywodzą-ce się z przewodu Wolffa, spermatogonia, mięśnie szkieletowe, kości, nerki, mózg). W innych ulega najpierw konwersji do dihydrotestosteronu i to ten hormon oddziałuje na receptory androgenowe (tkanki reagujące na dihydrotestosteron – narządy docelowe dla dihydrotestosteronu: prostata, pęcherzyki nasienne, zewnętrzne narządy płciowe, skóra okolicy narządów płciowych – cechują się one bardzo dużą aktywnością 5alfa-reduktazy).
Antyandrogeny można umownie podzielić na dwie grupy: antyandrogeny steroidowe oraz antyandrogeny niesteroidowe (24).
Antyandrogeny steroidowe obok antagonizowa-nia receptorów androgenowych charakteryzują się również dodatkowym działaniem progestagennym i w związku z tym powodują spadek poziomu LH, FSH oraz testosteronu w osoczu. Spośród tych substancji zastosowanie przy leczeniu BPH u psów znalazł octan ozateronu (OA).
Octan ozateronu jest stosunkowo nowym lekiem, analogiem octanu chlormadinonu, ale jego działanie jest około 5 razy silniejsze (24). Mechanizm działania polega na kompetycyjnym blokowaniu receptorów androgenowych w prostacie, blokowaniu transportu testosteronu do gruczołu krokowego, zmniejszeniu syntezy receptorów dla androgenów oraz prawdopo-dobnie obniżeniu aktywności 5α-reduktazy (2).
Substancja bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Wykazano, że już po pierwszej godzinie po podaniu dożylnym 57,7% leku miało postać głównego metabolitu – (17β – OH OA), natomiast tylko 40,9% miało postać niezmienionego octanu ozateronu (24), przy czym należy pamiętać, że metabolit jest także aktywny farmakologicznie. Octan ozateronu i jego metabolity są wiązane i transportowane w 80-90% przez albuminy osoczowe. Octan ozateronu metaboli-zowany jest w wątrobie i w ponad 90% wydzielany jest
wolno razem z żółcią (25).Okres półtrwania substancji zależy ściśle od gatunku zwierzęcia. Okres półtrwania u niekastrowanych psów jest bardzo długi i wynosi ok. 100-200 godzin, u szczura jest z kolei bardzo krótki i wynosi 2 godziny (25).
W ostatnich latach przeprowadzono bardzo liczne badania nad zastosowaniem octanu ozateronu w le-czeniu łagodnego rozrostu prostaty. Udowodniono, iż octan ozateronu powoduje znaczne zmniejszenie rozmiarów prostaty już w dawce 0,1 mg/kg m.c. Przy takim dawkowaniu uzyskano zmniejszenie rozmiarów gruczołu do 77,9% objętości wyjściowej w pierw-szym tygodniu po podaniu i 85,2% po 4 miesiącach. Lek stosowany w dawce 0,2 mg/kg m.c. powodował zmniejszenie gruczołu do 70,5% wyjściowej objętości po pierwszym tygodniu leczenia i 77,3% po czterech miesiącach. W dawce 0,5 mg/kg po pierwszym ty-godniu prostata miała 63,4% wyjściowej objętości i 77,2% wyjściowej objętości po 4 miesiącach leczenia, zaś w wysokiej dawce 1 mg/kg po pierwszym tygodniu prostata osiągnęła 58,3% swojej wyjściowej objętości i 75% po czterech miesiącach (29). Jak więc widać, wpływ na prostatę oraz minimalny okres terapeutyczny po odstawieniu leku są ściśle uzależnione od dawki. Wykazano także, że największy efekt terapeutyczny osiąga się w drugim tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a gruczoł powraca do swoich rozmiarów po około 169 dniach (2). W przeprowadzonym badaniu octan ozate-ronu osiągał maksymalne stężenie w krwi obwodowej około tygodnia (2, 29) od rozpoczęcia podawania i następnie spadał, osiągając poziom niewykrywalny w drugim miesiącu. Obserwowano wzrost poziomu LH w grupie, która przyjmowała lek w dawce 1 mg/kg, w grupach przyjmujących lek w niższych dawkach nie obserwowano tego efektu (33, 34). Poziom testostero-nu w krwi obwodowej spadał po podaniu octatestostero-nu ozate-ronu w grupach otrzymujących preparat w dawkach od 0,5-1 mg/kg i normował się po około 2 miesiącach (33, 34). Wyklucza to stosowanie octanu ozateronu w tak wysokich dawkach u psów reproduktorów, gdyż jak można się spodziewać, odnotowany spadek testoste-ronu będzie wywierał wpływ na zachowania płciowe i chęć do krycia. W okresie działania leku wyraźnie zmniejsza się ilość oddawanego nasienia, natomiast nie obserwowano zmian w jego koncentracji czy ru-chliwości plemników. Zaobserwowano za to wzrost odsetka wad morfologicznych – w ciągu pierwszych 4 tygodni odsetek wad morfologicznych wynosił 10%, później 5% lub mniej. Wady te dotyczyły głównie witki plemników (33).
Działania niepożądane notowane w trakcie stoso-wania octanu ozateronu, to przede wszystkim wzrost apetytu (23%), zmiany zachowania, tj. obniżenie lub wzrost aktywności oraz nasilenie zachowań socjalnych (8-9%), problemy gastryczne: nudności, wymioty, biegunki (mniej niż 4%), astenia (mniej niż 4%), odwracalna poliuria i polidypsia (mniej niż 3%) (2).
Notowane były także przejściowe zmiany w okrywie włosowej – zmiana struktury włosa czy nawet utrata sierści. Nie obserwowano niedoczynności kory nadner-czy, jednak należy pamiętać, że u większości zwierząt lek powoduje przejściowe, obniżone stężenie kortyzolu we krwi (2).
Antyandrogeny niesteroidowe inaczej określane są jako „czyste” antyandrogeny. Mechanizm ich dzia-łania polega wyłącznie na blokowanie receptora an-drogenowego. W związku z tym poziom testosteronu w krwi pozostaje bez zmian lub nawet wzrasta, (gdyż cząsteczki hormonu nie są wiązane przez receptory). Zaliczane tu są takie substancje, jak: flutamid, niluta-mid czy casodex.
U psów do leczenia BPH z tej grupy stosowano tylko flutamid (27). Romagnoli (27) proponuje podawanie flutamidu w dawce dziennej 1,5 mg na psa poniżej 15 kg, 2,5 kg na psa o masie ciała 25-30 kg i 5 mg na psa o masie ciała powyżej 30 kg. Powodował redukcje rozmiarów prostaty już po 14 dniach, z wyraźnym efektem około 47 dnia stosowania. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez około 2 miesiące po odstawieniu leku. Flutamid okazał się lekiem bardzo dobrze tolero-wanym, który może być stosunkowo długo stosowany bez widocznych skutków ubocznych (nawet przez rok) (27). Podczas podawania nie wywierał żadnego wpływu na jakość nasienia czy na libido. Możliwe działania niepożądane to bolesność oraz powiększenie gruczołu sutkowego, a także obciążenie wątroby, stąd też w trakcie jego podawania zalecane jest wykony-wanie okresowe kontrolnych badań biochemicznych – głównie profilu wątrobowego (27).
Inhibitory 5α-reduktazy
Finasteryd jest azasteroidem, inhibitorem 5α-reduk- tazy II. Mechanizm działania tej substancji polega na blokowaniu konwersji testosteronu do dihydrotestoste-ronu. Przez część autorów zaliczany był dawniej do antyandrogenów, ale jest to klasyfikacja nieprawidłowa z punktu widzenia farmakologicznego, gdyż substancja nie oddziałuje w ogóle na receptory androgenowe (18). Finasteryd jest lekiem powszechnie wykorzystywanym w terapii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u ludzi, przeprowadzono też kilka doświadczeń z za-stosowaniem finasterydu u zwierząt. Finasteryd u psów podawany był w dawce 0,1-0,5 mg/kg m.c. jeden raz dziennie przez 16 tygodni (15, 18). W 16. tygodniu terapii doszło do zmniejszenia średnicy prostaty o 20% oraz objętości o 43% (15). Po około czterech tygodniach stosowania gruczoł krokowy zmniejszył swoje rozmiary o około 34%, w 8. tygodniu o prawie 56% i było to maksymalne zmniejszenie rozmiarów. Od tego momentu prostata znowu zaczynała się po-większać (18). Nie wykazano wpływu finasterydu na jakość nasienia, natomiast zmniejszyła się jego ilość (15, 18). Już w pierwszym tygodniu odnotowano tak-że mniejsze ilości krwi w nasieniu oraz złagodzenie
zaparć. W czwartym tygodniu stosowania nie było już krwi w nasieniu. Nie wykazano zmiany poziomu testosteronu w krwi, jedynie spadek dihydrotestoste-ronu średnio o 58% po 16 tygodniach leczenia (15). Nie odnotowano tez żadnych działań niepożądanych, zaś lek był dobrze tolerowany przez zwierzęta (15).
Selektywne modulatory receptora estrogenowego Tamoksifen to lek zaliczany do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Po związaniu z receptorem estrogenowym wykazuje dzia-łanie agonistyczne lub antagonistyczne w zależności od gatunku zwierzęcia, organu, tkanki czy nawet komórki docelowej (4). Na przykład u ludzi wykazuje działanie antagonistyczne w gruczole mlekowym, zaś działanie agonistyczne na receptory macicy. Dzięki temu znalazł on szerokie zastosowanie w terapii nowotworu piersi u kobiet (23). Mechanizm działania tamoksifenu nie został do końca poznany. Wiadomo, że występują dwa typy receptora estrogenowego: ERα i ERβ kodowane przez zupełnie różne geny, zaś tamoksifen jest czy-stym antagonistą w stosunku do receptora ERβ oraz częściowym agonistą w przypadku receptora ERα (23). Tamoksifen w eksperymentalnej terapii BPH u psów podawany był doustnie jeden raz dziennie w dawce 2,5 mg na zwierzę przez 4 tygodnie (4). Prostata w trakcie terapii zmniejszyła swoje rozmiary o około 50% w stosunku do stanu wyjściowego, jednak stosun-kowo szybko, bo już po 5 tygodniach od zakończonej terapii gruczoł krokowy osiągnął rozmiary sprzed leczenia. Substancja ta wywiera także wpływ na na-sienie. Odnotowano znaczne zmniejszenie objętości ejakulatu – szczególnie w zakresie drugiej i trzeciej frakcji nasienia. Objętość ejakulatu ponownie zaczęła się zwiększać już w drugim miesiącu po odstawieniu leku (4). W okresie leczenia znacznie pogorszyła się także sama jakość nasienia – spadła ruchliwość i ży-wotność plemników oraz pojawiła się znacząca ilość wad morfologicznych (wady główki, krople bliższe, wady witki) – stąd wniosek iż tamoksifen upośledza proces spermatogenezy (4). U psów dochodziło także do zmniejszenia rozmiarów jąder oraz zmiany konsy-stencji jader z tęgiej na miękką. Efekt ten cofnął się około miesiąca po zaprzestaniu stosowania leku. Nie odnotowano żadnych znaczących skutków ubocznych w okresie stosowania leku (4).
Agoniści receptora witaminy D
W ostatnim czasie obserwuje się wzrost zaintereso-wania agonistami receptora witaminy D (VDR). Do tej pory substancje te wykorzystywane były do leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc, osteoporozy oraz łuszczycy u ludzi (1). Wykazano iż agoniści VDR modulują odpowiedź immunologiczną organizmu. Powodują inhibicję rozwoju komórek Th1 oraz oddzia-łują na komórki prezentujące antygen (APC) i komórki dendrytyczne (DC), zwiększając ich tolerancję na
an-tygeny i tym samym zmniejszając produkcję chemokin i cytokin prozapalnych. Teoretycznie te właściwości umożliwiałyby ich zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunologicznych (1). Agoniści receptora wita-miny D posiadają także właściwości proapototyczne oraz zdolność do hamowania wzrostu i różnicowania komórek – stąd próby wykorzystania tych substancji w terapii przeciwnowotworowej (1).
Okazuje się iż tkanki gruczołu krokowego wykazują ekspresję receptora witaminy D. Ekspresja występuje w tkankach gruczołu krokowego w ilości porównywal-nej do komórek kości, nerek czy wątroby (1). Ekspresja VDR została także potwierdzona w komórkach gruczo-łu krokowego osobników z BPH oraz nowotworami prostaty (1, 6, 7). W przeprowadzonych testach in vitro wykazano iż agoniści VDR powodują spadek proli-feracji komórek miąższu gruczołu krokowego oraz indukują ich apoptozę w stopniu porównywalnym do finasterydu (6, 7), w związku z powyższym substancję zaczęto testować na modelach zwierzęcych (w tym psach). Przeprowadzono próby na psach rasy beagle ze zdiagnozowanym BPH. Zwierzętom podawano ago-nistę VDR – elocalcitol (BXL-628) doustnie w dawce 5 µg/kg/dzień przez 9 miesięcy (1). Proponowana tera-pia spowodowała zauważalne zmniejszenie rozmiarów gruczołu krokowego, jednak nie były to różnice istotnie statystycznie (1). Koncepcja wykorzystania tych sub-stancji wydaje się interesująca i obiecująca, wymaga jednak przeprowadzenia dalszych prób klinicznych.
Piśmiennictwo
1. Adrioni L., Penna G., Amuchastegui S., Cossetti Ch., Aquilano F., Mariani R.,
Fibbi B., Morelli A., Ukokovic M., Colli E., Maggi M.: Inhibition of prostate
growth and inflammation by the vitamin D receptor agon sit BXL-628 (elo-calcitol). J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007, 103, 689-693.
2. Albouy M., Sanquer A., Maynard L., Eun H. N.: Efficacies of osaterone and delmadinone in treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs. Vet. Rec. 2008, 163, 179-183.
3. Brook Ch., Marshall N.: Podstawy endokrynologii. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2002.
4. Corrada Y., Arias D., Rodriguez R., Spaini E., Fava F., Gobello C.: Effect of tamoxifen citrate on reproductive parameters of male dogs. Theriogenology 2004, 61, 1327-1341.
5. Court E. A., Watson A. D., Church D. B., Emslie D. R.: Effects of delmadinone acetate on pituitary-adrenal function, glucose tolerance and growth hormone in male dogs. Aust. Vet. J. 1998, 76, 555-560.
6. Crescioli C., Ferruzzi P., Caporali A., Mancina R., Comerci A., Muratori M.,
Scaltriti M., Vanelli G. B., Smiroldo S., Mariani R., Villari D., Bettuzzi S., Serio M., Adrioni L., Maggi M.: Inhibition of spontaneous and
andro-gen-induced prosatate growth by a nonhypercalcemic calcitriol analog. Endocrinology 2003, 144, 3046-3057.
7. Crescioli C., Maggi M., Vannelli G. B., Luconi M., Salerno R., Barni T.,
Gulisano M., Forti G., Serio M.: Effect of a vitamin D3 analoque on
kerati-nocyte growth factor-induced cell proliferation in BPH. J. Clin. Endocrionol. Metab. 2000, 85, 2576-2583.
8. Flanagan C. A., Millar R. P., Illing N.: Advances in under standing gonadotro-phin-releasing hormone receptor structure and ligand interactions. J. Reprod. Fertil. 1997, 2, 113-120.
9. Fontaine E., Fontbonne A.: Clinical Use of GnRH Agonists in Canine and Feline Species. Reprod. Dom. Anim. 2011, 46, 344-353.
10. Giziński S., Dabrowski M., Domino M.: Kastracja chirurgiczna psów a wystę-powanie i rozwój raka gruczołu krokowego. Mag. Wet. 2014, 203, 272-277. 11. Gobello C.: Dopamine agonists, anti-progestins, anti-androgens, long-term-
-release GnRH agonists and anti-estrogens in canine reproduction: A review. Therigenology 2006, 66, 1560-1567.
12. Gobello C., Corrada Y.: Noninfectious Prostatic Diseases In Dogs. Com- pendium of Continuing Education for The Practicing Veterinarian 2002, 2, 99-107.
13. Goericke-Pesch S., Wilhelm E., Ludwig C., Desmoulins P. O., Driancourt M. A.,
Hoffmann B.: Evaluation of the clinical efficacy of Gonazon implants in the
treatment of reproductive pathologies, behavioral problems and suppression of reproductive function in the male dog. Theriogenology 2010, 73, 920-926. 14. Johnston S. D., Kamolpatana K., Root-Kustritz M. V., Johnston G. R.: Prostatic
disorders in dog. Anim. Reprod. Sci. 2000, 60-61, 405-415.
15. Johnston S. D., Kustritz M. V., Olson P. N. S.: Canine and feline therigenology. Saunders 2001.
16. L’Eplattenier H. F.: Studies on the pathogenesis and management of prostate carcinoma in dogs. Dissertation, Utrecht University 2009.
17. Lepor H.: The role of gonadotropin-realising hormone antagonist for treatment of bening prostatic hyperplasia. Reviews in urology 2006, 8, 4, 183-189. 18. Limmanont Ch., Phavaputanon J., Sirinarumitr K.: Effect of Finasteride and
Deslorelin Treatment on Clinical Signs, Prostatic Volume and Semen Quality in Dog with Benign Prostatic Hypetrophy: A clinical Trial. Kasetsart J. Nat. Sci. 2012, 46, 724-735.
19. Lu N. Z., Wardell S. E., Burnstein K. L., Defranco D., Fuller P. J., Giguere V.,
Hochberg R. B., McKay L., Renoir J. M., Weigel N. L., Wilson E. M., McDonell D. P., Cidlowski J. A.: International Union of Pharmacology. LXV.
The Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily: Glucocorticoid, Mineralocorticoid, Progesterone, and Androgen Receptors. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 782-797.
20. McArdle C. A., Davidson J. S., Willars G. B.: The tail of the gonadotrophin- -releasing hormone receptor: desensitization AT, and distal to, G protein- -coupled receptors. Moll. Cell. Endocrinol. 1999, 151, 129-136.
21. McArdle C. A., Franklin J., Green L., Hislop J. N.: Signalling, cycling and desensitisation of gonadotrophin-releasing hormnone receptors. J. Endocrinol. 2002, 173, 1-11.
22. McConnell J. D.: The Pathophysiology of Benign Prostatic Hyperplasia. Journal of Andrology 1991, 6, 356-363.
23. McCoy A. C.: Tamoxifen: Mechanism of Resistance. The University of Tennessee Health Science Center 2010.
24. McLeod D. G.: Antiandrogenic drugs. Cancer 1993, 1, 1046-1049. 25. Minato K., Koizumi N., Honma S., Tsukamoto K., Iwamura S.: Pharmacokinetics
and biliary excretion of osaterone acetate, a New steroid al antiandrogen, in dogs. Drug Metab. Dispos. 2002, 30, 167-172.
26. Riesenbeck A., Klein R., Hoffmann B.: Downregulation, a new and reversible approach to eliminate testicluar function in the dog. Der Prakt. Tierarzt 2002, 83, 512-520.
27. Romagnoli S.: Two common cases of infertility in the Male dog. 31st World
Small Animal Veterinary Congress. Czechy, Praga 2006.
28. Romero G., Vliente C., Aquilano D., Corrada Y., Gobello C.: Endocrine effects of the GnRH antagonist, acyline in domestic dogs. Theriogenology 2009, 71, 1234-1237.
29. Shimizu M., Tsutsui T., Kawakami E., Hori T., Fujita M., Orima H., Ogasa A.: Effect of chlormadinone acetate-pellet implantation on the volume of prostate, peripheral blood levels of sex hormones and semen quality in the dog. J. Vet. Med. Sci. 1995, 57, 395-399.
30. Sukcharoen N.: GnRH Antagonists: an Update. Thai Journal of Obstetrics and Gynaecology 2000, 12, 71-76.
31. Trębacz P., Galanty M.: Kiedy i dlaczego leczymy farmakologicznie gruczoł krokowy u psów. Życie Wet. 2008, 83, 280-284.
32. Trigg T. E., Wright P. J., Armour A. F., Wiliamson P. E., Junaidi A., Martin
G. B., Doyle A. G., Walsh J.: Use of GnRH analoque implant to produce long-
-term supression of reproductive function of Male and female domestic dogs. J. Reprod. Fertil. 2001, 57, 255-261.
33. Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Orima H., Kawakami E., Fukuda S.: Regression of Prostatic Hypertrophy by Osaterone Acetate in Dogs. J. Vet. Med. Sci. 2000, 62, 10, 1115-1119.
34. Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Tatsuzawa C., Kawakami E.: Effect of Osaterone Acetate Administration on Prostatic Regression Rate, Peripheral Blood Hormone Levels and Semen Quality in Dogs with Benign Prostatic Hypertrophy. J. Vet. Med. Sci. 2001, 63, 453-456.
35. Zambelli D., Cunto M., Gentilini F.: Validation of a model to develop a symp-tom index for Benin prostatic hyperplasia in dogs. Reprod. Dom. Anim. 2012, 47, 229-231.
Adres autora: lek. wet. Joanna Pasikowska, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Wrocław; e-mail: j.h.pasikowska@gmail.com, Joanna.Pasikowska@up.wroc.pl
