Artyku³ przegl¹dowy Review
Zwi¹zki funkcjonalne pomiêdzy insulin¹ a mitochondrium
Insulina jest g³ównym hormonem anabolicznym organizmu i w warunkach spoczynkowych (brak wy-si³ku) wydaje siê decydowaæ o kierunku i natê¿eniu g³ównych przemian metabolicznych w miêniach szkieletowych. Nie zapominaj¹c o glikolizie, oddycha-j¹ce tlenem mitochondria odgrywaj¹ podstawow¹ rolê w zapewnieniu miêniom energii niezbêdnej do prze-biegu procesów zale¿nych od insuliny, takich jak: trans-port glukozy, synteza bia³ka, glikogenu i t³uszczów czy podwy¿szona prze¿ywalnoæ komórek (ryc. 1). Przekonuj¹cych dowodów wskazuj¹cych na kluczo-w¹ rolê insuliny w utrzymaniu aktywnoci metabolicz-nej mitochondriów zwi¹zametabolicz-nej z wykorzystaniem kwa-sów t³uszczowych jako ród³a energii dostarczy³y dane dowiadczalne potwierdzaj¹ce upoledzenie beta oksy-dacji kwasów t³uszczowych w warunkach zmniejszo-nej wra¿liwoci miêni na insulinê (insulinoopornoæ) (17). Dotkniête stanem insulinoopornoci (oty³oæ i/lub cukrzyca typu 2, Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus NIDDM) zwierzêta towarzysz¹ce i ludzie d³ugo choruj¹ bez klinicznego rozpoznania (22). Cie-kawe, ¿e w odniesieniu do miêni szkieletowych pro-cesy starzenia s¹ uderzaj¹co podobne do skutków opor-noci na insulinê, albowiem w obu przypadkach miê-nie charakteryzuje postêpuj¹ca miê-niewra¿liwoæ na
in-sulinê (19). Zdumiewa jednak, ¿e fizyczna aktywnoæ miêni skutecznie zapobiega opornoci na insulinê i w konsekwencji chroni przed przyspieszonym starzeniem siê miêni. Jeli wysi³ek jest wymuszony to opisany fenomen ma miejsce niezale¿nie od wieku, natomiast przy wysi³ku niewymuszonym, warunkiem utrzyma-nia prawid³owej funkcji miêni jest zachowanie czyn-noci czêci somatycznej orodkowego uk³adu nerwo-wego (24). Dodatkowym atutem wzmo¿onego wysi³-ku fizycznego jest pobudzanie procesów rozwoju miê-nia. Analogicznie dzia³a insulina, aczkolwiek warun-kiem pobudzania przez ni¹ przyrostu masy miênio-wej jest wystarczaj¹cy dop³yw niezbêdnych aminokwa-sów, przy czym niektóre z nich (leucyna) s¹ zdolne samodzielnie pobudzaæ wzrost miêni (14).
Molekularny mechanizm oddzia³ywania insuliny na miênie szkieletowe
Pomimo prowadzonych od wielu lat badañ nad molekularnym mechanizmem dzia³ania insuliny na komórkê, jej wp³yw na ró¿nicowanie komórek miê-niowych nie zosta³ w pe³ni wyjaniony. W ostatnich latach wysuniêto hipotezê, ¿e wp³yw insuliny na prze-bieg miogenezy miênia szkieletowego jest mo¿liwy za porednictwem mitochondriów (21). Insulina jest hormonem o szerokim zakresie dzia³ania, syntetyzo-wanym przez komórki b wysepek trzustki. Z
wyj¹t-Rola insuliny w miogenezie i oddychaniu
mitochondrialnym a starzenie siê miêni
szkieletowych
PATRYCJA PAWLIKOWSKA, ARKADIUSZ ORZECHOWSKI
Katedra Nauk Fizjologicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159, 02-776 Warszawa
Pawlikowska P., Orzechowski A.
Role of insulin in myogenesis and mitochondrial respiration in relation to the ageing of skeletal muscles
Summary
The article describes the principles of the insulin signaling pathway and the latest research results indi-cating the new role of insulin in modulating mitochondrial activity during muscle development. Myogenesis is considered to be an extensive energy-demanding process where mitochondria are the main source of ATP. Moreover, a number of reports emphasize that insulin is the most likely factor regulating prenatal muscle growth. Despite the fact that research into the affect of insulin onto myogenesis is incomplete, the role of mitochondria in muscle formation is thought to be essential in order to comprehend both whole-body growth and development. Insulin stimulates the expression of mitochondrial proteins in muscle cells whereas the activity of some targets of the insulin signaling pathway depends on ATP supply (e. g. mTOR). Similarly, alterations in available energy supply, resulting from the impaired function of mitochondria affect the cells sensitivity to insulin as well as leading to myopaties in the developing muscle tissue.
kiem rzêdu torbaczy nie obserwuje siê znacz¹cych ró¿-nic gatunkowych w budowie tego hormonu. Insulina wykazuje dzia³anie pobudzaj¹ce wzrost i ró¿nicowa-nie komórek, których natê¿eró¿nicowa-nie w du¿ym stopniu za-le¿y od typu i stadium rozwoju komórki, jak równie¿ od wp³ywów rodowiska zewnêtrznego (34). Szcze-gólnie wra¿liwe na insulinê s¹ miênie szkieletowe, przy czym w stanie spoczynkowym ich wra¿liwoæ na insulinê jest mniejsza ni¿ podczas wysi³ku fizycz-nego. Wysi³ek fizyczny ze wzglêdu na ogromne za-potrzebowanie miêni na energiê wymusza gwa³tow-ny wzrost aktywnoci mitochondriów, co z kolei wy-daje siê skutkiem podwy¿szenia wra¿liwoci na insu-linê.
Stany obni¿onej wra¿liwoci na insulinê w okresie prenatalnym i ich skutki dla miêni szkieletowych Samice w ci¹¿y, u których rozpoznano odwracaln¹ cukrzycê ci¹¿ow¹, rodz¹ noworodki o znacznie wy¿-szej masie pourodzeniowej ni¿ samice zdrowe. Z ba-dañ rezonansowych sk³adu cia³a noworodków wyni-ka, ¿e ponadprzeciêtna masa cia³a jest w znacznej mie-rze skutkiem przyrostu masy miêniowej. Uwa¿a siê, ¿e hiperglikemia towarzysz¹ca cukrzycy matek powo-duje wzrost stê¿enia insuliny kr¹¿¹cej, która niezale¿-nie od pochodzenia (matki lub potomstwa) oddzia³uje w g³ównej mierze na wra¿liwe na insulinê tkanki p³o-du, w tym przede wszystkim pobudza do wzrostu roz-wijaj¹ce siê miênie szkieletowe. O istotnoci dzia³a-nia anabolicznego insuliny na miênie szkieletowe wiadcz¹ równie¿ obserwacje zebrane od pacjentów
z obni¿onym po-ziomem insuliny lub zmutowanym receptorem insuli-nowym (leprechau-nism i syndrom Rabson-Menden-halla), u których obserwuje siê wy-rany spadek masy miêniowej (18). U ludzi i zwie-rz¹t rosn¹cych opornoæ na insuli-nê przyczynia siê do zahamowania wzrostu. W przeci-wieñstwie do od-wracalnej cukrzycy ci¹¿owej niska masa pourodzenio-wa (masa cia³a) p³odu mo¿e byæ spowodowana za-hamowaniem wy-dzielania insuliny lub opornoci¹ na insulinê, bêd¹cych z kolei skutkiem zaburzeñ w prze-kanictwie sygna³u w komórkach (28). Noworodki, u których wykryto mutacje w genie koduj¹cym bia³ko glukokinazê (Gck+/) charakteryzowa³y siê ni¿sz¹ mas¹ pourodzeniow¹ oraz hiperglikemi¹ w okresie oko³o-narodzeniowym. Zjawisko to t³umaczy siê zaburzenia-mi wydzielania insuliny p³odowej w odpowiedzi na zwiêkszenie poziomu glukozy we krwi matki. Niska masa pourodzeniowa mo¿e byæ równie¿ wynikiem genetycznie uwarunkowanej opornoci na insulinê. Zaburzenia wzrostu p³odów stwierdzono u myszy z nokautem genu irs-1 (Irs-1/) koduj¹cym g³ówne bia³ko dokuj¹ce w przekanictwie sygna³u insulino-wego. Zaburzeniom tym towarzyszy³a insulinoopor-noæ w tkankach miêni szkieletowych. Pomimo ¿e myszy Gck+/ i Irs-1/ charakteryzuj¹ siê dwoma zupe³nie odmiennymi defektami genetycznymi, obie grupy zwierz¹t odznacza³y siê nisk¹ mas¹ pourodze-niow¹, wynikaj¹c¹ bezporednio z upoledzonego dzia³ania insuliny podczas rozwoju p³odowego. Re-asumuj¹c, jeli w zdrowym organizmie p³odu insulina oddzia³uje w nadmiarze na wra¿liwe na ni¹ tkanki, to wzrost p³odu ulega przyspieszeniu, natomiast jeli or-ganizm p³odu dotkniêty jest zaburzeniami na tle wy-dzielania i/lub nieprawid³owym przekanictwem in-sulinowym (m.in. na tle genetycznym) skutkiem jest zahamowanie wzrostu i zwiêkszona podatnoæ na cuk-rzycê typu 2 w ¿yciu doros³ym (28). Insulina w okre-sie prenatalnym spe³nia zatem funkcjê hormonu wzro-stu i determinuje w przysz³oci wra¿liwoæ tkanek na jej dzia³anie.
Ryc. 1. Schemat dzia³ania insuliny na komórkê miênia szkieletowego
Ró¿nicowanie / Synteza bia³ka Prze¿ycie / Ró¿nicowanie Prze¿ycie 4EBP1 Shc Grb2 Sos Ras Raf ERK1/2 MAPK/MEK GLUT4 Glukoza GSK-3 Synteza glikogenu Proliferacja komórek Transport glukozy mTOR Bad Kaspaza 9 FKHR transkrypcja a a b b IRS1 p85p110 PI3-K PtdIns(4,5)P2PtdIns(3,4,5)P3 PKB/Akt INSULINA ATPaza
?
Molekularny mechanizm dzia³ania insuliny na komórki z uwzglêdnieniem bia³ek sygna³owych
Insulina oddzia³uje na komórkê poprzez receptor b³onowy, który posiada domenê kinazy tyrozynowej. Receptor dla insuliny (IR) jest tetramerem z³o¿onym z 2 podjednostek a i 2 b po³¹czonych mostkami dwu-siarczkowymi. Podjednostki b receptora insulinowe-go obecne po wewn¹trzcytoplazmatycznej stronie b³o-ny komórkowej pe³ni¹ funkcje kinaz tyrozynowych, które fosforyluj¹ bia³ka docelowe (ryc. 1). Domena kinazy tyrozynowej IR zawiera rejon wi¹¿¹cy ATP, a zast¹pienie lizyny w tym rejonie przez inny amino-kwas powoduje inaktywacjê kinazy i utratê zdolnoci receptora do przenoszenia (transdukcji) sygna³u (16). Zwi¹zanie insuliny i autofosforylacja receptora pro-wadz¹ do jego aktywacji i fosforylacji bia³ek z rodzi-ny IRS (insulin receptor substrate), nazywarodzi-nych bia³-kami dokuj¹cymi.
Wydaje siê, ¿e istotny jest fakt, i¿ wszystkie bia³ka z rodziny bia³ek dokuj¹cych (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4 uwa¿ane za najbardziej swoiste dla insuliny, oraz Gab-1, trzy izoformy Shc i p62dok) ³¹cz¹ siê z IR na bardzo krótki czas, po czym szybko siê od³¹czaj¹ i mog¹ byæ rozpoznane przez specyficzne domeny SH2 (src homology domain 2) wielu innych bia³ek regula-cyjnych. Utrata zdolnoci od³¹czania mo¿e byæ przy-czyn¹ utraty wra¿liwoci na insulinê (9). Ró¿norod-noæ interakcji, w jakie wchodz¹ bia³ka IRS decyduje o plejotropowym charakterze dzia³ania insuliny na or-ganizm.
Os³abienie sygna³ów przekazywanych za porednic-twem IRS mo¿e prowadziæ do stanu diabetogennego, z kolei zbyt silne wzmocnienie tych sygna³ów sprzyja rozwojowi guzów (miêsaki sarcoma), których wzrost zale¿y od insuliny (34). Dziêki licznym miejscom fos-forylacji oraz interakcji z IR bia³ka IRS umo¿liwiaj¹ po³¹czenie z licznymi docelowymi bia³kami cytoplaz-matycznymi, bia³kami adaptorowymi i enzymami wa¿nymi w metabolizmie komórki. Nale¿¹ do nich: regulatorowa podjednostka 3-kinazy fosfatydyloino-zytolu (PI-3K), bia³kowa fosfataza tyrozynowa 2 (PTP2, SHP2) oraz bia³ko Grb-2 i kinazy tyrozynowe cytosolowe: Nck, Fyn i Crk. Sygna³ pochodz¹cy od insuliny przekazywany mo¿e byæ równie¿ przez bez-poredni¹ interakcjê IR z PI-3K, bez udzia³u bia³ek z rodziny IRS (15).
Insulina potrafi aktywowaæ dwa najwa¿niejsze tory sygna³owe w komórce. Pierwszym z nich jest tor prze-kanictwa zale¿ny od Ras/MAPK, który odpowiada za proliferacjê komórek, drugim za tor zale¿ny od 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI-3K), który decydu-je o wzrocie komórek, prze¿ywalnoci, ró¿nicowa-niu oraz homeostazie metabolicznej (32). PI-3K jest enzymem sk³adaj¹cym siê z podjednostki regulatoro-wej (p85) i katalitycznej (110 kDa). Ta ostatnia odpo-wiada za fosforylacjê fosfatydyloinozytoli znajduj¹-cych siê w b³onach komórki (31). Aktywnoæ enzymu
wzrasta, jeli obie domeny SH2 jednostki p85 zostan¹ zajête przez IRS-1. Wewn¹trzkomórkowa kaskada przekanictwa sygna³u insulinowego katalizowana jest dalej przez bia³kowe kinazy serynowo-treoninowe wród nich PKB (protein kinase B) zale¿n¹ od PI-3K (1) oraz ERK1/2 (extracellular signal-regulated kina-se 1, 2) zale¿ne od Ras, Raf i kinazê o podwójnej swo-istoci MEK-1, zarazem hierarchicznie nadrzêdn¹ dla ERK1/2 (MAPKK) (25).
Insulina, mitochondria a wzrost, rozwój i czynnoæ miêni szkieletowych
W kulturach in vitro komórek miogennych sygna³ pochodz¹cy od insuliny pobudza metabolizm komór-ki, mitogenezê, jak równie¿ w sprzyjaj¹cych warun-kach ró¿nicowanie komórek. Wykazano, ¿e w hodow-lach komórek satelitowych myszy linii C2C12, które osi¹gnê³y stan jednowarstwy, insulina stymuluje mio-genezê (27). Po wykszta³ceniu w³ókien miêniowych dalsze ró¿nicowanie miêni polega m.in. na zmianie ekspresji izoform ciê¿kiego ³añcucha miozyny (MyHC), co jest cile zwi¹zane z aerobowym lub anaerobowym typem metabolizmu w³ókien miênio-wych. P³odowe miênie o typie glikolitycznym prze-kszta³caj¹ siê w typ oksydatywny, co wi¹¿e siê z bio-genez¹ mitochondriów oraz modyfikacjami ich apara-tu enzymatycznego (wzrost natê¿enia fosforylacji oksy-dacyjnej) (10). Wzrost aktywnoci enzymów cyklu Krebsa towarzysz¹cy dojrzewaniu w³ókien miêni szkieletowych w czasie rozwoju p³odowego sugeruje istotny udzia³ mitochondrium w ró¿nicowaniu komó-rek miogennych. Aktywnoæ enzymów oksydacyjnych w miêniach szybkich utrzymuje siê na niskim pozio-mie, poniewa¿ g³ównym ród³em energii dla tego typu w³ókien s¹ procesy glikolizy, natomiast metabolizm miêni poddawanych cyklicznie regularnemu, d³ugo-trwa³emu treningowi ulega przekszta³ceniu w typ bar-dziej oksydatywny, czemu towarzyszy wzrost aktyw-noci mitochondrialnych enzymów oksydacyjnych oraz wzrost masy miêniowej. Przeprowadzono badania, w których w miêniach glikolitycznych wywo³ano nad-ekspresjê miogeniny czynnika transkrypcyjnego wa-runkuj¹cego terminalne ró¿nicowanie miêni. Zaob-serwowano charakterystyczny dla miêni oksydacyj-nych wzrost aktywnoci enzymów dehydrogenazy bursztynianowej SDH i dehydrogenazy NADH, pomi-mo braku zmian w ekspresji izoformy ³añcucha ciê¿-kiego miozyny (MyHC). Jednoczenie komórki trans-fekowane miogenin¹ by³y cieñsze i fenotypowo przy-pomina³y w³ókna miêni d³ugotrwale trenowanych fi-zycznie (8).
Miogeneza pobudzana hormonami tarczycy jest uza-le¿niona od aktywnoci i stanu energetycznego mito-chondriów (5, 33). Badania maj¹ce na celu wyjanie-nie przyczyn zaburzeñ czynnoci miêni szkieletowych coraz czêciej wskazuj¹ na ró¿nego rodzaju zaburze-nia funkcji mitochondriów. Zmiany patologiczne bê-d¹ce wynikiem defektów mitochondrialnego ³añcucha
oddechowego s¹ najlepiej widoczne w miêniach i OUN. Nie dziwi zatem, ¿e encefalopatie s¹ czêsto skutkiem mutacji w mitochondrialnym DNA lub sek-wencjach genomowego DNA koduj¹cych bia³ka mito-chondrialne. W dostêpnym pimiennictwie coraz czê-ciej napotkaæ mo¿na opisy chorób spowodowanych mutacjami w obrêbie mitochondrialnego DNA, w któ-rych obrazie klinicznym nierzadko wystêpuj¹ zmiany degeneracyjne tkanki miêniowej (11, 12, 20, 26).
Insulina stanowi prawdopodobnie jeden z zasadni-czych czynników regulacyjnych wp³ywaj¹cych na zmiany zachodz¹ce w mitochondriach podczas ró¿ni-cowania miêni. Na przyk³ad u ludzi insulina pobu-dza w sposób selektywny syntezê bia³ek mitochondrial-nych w miêniach szkieletowych i jest w stanie akty-wowaæ niektóre enzymy mitochondrialne (4). Ró¿ni-cowanie miêni jest procesem energoch³onnym wy-magaj¹cym od komórek szeregu przekszta³ceñ struk-turalnych. Wspomniana ju¿ i zale¿na od PI-3K kinaza PKB/Akt dzia³a jako regulator zale¿nych od insuliny procesów, takich jak: transport glukozy, glikoliza, gli-kogeneza, synteza bia³ek, lipogeneza, hamowanie glu-koneogenezy, prze¿ywalnoæ komórek. Kinaza PKB/Akt w odpowiedzi na ufosforylowanie przez klasê I PI-3K piercienia 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu w po-zycji 3 (PIP3) ulega translokacji do b³ony komórko-wej, gdzie pod wp³ywem PDK1 podlega najpierw fos-forylacji (czytaj aktywacji) w pozycji Thr308, a na-stêpnie pod wp³ywem PDK2 lub autofosforylacji rów-nie¿ w pozycji Ser473. Udowodniono, ¿e aktywna PKB/Akt przedostaje siê do mitochondriów, gdzie fos-foryluje b-podjednostkê ATP syntazy (ATP syntazy/ ATP-azy mitochondrialnej) oraz kinazê syntazy gliko-genu (glycogen synthase kinase-3b, GSK3b) (3). Po stymulacji insulin¹ stwierdzono wystêpowanie PKB/ Akt we wszystkich frakcjach mitochondrium (w ze-wnêtrznej i weze-wnêtrznej b³onie mitochondrialnej oraz w macierzy), potwierdzaj¹c wp³yw insuliny za pored-nictwem PKB/Akt na funkcje mitochondrium (3).
PKB/Akt jako regulator miogenezy i aktywnoci mitochondriów. Rola sensorów energetycznych Wykazano, ¿e wzrost ekspresji PKBb/Akt2 przyczy-nia siê do zainicjowaprzyczy-nia transkrypcji genów miogeni-ny i MCK (muscle creatine kinase) w hodowli komó-rek linii C2C12 (27). Vandromme i wsp. (30) w prze-prowadzonych wczeniej badaniach na liniach mio-blastów C2.7 i L6D2 wykazali zwiêkszenie poziomu bia³ka PKBb/Akt2 po zainicjowaniu miogenezy i utrzy-muj¹cy siê jego wysoki poziom podczas ró¿nicowa-nia. Ekspresja PKBa/Akt1 utrzymywa³a siê na sta³ym poziomie podczas ca³ego procesu ró¿nicowania. Ko-lejnym bia³kiem nale¿¹cym do szlaku sygna³owego zale¿nego od PI-3K, bior¹cym udzia³ w prawid³owym ró¿nicowaniu miêni jest kinaza mTOR (mammalian target of rapamycin). Wykazano zale¿noæ pomiêdzy aktywnoci¹ PI-3K i mTOR w indukowanej insulin¹ miogenezie z komórek C2C12 (27). Aktywna forma
mTOR odpowiada porednio za regulacjê biogenezy rybosomów oraz wzrost komórki, przy czym pamiê-taæ nale¿y, ¿e synteza bia³ek nale¿y do procesów naj-bardziej energoch³onnych. W komórkach bakteryjnych synteza bia³ek i wzrost komórki s¹ zwi¹zane z bioge-nez¹ rybosomów i regulowane niezale¿nie przez do-stêp wolnych aminokwasów i energii w postaci ATP. W odpowiedzi na mitogeny mTOR fosforyluje dwa kluczowe regulatory translacji w komórce: kinazê p70S6K (S6 kinase 1) oraz bia³ko 4E-BP1 (initiation factor 4E binding protein). Badania przeprowadzone przez zespó³ Dennisa (7) dowodz¹, ¿e indukowane przez 2-DG (2 dezoksyglukoza, inhibitor glikolizy) zmniejszenie dostêpnoci ATP w komórce wp³ywa hamuj¹co na aktywnoæ p70S6K oraz blokuje uwolnie-nie czynnika IF4E (initiation factor 4E) z po³¹czeñ z 4E-BP1 zale¿nych od kinazy mTOR. Aktywnoæ mTOR zale¿y zatem od wewn¹trzkomórkowego po-ziomu ATP (7). Wiele prac sugeruje istnienie zwi¹zku pomiêdzy dzia³aniem mTOR a funkcjonowaniem mi-tochondriów. Wykazano, ¿e rotenon inhibitor oddy-chania mitochondrialnego, hamuje aktywnoæ kinazy
p70S6K. Równie¿ zmniejszenie poziomu ATP hamuje
aktywnoæ tej kinazy. Dodatkowo dowiedziono, ¿e znaczna czêæ bia³ka mTOR w ¿ywych komórkach zwi¹zana jest z zewnêtrzn¹ b³on¹ mitochondrialn¹. Tokunaga i wsp. (29) sugeruj¹, ¿e niekorzystne zmia-ny w funkcjonowaniu mitochondriów powoduj¹ uak-tywnienie AMPK (AMP-activated protein kinase), któ-ra z kolei prowadzi do zahamowania aktywnoci toru
sygna³owego mTOR p70S6K. Zwi¹zek pomiêdzy
mTOR i cie¿k¹ sygna³ow¹ AMPK mo¿e byæ powo-dem, dla którego mTOR wykazuje du¿¹ wra¿liwoæ na zmiany stê¿enia ATP (29). Udowodniono równie¿, ¿e oddychanie mitochondrialne ulega zahamowaniu w warunkach deficytu czynników wzrostu (13) m.in. insuliny. W przypadku oty³oci i cukrzycy typu 2 ob-jawiaj¹cych siê opornoci¹ na insulinê obserwuje siê spadek aktywnoci enzymów mitochondrialnych, co jest wynikiem przestawienia na tryb beztlenowy toru pozyskiwania energii przez komórki miêni (6).
Insulinoopornoæ w obrêbie miêni szkieletowych a zmiany w mitochondriach
Mechanizmy moduluj¹ce przekanictwo sygna³u insulinowego mog¹ wywo³aæ zjawisko opornoci na insulinê obserwowane w przypadkach oty³oci, starze-nia siê organizmu czy cukrzycy typu 2 (31). Cukrzyca typu 2 charakteryzuje siê rozwiniêt¹ opornoci¹ na insulinê, której towarzysz¹, jak wskazuje coraz wiê-cej doniesieñ, zmiany w wygl¹dzie i dzia³aniu mito-chondriów. Szczególnie w obrêbie tkanki miêniowej u chorych na cukrzycê i osobników z rozwiniêt¹ opor-noci¹ na insulinê na tle starzenia siê organizmu do-wiedziono istnienia licznych nieprawid³owoci w mi-tochondriach (4). Opornoæ na insulinê u ludzi star-szych ma zwi¹zek z obni¿on¹ aktywnoci¹ oddecho-w¹ mitochondriów oraz wzrostem zawartoci
t³usz-czu w w¹trobie i miêniach szkieletowych (23). Do-tychczas nie udowodniono bezporedniego zwi¹zku przyczynowo-skutkowego pomiêdzy insulin¹ a wytwa-rzaniem ATP w ró¿nicuj¹cych siê komórkach miêni. Ostatnie doniesienia wskazuj¹ jednak, i¿ insulina po-budza syntezê bia³ek mitochondrialnych i produkcjê ATP w miêniach organizmów doros³ych. Dzia³anie to jest upoledzone u pacjentów z cukrzyc¹ insulino-niezale¿n¹ (typ 2) i u ludzi starszych, u których wystê-puje zjawisko insulinoopornoci. Zahamowanie syn-tezy bia³ek mitochondrialnych w komórkach starzej¹-cych siê organizmów t³umaczy siê uszkodzeniami na skutek dzia³ania wolnych rodników powstaj¹cych z reaktywnych form tlenu (RFT) przy okazji niepe³nej redukcji tlenu w mitochondrialnym ³añcuchu oddecho-wym. Jednoniciowe DNA mitochondrialne w odró¿-nieniu od dwuniciowego DNA genomowego jest znacznie bardziej podatne na wszelkiego rodzaju uszkodzenia, szczególnie mutacje punktowe i delecje bêd¹ce wynikiem szkodliwego wp³ywu RFT. Zmiany prowadz¹ce do obni¿enia syntezy bia³ek mitochon-drialnych powoduj¹ z kolei upoledzenie formowania ATP w mitochondriach. W ostatnich latach dowiedzio-no, ¿e insulina podwy¿sza ekspresjê genów mitochon-drialnych, syntezê bia³ek i aktywnoæ mitochondriów w miêniach szkieletowych u zdrowych wiñ, przy czym dzia³anie insuliny by³o swoiste tkankowo, albo-wiem nie zaobserwowano podobnego wp³ywu insuli-ny na miêsieñ sercowy ani w¹trobê (2). Wydaje siê, ¿e poznanie relacji pomiêdzy insulin¹, wra¿liwoci¹ miê-ni szkieletowych na jej dzia³amiê-nie, aktywnoci¹ mito-chondriów a mas¹ miêniow¹ zwierz¹t i ludzi mo¿e mieæ podstawowe znaczenie dla zrozumienia mecha-nizmów reguluj¹cych wzrost miêni w okresie pre-i oko³onatalnym, a w konsekwencjpre-i na udzpre-ia³ mpre-iênpre-i w ca³kowitej masie cia³a. Z kolei w przysz³oci mo¿e pomóc w prognozowaniu stopnia ryzyka wyst¹pienia kacheksji miêniowej na tle diabetogennym (zachoro-walnoæ na cukrzycê typu 2) i skutków starzenia siê w miêniach szkieletowych.
Pimiennictwo
1.Adi S., Wu N., Rosenthal S. M.: Growth factor-stimulated phosphorylation of Akt and p70S6K is differentially inhibited by LY294002 and wortmannin.
Endocrinol. 2001, 142, 498-501.
2.Barazzoni R.: Skeletal muscle mitochondrial protein metabolism and func-tion in ageing and type 2 diabetes. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2004, 7, 97-102.
3.Bijur G. N., Jope R. S.: Rapid accumulation of Akt in mitochondria follo-wing phosphatidylinositol 3-kinase activation. J. Neurochem. 2003, 87, 1427--1435.
4.Boirie Y.: Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phos-phorylation in human muscle. Trends Endocrinol. Metabol. 2003, 14, 393--394.
5.Casas F., Rochard P., Rodier A., Cassar-Malek I., Marchal-Victorion S., Wiesner R. J., Cabello G., Wrutniak C.: A variant form of the nuclear triio-dothyronine receptor c-ErbAa1 plays a direct role in regulation of mitochon-drial RNA synthesis. Mol. Cell. Biol. 1999, 19, 7913-7924.
6.Crowther G. J., Milstein J. M., Jubrias S. A., Kushmerick M. J., Gronka R. K., Conley K. E.: Altered energetic properties in skeletal muscle of men with well-controlled insulin-dependent (type 1) diabetes. Am. J. Physiol. Endo-crinol. Metab. 2003, 284, E655-E662.
7.Dennis P. B., Jaeschke A., Saitoh M., Fowler B., Kozma S. C., Thomas G.: Mammalian TOR: a homeostatic ATP sensor. Science 2001, 294, 1102-1105.
8.Ekmark M., Grønevik E., Schjerling P., Gundersen K.: Myogenin induces higher oxidative capacity in pre-existing mouse muscle fibres somatic DNA transfer. J. Physiol. 2003, 548.1, 259-269.
9.Fucini R. V., Okada S., Pessin J. E.: Insulin-induced desensitization of extra-cellular signal-regulated kinase activation results from an inhibition of Raf activity independent of Ras activation and dissociation of the Grb2-Sos com-plex. J. Biol. Chem. 1999, 26, 18651-18658.
10.Garniere H., Picard B., Jurie C., Geay Y.: Comparison of foetal metabolic differentiation in three cattle muscles. Reprod. Nutr. Dev. 1999, 39, 105-112. 11.Gellerich F. N., Deschauer M., Chen Y., Müller T., Neudecker S., Zierz S.: Mitochondrial respiratory rates and activities of respiratory chain complexes correlate linearly with heteroplasmy of deleted mtDNA without threshold and independently of deletion size. Biochem. Biophysic. Acta 2002, 1556, 41-52.
12.Gellerich F. N., Trumbeckaite S., Müller T., Deschauer M., Chen Y., Gizatul-lina Z., Zierz S.: Energetic depression caused by mitochondrial dysfunction. Mol. Cell. Biochem. 2004, 256/257, 391-405.
13.Gottlieb E., Armour S. M., Thompson C. B.: Mitochondrial respiratory con-trol is lost during growth factor deprivation. PNAS 2002, 99, 12801-12806. 14.Grizard J., Dardevet D., Papet I., Mosoni L., Patureau Mirand P., Attaix D.: Nutrient regulation of skeletal muscle protein metabolism in animals. The involvement of hormones and substrates. Nutr. Res. Rev. 1995, 53, 132-156. 15.Hill R. A., Strat A. L., Hughes N. J., Kokta T. J., Dodson M. V., Gertler A.: Early insulin signaling cascade in a model of oxidative skeletal muscle: mouse Sol8 cell line. Biochim. Biophys. Acta 2004, 1693, 205-211. 16.Holman G. D., Kasuga M.: From receptor to transporter: insulin signalling
to glucose transport. Diabetologia 1997, 40, 991-1003.
17.Kelley D. E., He J., Menshikova E. V., Ritov V. B.: Dysfunction of mitochon-dria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes 2002, 51, 2944--2950.
18.Melis R., Pruett P. B., Wang Y., Longo N.: Gene expression in human cells with mutant insulin receptors. Biochem. Biophysic. Res. Com. 2003, 307, 1013-1020.
19.Morio B., Hocquette J.-F., Montaurier C., Boirie Y., Bouteloup-Demange C., McCormack C., Fellmann N., Beaufrere B., Ritz P.: Muscle fatty acid oxida-tive capacity is a determinant of whole body fat oxidation in elderly people. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001, 280, E143-E149.
20.Oldfors A., Tulinius M.: Mitochondrial encephalomyopathies. J. Neuro-pathol. Exp. Neurol. 2003, 62, 217-227.
21.Orzechowski A., Grizard J., Jank M., Gajkowska B., £okociejewska M., Zaron-Teperek M., Godlewski M.: Dexamethasone-mediated regulation of death and differentiation of muscle cells. Is hydrogen peroxide involved in the process? Repr. Nutr. Dev. 2002, 42, 197-216.
22.Orzechowski A.: Justification for antioxidant preconditioning (or how to protect insulin-mediated actions under oxidative stress). J. Biosci. 2003, 28, 39-49.
23.Petersen K. F., Belfoy D., Dufour S., Dziura J., Ariyan C., Rothman D. L., DiPietro L., Cline G. W., Shulman G. I.: Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003, 300, 1140-1142. 24.Rimbert V., Boirie Y., Bedu M., Hocquette J.-F., Ritz P., Morio B.: Muscle fat
oxidative capacity is not impaired by age but physical activity: association with insulin sensitivity. FASEB J. 2004, 18, 737-739.
25.Schlessinger J.: Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2000, 103, 211-225.
26.Smeitink J. A. M.: Mitochondrial disorders: clinical presentation and diag-nostic dilemmas. J. Inherit. Metab. 2003, 26, 199-207.
27.Sumitani S., Goya K., Testa J. R., Kouhara H., Kasayama S.: Akt1 and Akt2 differently regulate muscle creatine kinase and myogenin gene transcription in insulin-induced differentiation of C2C12 myoblasts. Endocrinol. 2002, 143, 820-828.
28.Terauchi Y., Kubota N., Tamemoto H., Sakura H., Nagai R., Akanuma Y., Kimura S., Kadowaki T.: Insulin effect during embryogenesis determines fe-tal growth. A possible molecular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 2000, 49, 82-86.
29.Tokunaga C., Yoshino K., Yonezawa K.: mTOR integrates amino acis- and energy-sensing pathways. Biochem. Biophys. Res. Com. 2003, 313, 443-446. 30.Vandromme M., Rochat A., Meier R., Carnac G., Besser D., Hemmings B. A., Fernandez A., Lamb N. J. C.: Proein kinase B b/Akt2 plays a specific role in muscle differentiation. J. Biol. Chem. 2001, 276, 8173-8179.
31.Virkamäki A., Ueki K., Kahn C. R.: Proteinprotein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest. 1999, 7, 931-943.
32.White M. F.: The IRS-signaling system: a network of docking proteins that mediate insulin and cytokine action. Recent Progress Horm. Res. 1998, 53, 119-138.
33.Wrutniak-Cabello C., Casas F., Cabello G.: Thyroid hormone action in mito-chondria. J. Mol. Endocrinol. 2001, 26, 67-77.
34.Yenush L., White M. F.: The IRS-signaling system during insulin and cytoki-ne action. BioEssays 1997, 19, 491-500.
Adres autora: dr hab. Arkadiusz Orzechowski, prof. SGGW; ul. Nowo-ursynowska 159, 02-776 Warszawa; e-mail: orzechowski@alpha.sggw. waw.pl
