Zastosowanie karwedilolu w terapii
nadciśnienia tętniczego współistniejącego
z tachykardią, cukrzycą lub zespołem
metabolicznym –
doświadczenia ośrodka łódzkiego
The use of carvedilol in the treatment of arterial hypertension coexisting with tachycardia,
diabetes mellitus or metabolic syndrome – experience of Łódź center
dr n. med. Marcin Barylski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lucjan Pawlicki
WPROWADZENIE
Karwedilol należy do III generacji β-adrenolityków. Lek ten jest nieselektywnym antagonistą obu typów recep-torów β-adrenergicznych, a ponadto blokuje receptory α1-adrenergiczne. Badania z karwedilolem wykazały, że efekt adrenolityczny nie jest jedynym mechanizmem działania tego leku. Jego wyjątkową skuteczność w tera-pii chorób układu krążenia tłumaczy złożone, plejotro-powe działanie, które ma korzystny wpływ na parametry metaboliczne, stanowiąc mocną przesłankę do stosowa-nia tego właśnie β-adrenolityku w terapii nadciśniestosowa-nia tętniczego z towarzyszącą cukrzycą lub zespołem meta-bolicznym.
OPISY PRZYPADKÓW Przypadek 1.
56-letni nauczyciel języka angielskiego, leczony od 8 lat z powodu cukrzycy typu 2, został przyjęty do kliniki z powodu utrzymujących się od ok. 4 miesięcy
pod-wyższonych wartości ciśnienia tętniczego (w granicach 165–170/90–95 mmHg). Dodatkowo zgłaszał wystę-pującą od ok. 6 miesięcy przyspieszoną czynność ser-ca (ok. 90–100/min). Chory przyjmował metforminę 500 mg (2 razy dziennie), insulinę ludzką dwufazową, simwastatynę 20 mg.
Diagnostyka
W badaniu przedmiotowym stwierdzono rytm serca miarowy 102/min. Bez zmian osłuchowych nad polami płucnymi. Ciśnienie tętnicze wynosiło 160/95 mmHg (średnia z 2 pomiarów w odstępach 2-minutowych), ta-kie samo na obu kończynach górnych. Wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) – 34,8 kg/m2. Bez innych istotnych nieprawidłowości.
W badaniach laboratoryjnych zwracało uwagę podwyż-szone stężenie glukozy na czczo (118 mg/dl), choleste-rolu całkowitego (194 mg/dl), cholestecholeste-rolu frakcji LDL (106 mg/dl), triglicerydów (248 mg/dl) oraz obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL (38 mg/dl).
W zapisie EKG stwierdzono normogram, rytm zatokowy miarowy 100/min. Niepełny blok prawej odnogi pęczka Hisa. Bez cech niedokrwienia mięśnia sercowego i prze-rostu lewej komory.
W badaniu echokardiograficznym wielkość jam serca była w granicach normy. Grubość mięśnia lewej komory prawidłowa (przegroda 0,9 cm, ściana tylna 1,0 cm). Bez odcinkowych zaburzeń kurczliwości. Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF, ejection fraction) wynosiła 65%. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej uwi-doczniono stłuszczenie wątroby.
W całodobowym automatycznym monitorowaniu ciś- nienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure
mo-nitoring) wykazano podwyższone średnie wartości ciś-
nienia tętniczego w ciągu całej doby (154/89 mmHg), w ciągu dnia (164/93 mmHg) i w nocy (136/84 mmHg), z obniżeniem ciśnienia tętniczego w nocy (dipper). W badaniu elektrokardiograficznym metodą Holtera stwierdzono wiodący rytm zatokowy, 268 dodatkowych pobudzeń pochodzenia nadkomorowego oraz tendencję do tachykardii zatokowej. Minimalna częstość rytmu ser-ca wynosiła 59/min w godzinach nocnych, maksymalna – 136/min w godzinach dziennych. Średnia częstość ryt-mu w ciągu doby – 92/min.
W badaniu okulistycznym uwidoczniono cechy retinopa-tii cukrzycowej nieproliferacyjnej, zmiany nadciśnienio-we I stopnia oraz druzy w plamkach obojga oczu. Postępowanie terapeutyczne
Przedstawiono choremu zasady postępowania niefar-makologicznego (modyfikacja diety, zmniejszenie spo-życia soli, zwiększenie aktywności fizycznej, redukcja masy ciała), wdrożono terapię farmakologiczną, zaleco-no regularne pomiary ciśnienia tętniczego i tętna w wa-runkach domowych. Po 4 tygodniach ciśnienie tętnicze w pomiarach domowych wynosiło 130/80 mmHg, tętno 70/min (średnia z tygodniowego okresu pomiarów przed wizytą). W związku z dobrą kontrolą ciśnienia tętniczego oraz tętna utrzymano dotychczasowe leczenie.
Wybór schematu terapii farmakologicznej:
• telmisartan 40 mg raz dziennie rano
• karwedilol 12,5 mg 2 razy dziennie rano i wieczorem
• atorwastatyna 40 mg raz dziennie wieczorem • metformina 1000 mg 2 razy dziennie rano
i wieczo-rem
• insulina ludzka dwufazowa 16 j. rano i 8 j. wieczorem.
Przypadek 2.
Mężczyzna, lat 36, z zespołem metabolicznym (otyłość, nieprawidłowa glikemia na czczo, nadciśnienie tętnicze) zgłosił się do poradni kardiologicznej z powodu utrzy-mującego się od kilku miesięcy podwyższonego ciśnienia tętniczego (do 170/100 mmHg) oraz częstego występo-wania uczucia kołatania serca. Od 2 lat przyjmuje (niere-gularnie) zalecony przez lekarza POZ metoprolol o prze-dłużonym uwalnianiu w dawce 50 mg raz dziennie. Diagnostyka
W badaniu przedmiotowym stwierdzono rytm serca miarowy 100/min. Bez zmian osłuchowych nad polami płucnymi. Ciśnienie tętnicze wynosiło 165/95 mmHg (średnia z 2 pomiarów w odstępach 2-minutowych), ta-kie samo na obu kończynach górnych. BMI: 35 kg/m2. Bez innych istotnych nieprawidłowości.
W zapisie EKG stwierdzono normogram, rytm zatokowy miarowy 100/min. Bez cech niedokrwienia mięśnia ser-cowego i przerostu lewej komory.
W badaniu echokardiograficznym wielkość jam serca była w granicach normy. Grubość mięśnia lewej komo-ry prawidłowa. Bez odcinkowych zaburzeń kurczliwości. Frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 60%.
W ABPM wykazano podwyższone średnie wartości ci-śnienia tętniczego w ciągu całej doby (155/90 mmHg), w ciągu dnia (160/95 mmHg) i w nocy (145/80 mmHg), z obniżeniem ciśnienia tętniczego w nocy (dipper). W badaniu elektrokardiograficznym metodą Holtera stwierdzono wiodący rytm zatokowy, 45 dodatkowych pobudzeń pochodzenia nadkomorowego oraz tendencję do tachykardii zatokowej. Minimalna częstość rytmu ser-ca wynosiła 52/min w godzinach nocnych, maksymalna 145/min w godzinach dziennych. Średnia częstość rytmu w ciągu doby – 96/min.
Postępowanie terapeutyczne
Do leczenia włączono telmisartan 40 mg raz dziennie oraz karwedilol 12,5 mg 2 razy dziennie (odstawiono
przyjmowany dotychczas metoprolol). Podczas wizyty kontrolnej po 2 tygodniach ciśnienie tętnicze wynosiło 142/85 mmHg. W pomiarach domowych mieściło się ono w zakresie 135–145/80–90 mmHg, zaś spoczynko-wa czynność serca wynosiła 80–90/min. Pacjent zgłaszał znaczną poprawę samopoczucia oraz zmniejszenie, ale nie całkowite ustąpienie, objawów związanych z kołata-niem serca, szczególnie w trakcie większego wysiłku fi-zycznego. Ze względu na nadal niedostateczną kontrolę ciśnienia tętniczego oraz podwyższoną czynność serca zwiększono dawkę karwedilolu do 25 mg 2 razy dziennie. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano normaliza-cję ciśnienia tętniczego, ustabilizowanie czynności ser-ca w graniser-cach 70–80/min oraz ustąpienie zgłaszanych wcześniej dolegliwości.
Wybór schematu terapii farmakologicznej:
• telmisartan 40 mg raz dziennie rano
• karwedilol 25 mg 2 razy dziennie rano i wieczorem • metformina 500 mg 2 razy dziennie rano i
wieczo-rem. KOMENTARZ
Przyspieszona czynność serca (HR, heart rate), zgod-nie z tzw. kontinuum sercowo-naczyniowym, stanowi czynnik pośredniczący w zjawisku negatywnego wpły-wu nadmiernej aktywacji adrenergicznej na rozwój po-wikłań nadciśnienia tętniczego: nefropatii nadciśnie-niowej, koncentrycznego przerostu mięśnia sercowego z następowym upośledzeniem funkcji rozkurczowej, przebudowy błony mięśniowej ścian tętnic zwiększa-jącej w efekcie sztywność naczyń tętniczych, a także na rozwój niewydolności serca na podłożu kardiomiopatii tachyarytmicznej oraz zwiększenie ryzyka ostrych ze-społów wieńcowych poprzez destabilizację podatnych blaszek miażdżycowych. Ponadto przyspieszoną HR zi-dentyfikowano jako czynnik ryzyka rozwoju zaburzeń metabolicznych w postaci cukrzycy, otyłości i zespołu metabolicznego, często współwystępujących u chorych z nadciśnieniem tętniczym [1, 2]. Prace prowadzone w pierwszym dziesięcioleciu XXI w. nieoczekiwanie po-kazały, że klasyczne β-adrenolityki nie tylko nie obniżają ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z niepowi-kłanym nadciśnieniem tętniczym, ale także mogą istot-nie zwiększać częstość wybranych incydentów serco-wo-naczyniowych u osób z tej grupy, w odróżnieniu od chorych po zawale serca, z niewydolnością serca czy
za-burzeniami rytmu serca. Znacznie korzystniejsze efekty terapeutyczne w nadciśnieniu tętniczym uzyskano zaś w odniesieniu do grupy β-adrenolityków wazodylatacyj-nych, co pozwoliło utrzymać pozycję wybranych leków z tej grupy w terapii nadciśnienia tętniczego i profilakty-ce jego powikłań [3].
β-adrenolityki wazodylatacyjne korzystniej od β-adre-nolityków pozbawionych tej cechy oddziałują na krąże-nie układowe, centralne ciśkrąże-niekrąże-nie tętnicze oraz przepływ w wielu narządach istotnych dla powikłań nadciśnienia tętniczego: serca, mózgu i nerek. Porównywalny wpływ hipotensyjny karwedilolu na ciśnienie obwodowe i ci-śnienie centralne stwarza szansę na optymalne przepro-wadzenie terapii nadciśnienia tętniczego.
Zgodnie z najnowszymi zaleceniami Europejskiego Towa-rzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society
of Hypertension) i Europejskiego Towarzystwa
Kardiolo-gicznego (ESC, European Society of Cardiology) z 2013 r. oraz aktualnymi wytycznymi Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2015 r. i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2016 r. u cho-rych na cukrzycę, lek blokujący układ renina–angiotensy-na–aldosteron (RAA) powinien być stałym składnikiem terapii hipotensyjnej. W leczeniu skojarzonym powinno się stosować w pierwszej kolejności połączenie inhibitora układu RAA z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazy-dopodobnym. U pacjentów z zespołem metabolicznym farmakoterapię należy rozpoczynać od inhibitora układu RAA, dołączając w razie potrzeby antagonistę wapnia. Powinno się unikać stosowania β-adrenolityków (szcze-gólnie w skojarzeniu z diuretykami tiazydowymi), jeśli nie występują specjalne wskazania do podawania tych leków – uwaga ta nie dotyczy jednak karwedilolu jako leku dru-giego lub trzeciego wyboru [4–6].
W przypadku współistnienia z cukrzycą i/lub zespołem metabolicznym chorób układu krążenia i przebytych po-wikłań sercowo-naczyniowych (przewlekła choroba nie-dokrwienna serca, stan po zawale serca, niewydolność serca) w celu zmniejszenia ryzyka zgonu należy zastoso-wać lek blokujący receptor β-adrenergiczny (preferowa-ne karwedilol i (preferowa-nebiwolol) i inhibitor konwertazy angio-tensyny jako preparaty pierwszego wyboru [4–6].
β-adrenolityki wazodylatacyjne preferowane są również w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym, szczególnie
u młodych pacjentów z objawami krążenia hiperkine-tycznego, tachykardią i zaburzeniami rytmu serca.
Podkreślenie roli β-adrenolityków wazodylatacyjnych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszą-cym zespołem metabolicznym i/lub cukrzycą wynika z ich korzystniejszego wpływu na insulinowrażliwość w porównaniu z klasycznymi β-adrenolitykami. Wśród nich lekiem, w odniesieniu do którego istnieją silniejsze argumenty oparte na Evidence Based Medicine, jest kar-wedilol.
Opisywany β-adrenolityk – nieselektywny bloker re-ceptorów adrenergicznych β – nie wykazuje aktywności wewnętrznej i dodatkowo dzięki aktywności α1 -adre-nergicznej ma unikalne właściwości: silnie przeciwdzia-ła presyjnemu dziaprzeciwdzia-łaniu amin katecholowych w obrębie naczyń, rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza opór obwodowy, redukuje oporność na insulinę i poprawia kontrolę glikemii [7]. Wywiera korzystny wpływ na po-szczególne składowe zespołu metabolicznego i rozwój mikroalbuminurii. Oprócz zdolności do blokowania re-ceptorów α- i β-adrenergicznych karwedilol ma również właściwości antyoksydacyjne, które wynikają z obecności w jego strukturze podstawnika aromatycznego (ryc. 1), antyproliferacyjne, antyendotelinowe oraz hamujące apoptozę [8, 9].
Szczególne miejsce karwedilolu w terapii pacjentów z zespołem metabolicznym potwierdzono w badaniu COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), w którym u pacjentów z niewydolnością serca losowo przydzielonych do leczenia karwedilolem znamiennie rzadziej (względne zmniejszenie ryzyka o 22%)
rozwija-ła się cukrzyca de novo niż u chorych przydzielonych do stosowania metoprololu [10].
W badaniach porównujących karwedilol z metoprololem u chorych na cukrzycę typu 2 karwedilol skuteczniej po-prawiał czynność śródbłonka naczyniowego, a działanie to nie było do końca zależne od lepszego wpływu na kon-trolę glikemii i od działania antyoksydacyjnego [11]. Na początku 2008 r. ukazały się wyniki badania porów-nującego wpływ 6-miesięcznej terapii karwedilolem i te-rapii bisoprololem na nasilenie insulinooporności u cho-rych z niewydolnością serca. W przeciwieństwie do biso-prololu karwedilol istotnie zwiększał osoczowe stężenie leptyny oraz zmniejszał insulinemię i insulinooporność. Nie obserwowano natomiast zmian glikemii na czczo ani stężenia rezystyny we krwi pod wpływem leczenia któ-rymkolwiek z β-adrenolityków [12].
Niezwykle korzystny wpływ karwedilolu na gospodarkę węglowodanową i lipidową potwierdzono również w ba-daniu GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus:
Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives),
któ-re było pierwszym kontrolowanym badaniem klinicznym z randomizacją, mającym na celu ocenę wpływu β-adre-nolityku trzeciej generacji (karwedilolu) oraz metoprolo-lu na profil metaboliczny w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym [13]. W analizie intention-to-treat stwierdzono istotną różnicę między obiema grupami (p = 0,004). W grupie karwedi-lolu nie wykazano wzrostu stężenia hemoglobiny gliko-wanej (p = 0,65) w przeciwieństwie do pacjentów otrzy-mujących metoprolol (p < 0,001). Insulinooporność w te-ście HOMA-IR była zredukowana w grupie karwedilolu Rycina 1. Budowa chemiczna karwedilolu z zaznaczeniem elementów strukturalnych odpowiedzialnych za poszczególne
kom-ponenty jego działania.
nieselektywna β-blokada
blokada receptora α1
o 9,1% (p = 0,004) w porównaniu z poziomem wyjścio-wym i bez zmian w grupie metoprololu (p = 0,48). Różni-ca pomiędzy grupami wyniosła 7,2% (p = 0,004). Istotnym klinicznie argumentem przemawiającym również na ko-rzyść karwedilolu, w kontekście poszczególnych czynni-ków zespołu metabolicznego, jest także fakt, iż pacjenci otrzymujący ten preparat nie przybrali na wadze podczas terapii, przy towarzyszącym wzroście masy ciała w grupie otrzymującej metoprolol (średnio 1,2 kg) [13].
Po 5 miesiącach w grupie metoprololu stwierdzono wzrost stężenia triglicerydów i cholesterolu frakcji nie- -HDL oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL i LDL w stosunku do wartości wyjściowych. Sto-sowanie karwedilolu wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia triglicerydów (średnio o 9,8%), cholesterolu cał-kowitego (średnio o 2,9%) oraz cholesterolu frakcji nie-
-HDL (średnio o 4,0%). Chorzy leczeni metoprololem znacznie częściej wymagali rozpoczęcia terapii statyną lub zwiększenia jej dawki niż pacjenci otrzymujący kar-wedilol [13].
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. Marcin Barylski Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej –
Centralny Szpital Weteranów 90-647 Łódź, pl. Hallera 1 e-mail: mbarylski3@wp.pl
STRESZCZENIE
Karwedilol to β-adrenolityk trzeciej generacji o unikalnych właściwościach plejotropowych. Zmniejsza opór obwodo-wy, redukuje oporność na insulinę i poprawia kontrolę glikemii, wywierając korzystny wpływ na poszczególne skła-dowe zespołu metabolicznego i rozwój mikroalbuminurii. Właściwości te decydują o tym, że karwedilol jest prefero-wany w nadciśnieniu tętniczym z towarzyszącą cukrzycą lub zespołem metabolicznym.
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, karwedilol
ABSTRACT
Carvedilol is the third-generation β-adrenolytic with unique pleiotropic properties. It reduces peripheral resistance, lower insulin resistance and improve glycemic control, exerting beneficial effects on the individual components of the metabolic syndrome and the development of microalbuminuria. These properties determine the preference of carvedilol in hypertension with concomitant diabetes or metabolic syndrome.
Key words: arterial hypertension, diabetes mellitus, carvedilol
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Piśmiennictwo:
1. Palatini P.: Role of elevated heart rate in the development of cardiovascular disease in hypertension. Hypertension 2011; 58: 745-750.
2. Kluk M., Wożakowska-Kapłon B.: Częstość pracy serca a leczenie niepowikłanego nadciśnienia tętniczego. Choroby Serca i Naczyń 2013; 10(3): 123- -130.
3. Filipiak K.J., Tykarski A., Czarnecka D. et al.: Miejsce wazodylatacyjnych leków beta-adrenolitycznych w terapii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Stanowisko ekspertów. Nadciśnienie Tętnicze 2010; 14(6): 421-433.
4. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013; 31(7): 1281-1357.
5. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnie-nia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1(1): 1-70.
6. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2016. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kli-niczna 2016; 5(supl. A): 1-76.
7. Sakiewicz W., Szczęch R., Narkiewicz K.: Beta-adrenolityki u pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 – korzystny wpływ karwedilolu na profil metaboliczny. Przew. Lek. 2005; 3: 140-144.
8. Packer M., Coats A.J., Flower M.B. et al.: Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1651-1658.
9. Nakamura K., Kusano K., Nakamura Y.: Carvedilol decreases elevated oxidative stress in human failing myocardium. Circulation 2002; 105: 2867-2871. 10. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al.: Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure
in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.
11. Bank A.J., Kelly A.S., Thelen A.M. et al.: Effects of carvedilol versus metoprolol on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabe-tes mellitus. Am. J. Hypertens. 2007; 20: 777-783.
12. Kovacić D., Marinsek M., Gobec L. et al.: Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure. Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 24-31.
13. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al.; GEMINI Investigators: Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): 2227-2236.
