Mykafungina – zastosowanie w leczeniu i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych

MYKAFUNGINA  ZASTOSOWANIE W LECZENIU I PROFILAKTYCE

INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH

MICAFUNGIN  USE IN THERAPY AND PROPHYLAXIS OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS

1 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2 Zakład Mikrobiologii Centralnego Szpitala

Klinicznego Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

3 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4 Oddział Intensywnej Terapii Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

} MARTA WRÓBLEWSKA

Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 20.02.2020

Zaakcpetowano: 02.03.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020002 *według kolejności na liście Autorów STRESZCZENIE: Interpretacja wyników badań mykologicznych i leczenie zakażeń grzybiczych

pozostają nadal dużym wyzwaniem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami odporności i/ lub poddawanych intensywnej terapii. Objawy kliniczne u tych chorych są niecharakterystycz-ne, wyizolowanie czynnika etiologicznego w hodowli nie zawsze jest możliwe, podczas gdy interpretacja wyników badań lekowrażliwości wyhodowanych szczepów grzybów może być niejednoznaczna. Podstawym wymogiem oznaczania lekowrażliwości drobnoustrojów jest uwzględnienie rekomendacji EUCAST. W leczeniu zakażeń o etiologii Candida – przed identy-fikacją gatunku patogenu – najwyższe rekomendacje według zaleceń ECIL-6 mają echinokan-dyny: mykafungina, anidulafungina oraz kaspofungina. Echinokandyny są także lekami pierw-szego rzutu w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych o etiologii Candida glabrata i Candida krusei, zgodnie z wytycznymi IDSA, ESCMID oraz grup eksperckich. W grupie pacjentów hema-tologicznych w leczeniu zakażeń o etiologii Candida albicans, Candida glabrata oraz Candida krusei również najwyższe rekomendacje mają echinokandyny. Mykafungina jest najczęściej za-lecana w profilaktyce zakażeń grzybiczych u pacjentów z zaburzeniami odporności.

SŁOWA KLUCZOWE: leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych, mykafungina, oznaczanie le-kowrażliwości grzybów, profilaktyka zakażeń grzybiczych

ABSTRACT: Interpretation of the results of mycological diagnostics and treatment of invasi-ve fungal infections remain a serious challenge, particularly in patients who are immunocom-promised and/or require intensive therapy. Clinical symptoms in this group of patients are not characteristic, isolation of the etiological agent in culture is not always achievable, while in-terpretation of the results of susceptibility testing of the isolated fungal strains may be ambi-guous. The basic requirement for antimicrobial susceptibility testing of the isolates is to apply the EUCAST recommendations. For therapy of infections caused by Candida spp., before the species identification is available, the highest recommendations of the ECIL-6 guidelines have been allocated to echinocandins: micafungin, anidulafungin, and caspofungin. Echinocandins are also the drugs of choice in therapy of invasive fungal infections after identification of Can-dida glabrata and CanCan-dida krusei as the etiological agents, according to the guidelines of IDSA, ESCMID, anad the expert groups. This group of antifungals has also the highest recommenda-tions for therapy of Candida albicans, Candida glabrata, ad Candida krusei infecrecommenda-tions in haema-tological patients. Micafungin is most often recommended for prophylaxis of fungal infections in immunocompromised patients.

KEY WORDS: micafungin, prophylaxis of fungal infections, susceptibility testing of fungi, the-rapy of invasive fungal infections

WSTĘP

Mimo znacznego postępu w  zakresie diagnostyki, tera-pii i  profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IZG), nadal stanowią one duże zagrożenie dla zdrowia i życia pa-cjentów onkologicznych, onkohematologicznych i biorców przeszczepów, a także pacjentów poddawanych intensywnej terapii [4, 5, 10, 20]. W grudniu 2019 roku ukazała się aktu-alizacja konsensusu z 2008 roku, opracowanego przez dwie organizacje – EORTC/MSGERC (ang. The European Orga-nization for Research and Treatment of Cancer, the Myco-ses Study Group Education and Research Consortium), do-tyczącego definicji inwazyjnych zakażeń grzybiczych [10].

W  IZG nadal dużym wyzwaniem pozostaje wczesne i  wiarygodne potwierdzenie etiologii grzybiczej, gdyż kli-niczne objawy są niecharakterystyczne (z gorączką lub bez podwyższonej temperatury ciała), szczególnie u pacjentów z  zaburzeniami odporności i/lub leczonych na oddziałach intensywnej terapii (OIT) [19, 29]. Opóźnienie rozpoczęcia właściwej terapii przeciwgrzybiczej zwiększa ryzyko zgonu w przebiegu inwazyjnych zakażeń grzybiczych [19, 21].

W przypadku podejrzenia IZG ważne jest, by materiał na posiew był pobrany z miejsca toczącego się zakażenia, a po wyhodowaniu czynnika etiologicznego należy oznaczyć le-kowrażliwość danego izolatu [7, 29, 31]. Trzeba podkreślić, że w rozpoznaniu inwazyjnego zakażenia grzybiczego – oprócz badań mykologicznych – są pomocne także badania dodatko-we, takie jak: radiologiczne, echokardiograficzne, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, badania histopatolo-giczne, a także mykologiczne testy serologiczne. Potwierdze-niem IZG jest dodatni posiew mykologiczny próbki pobranej z miejsca, w którym nie występuje fizjologiczna mikroflora i/ lub badanie histopatologiczne wykazujące obecność elemen-tów morfologicznych grzyba w tkankach [7, 10, 29].

W  ostatnich latach u  hospitalizowanych pacjentów ob-serwuje się wzrost liczby zakażeń grzybiczych wywoływa-nych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż Candida al-bicans, w tym Candida glabrata (naturalnie obniżona wraż-liwość na azole) i  Candida krusei (naturalna oporność na azole) [1, 9, 25]. W terapii tego typu infekcji najwyższe re-komendacje przyznano lekom z grupy echinokandyn, takim jak: mykafungina, anidulafungina i kaspofungina.

Według zaleceń ECIL-6 (ang. The European Conferen-ce on Infections in Leukemia) w leczeniu zakażeń o etiologii Candida przed identyfikacją patogenu najwyższe rekomen-dacje mają echinokandyny (mykafungina, anidulafungina, kaspofungina) – w populacji ogólnej AI, a u pacjentów he-matologicznych AII [32]. Po uzyskaniu identyfikacji pato-genu jako szczep C. albicans, C. glabrata lub C. krusei, w po-pulacji chorych hematologicznych najwyższe rekomenda-cje także wskazują na echinokandyny (AII). Ze względu na lekooporność szczepów C. glabrata i C. krusei, a tym sa-mym ryzyko niepowodzenia terapeutycznego u  pacjentów

z  zakażeniem inwazyjnym o  tej etiologii, konieczne jest szybkie wdrożenie wiarygodnej diagnostyki mykologicznej i właściwa interpretacja uzyskanych wyników.

EPIDEMIOLOGIA INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ

GRZYBICZYCH

Inwazyjne zakażenia grzybicze nadal stanowią duże wy-zwanie u hospitalizowanych pacjentów, szczególnie w gru-pie chorych z zaburzeniami odporności [4, 5, 7, 10, 20, 29, 33]. W wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym, obej-mującym 23 oddziały intensywnej terapii w 9 krajach w Eu-ropie, wykazano, że częstość infekcji grzybiczych nabytych w szpitalu wyniosła 7,07 epizodów na 1000 przyjęć do OIT, a śmiertelność w tej populacji pacjentów po 30 dniach prze-kroczyła 40% [2]. Również Eggimann i wsp. ocenili, że czę-stość kandydemii wśród pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii wynosi 5–10 przypadków na 1000 przy-jęć lub 3–15 epizodów na 10 000 osobodni, czyli jest 5–10 razy częstsza niż na innych oddziałach szpitalnych [12]. Ga-stine i wsp. dowiedli, że etiologia grzybicza dotyczy 10–20% zakażeń diagnozowanych wśród pacjentów hospitalizo-wanych na OIT [15]. W  przypadku inwazyjnej kandydozy śmiertelność pacjentów wynosi 35–60%, a na oddziałach in-tensywnej terapii nawet 80% [8, 12, 25, 33].

Wśród czynników ryzyka inwazyjnej kandydozy wymie-nia się przede wszystkim: immunosupresję, stosowanie anty-biotyków o szerokim spektrum działania, duże zabiegi opera-cyjne w obrębie jamie brzusznej, martwicze zapalenie trzust-ki oraz centralne cewnitrzust-ki naczyniowe [3, 15, 19, 30]. Ważnym czynnikiem ryzyka inwazyjnej kandydozy jest także wcze-śniejsza kolonizacja organizmu gospodarza szczepem z  ro-dzaju Candida, szczególnie w kilku lokalizacjach anatomicz-nych [12, 18, 19]. Na przestrzeni ostatnich lat wśród pacjen-tów leczonych na OIT zaobserwowano wzrost częstości ko-lonizacji szczepami Candida spp. z  5–10% do 50–80%. Lau i  wsp. wykazali w  badaniu prospektywnym (obejmującym 6015 chorych bez neutropenii, lecz wymagających intensyw-nej terapii), że 86% osób, u których doszło do IZG, było wcze-śniej skolonizowanych tym patogenem, który następnie wy-wołał infekcję [18]. Kolonizacja poprzedzała rozwój inwazyj-nego zakażenia grzybiczego średnio o 7 dni [18].

OZNACZANIE LEKOWRAŻLIWOŚCI

SZCZEPÓW GRZYBÓW WYIZOLOWANYCH

Z MATERIAŁÓW KLINICZNYCH

Wskazania do oznaczania lekowrażliwości klinicznych szczepów grzybów zostały zaprezentowane w Tabeli 1. Obec-nie techniką uznawaną w diagnostyce mykologicznej za tzw. złoty standard oznaczania lekowrażliwości szczepów grzybów

drożdżopodobnych i  pleśniowych, wyizolowanych z  mate-riałów klinicznych pobranych od hospitalizowanych pacjen-tów, jest metoda mikrorozcieńczeń. Można stosować zarówno metodę probówkową, jak i płytkową (wykonując seryjne roz-cieńczenia leku odpowiednio w podłożu płynnym lub stałym) lub za pomocą komercyjnych zestawów diagnostycznych, jak również pasków z gradientem stężeń leku przeciwgrzybicze-go. Pozwala to na ocenę wartości najmniejszego stężenia ha-mującego wzrost grzybów (ang. minimal inhibitory concen-tration – MIC). Wartość MIC wyrażana jest w mg/l lub μg/ml. Niestety obecnie brak jest wyraźnych i  ujednoliconych kryteriów, co utrudnia interpretację wyników badania lekow-rażliwości szczepów wyizolowanych z  materiałów klinicz-nych. W zaleceniach EUCAST dostępne są wartości ECOFF (ang. epidemiological cut-off) w  odniesieniu do wybranych gatunków z rodzaju Candida – dla mykafunginy wynosi ona: 0,016 μg/ml (C. albicans), 0,032 μg/ml (C. glabrata), 0,25 μg/ ml (C. krusei), 2,0 μg/ml (C. parapsilosis) oraz 0,064 μg/ml (C. tropicalis) [14]. Według rekomendacji dotyczących badania lekowrażliwości, opracowanych przez ESCMID Fungal Infec-tion Study Group, testy lekowrażliwości dla rodzaju Candi-da należy wykonać w określonych sytuacjach (Tabela 1) [5]. Oznaczenie lekowrażliwości jest konieczne, gdy standardowa terapia jest nieskuteczna w  ocenie klinicznej stanu pacjenta oraz w przypadku wyhodowania w posiewie kolejnych izola-tów w trakcie terapii przeciwgrzybiczej, natomiast należy za-znaczyć, że szczepy izolowane z zakażeń powierzchniowych nie wymagają oznaczania lekowrażliwości.

W przypadku grzybów z rodzaju Cryptococcus spp., Pseu-dallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Tricho-sporon spp., Mucor spp., Absidia spp. oraz Rhizopus spp. nie należy oznaczać lekowrażliwości szczepów na echinokandy-ny (w tym mykafunginę), gdyż mają one zmniejszoną ilość β-(1,3)-D-glukanu w ścianie komórkowej, co powoduje ich naturalną oporność na tę grupę leków.

MYKAFUNGINA  ZASTOSOWANIE

W LECZENIU I PROFILAKTYCE INWAZYJNYCH

ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH

Terapia inwazyjnych zakażeń grzybiczych obejmuje sto-sowanie leków przeciwgrzybiczych zarówno empirycznie, jak i w terapii celowanej – po identyfikacji patogenu i ozna-czeniu wartości MIC. Leki przeciwgrzybicze stosuje się tak-że w profilaktyce pierwotnej i wtórnej IZG.

Ważne miejsce w  terapii inwazyjnych zakażeń grzybi-czych zajmują obecnie echinokandyny. Leki te hamują syn-tezę β-(1,3)-D-glukanu, będącego składnikiem ściany ko-mórkowej grzybów. Wobec szczepów z rodzaju Candida wy-kazują działanie grzybobójcze, natomiast wobec szczepów Aspergillus spp. – grzybostatyczne. Echinokandyny znalazły zastosowanie na świecie w  leczeniu: inwazyjnej kandydozy

u dorosłych i dzieci, kandydozy przełyku, w profilaktyce za-każeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida u pacjen-tów dorosłych i dzieci poddawanych zabiegom przeszczepia-nia alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u chorych, u których przewiduje się wystąpienie neutro-penii trwającej >10 dni, a także u pacjentów z ropniami i za-paleniem otrzewnej o etiologii Candida spp. [8, 26]. Leki te rekomendowane są u  niestabilnych hemodynamicznie pa-cjentów poddawanych intensywnej terapii. Echinokandyny charakteryzują się niską toksycznością, działania niepożąda-ne występują rzadko, jednak zawsze należy stosować te leki zgodnie ze wskazaniami producenta podanymi w charakte-rystyce danego produktu leczniczego oraz aktualnymi wy-tycznymi terapii i profilaktyki zakażeń grzybiczych.

Mykafungina jest półsyntetycznym antybiotykiem prze-ciwgrzybiczym należącym do grupy echinokandyn. Lek ten wywodzi się z metabolitów grzyba Coleophoma empetri. Za-rejestrowano go w  Stanach Zjednoczonych w  2005 roku, a w Europie w 2008 roku. Wśród echinokandyn mykafungi-na charakteryzuje się mykafungi-najszerszym zakresem wskazań – nie tylko w  terapii, lecz także w  profilaktyce IZG. W  Stanach Zjednoczonych w  styczniu 2020 roku Agencja Żywności i  Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) za-twierdziła rozszerzenie stosowania mykafunginy – jako je-dynego leku przeciwgrzybiczego – u dzieci <4. miesiąca ży-cia z inwazyjną kandydozą [22]. Aktualne zalecenia do sto-sowania mykafunginy w Europie podane są w Tabeli 2 [23].

Dla każdego szczepu izolowanego z krwi lub z innych miejsc pierwotnie ja-łowych

Wcześniejsza terapia lekami przeciwgrzybiczymi u danego chorego W ocenie klinicznej brak skuteczności stosowanej terapii przeciwgrzybiczej Inwazyjne zakażenie grzybicze wywołane przez rzadkie gatunki o niezna-nym profilu lekowrażliwości na leki przeciwgrzybicze

Dorośli, młodzież w wieku ≥16 lat i osoby w podeszłym wieku

Dzieci (w tym noworodki) i mło-dzież w wieku <16 lat

Leczenie inwazyjnej kandydozy Leczenie inwazyjnej kandydozy Leczenie kandydozy przełyku

u pa-cjentów, u których właściwe jest za-stosowanie leczenia dożylnego Profilaktyka zakażeń wywołanych przez Candida spp. u pacjentów pod-dawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych ko-mórek macierzystych lub u pacjen-tów, u których przewiduje się wy-stąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/μl) utrzymującej się przez ≥10 dni

Profilaktyka zakażeń wywołanych przez Candida spp. u pacjentów pod-dawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych ko-mórek macierzystych lub u pacjen-tów, u których przewiduje się wy-stąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/μl) utrzymującej się przez ≥10 dni Tabela 2. Wskazania do dożylnego stosowania mykafunginy w Europie w lecze-niu i profilaktyce zakażeń o etiologii Candida spp. Opracowano według [23]*. Tabela 1. Wskazania do określenia lekowrażliwości szczepów grzybów wyizolo-wanych z materiału klinicznego. Opracowano na podstawie [5].

* – dodatkowo FDA (ang. Food and Drug Administration) zarejestrowała w Sta-nach Zjednoczonych zastosowanie mykafunginy u dzieci <4. miesiąca życia (w tym u noworodków) w leczeniu zapalenia otrzewnej i ropni o etiologii

Candi-da spp. bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu (ang.

Podobnie jak inne echinokandyny, mykafungina wyka-zuje działanie grzybobójcze wobec drożdżaków z  rodzaju Candida (w tym opornych na azole) i grzybostatyczne wo-bec izolatów Aspergillus spp. Należy jednak podkreślić, że mykafungina charakteryzuje się zróżnicowaną aktywnością wobec gatunków Candida – wykazuje dużą aktywność in vi-tro wobec szczepów: Candida albicans, Candida vi-tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei oraz Candida auris, nato-miast wobec gatunków Candida parapsilosis i Candida gu-illiermondii stwierdza się podwyższone wartości MIC tego antybiotyku [11].

Lek ten jest podawany dożylnie, osiąga wysokie stężenie w tkankach, jednak słabo penetruje do ośrodkowego układu nerwowego. Działania niepożądane występują rzadko [15]. Naturalna oporność na mykafunginę związana jest ze zmniej-szoną ilością β-(1,3)-D-glukanu w strukturze ściany komór-kowej niektórych rodzajów grzybów (np.: Cryptococcus, Mu-cor, Rhizopus, Absidia, Fusarium). Oporność nabyta jest zwią-zana z mutacjami w genie FKS 1 i FKS 2 [15, 16, 24, 34].

Mykafungina jest jedynym lekiem z  grupy echinokan-dyn zarejestrowanym do stosowania w  profilaktyce zaka-żeń grzybiczych [13, 20, 28]. W dwóch niedawno opubliko-wanych metaanalizach wykazano, że mykafungina jest rów-nie skuteczna w profilaktyce IZG jak worykonazol, a w po-równaniu z itrakonazolem i flukonazolem jest skuteczniej-sza [35, 36]. W wymienionych metaanalizach profil bezpie-czeństwa mykafunginy był najlepszy wśród badanych leków. Z  kolei w  badaniu Cornely i  wsp. preparat ten był równie skuteczny jak inne leki przeciwgrzybicze w leczeniu zakażeń o  etiologii Candida spp. – zarówno u  pacjentów bez cho-rób nowotworowych, jak i u chorych z nowotworami, w tym z neutropenią [6].

W  podwójnie zaślepionym badaniu randomizowanym fazy III porównywano mykafunginę z liposomalną amfote-rycyną B (L-AmB) [17]. Wyniki tego badania (obejmujące-go 181 pacjentów leczonych mykafunginą i 170 chorych le-czonych liposomalną amfoterycyną B) potwierdziły, że my-kafungina była równie skuteczna w  leczeniu kandydemii i inwazyjnej kandydozy, lecz lepiej tolerowana przez pacjen-tów niż L-AmB. Skuteczność terapeutyczna była niezależ-na od parametrów, takich jak: gatunek grzybów z  rodzaju Candida, pierwotne miejsce zakażenia, a także występowa-nie lub brak neutropenii, wynik APACHE II oraz usunięcie cewnika naczyniowego [17].

W badaniu Pappasa i wsp. porównano skuteczność my-kafunginy i kaspofunginy w leczeniu 595 pacjentów z kan-dydemią lub inwazyjną kandydozą [27]. Wyniki badania wskazały, że mykafungina była równie skuteczna jak kaspo-fungina, bez istotnych statystycznie różnic w odniesieniu do śmiertelności w badanych grupach pacjentów, częstości na-wrotów zakażenia grzybiczego czy występowania działań niepożądanych [27].

PODSUMOWANIE

Postęp w zakresie nowoczesnych metod diagnostycznych (szczególnie genetycznych), a także badań obrazowych umoż-liwia rozpoznanie inwazyjnych zakażeń grzybiczych we wcze-snym etapie. Z  kolei wdrożenie właściwej profilaktyki prze-ciwgrzybiczej może zmniejszyć ryzyko IZG, zwłaszcza u pa-cjentów z zaburzeniami odporności. Do sukcesu terapeutycz-nego zakażeń, a tym samym spadku śmiertelności w wyniku infekcji, przyczynia się właściwy dobór leku i  odpowiednia długość terapii przeciwgrzybiczej. Wdrożenie odpowiedniej profilaktyki i terapii empirycznej zakażeń grzybiczych wyma-ga znajomości lokalnej sytuacji epidemiologicznej i profilu le-kooporności in vitro szczepów izolowanych z zakażeń inwa-zyjnych, co decyduje o zastosowaniu określonych schematów terapeutycznych w placówkach ochrony zdrowia.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Arendrup MC, Dzajic E, Jensen RH et al. Epidemiological changes with poten-tial implication for antifungal prescription recommendations for fungaemia: data from a nationwide fungaemia surveillance programme. Clin Microbiol In-fect 2013;19(8):E343–E353.

2. Bassetti M, Giacobbe DR, Vena A et al. Incidence and outcome of invasive candi-diasis in intensive care units (ICUs) in Europe: results of the EUCANDICU project. Crit Care 2019;23(1):219.

3. Camps IR. Risk factors for invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplantation. Int J Antimicrob Agents 2008;32(Suppl. 2):S119–S123. 4. Colombo AL, de Almeida Júnior JN, Slavin MA, Chen SC, Sorrell TC. Candida

and invasive mould diseases in non-neutropenic critically ill patients and pa-tients with haematological cancer. Lancet Infect Dis 2017;17(11):e344–e356. 5. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID Fungal Infection Study Group.

ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19–S37. 6. Cornely OA, Marty FM, Stucker F, Pappag PG, Ullmann AJ. Efficacy and safety of

micafungin for treatment of serious Candida infections in patients with or wi-thout malignant disease. Mycoses 2011;54(6):e838–e847.

7. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S9–S18.

8. de la Torre P, Reboli AC. Micafungin: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid 2014;9:27–39.

9. Deorukhkar SC, Saini S. Why Candida species have emerged as important no-socomial pathogens? Int J Curr Microbiol App Sci 2016;5(1):533–545. 10. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al. Revision and update of the

consen-sus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 2019.

11. Dzierżanowska-Fangrat K, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Re-komendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotwo-rami hematologicznymi lub poddawanymi przeszczepieniu komórek krwio-twórczych. Post Nauk Med 2015;6:411–418.

12. Eggimann P, Que YA, Revelly JP, Pagani JL. Preventing invasive candida infec-tions. Where could we do better? J Hosp Infect 2015;89(4):302–308. 13. El Cheikh J, Ceballos P, Dalle JH, Ducastelle-Leprêtre D, Dulon E, Herbrecht R.

Micafungin prophylaxis in routine medical practice in adult and pediatric pa-tients with hematological malignancy: a prospective, observational study in France. Diagn Microbiol Infect Dis 2019;94(3):268–273.

14. EUCAST. Antifungal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Ver-sion 9. EUCAST (online); http://www.eucast.org/clinical_breakpoints 15. Gastine S, Lanckohr C, Blessou M et al. Pharmacokinetics of micafungin in

ties and clinical efficacy of the echinocandins. Expert Opin Pharmacother 2007;8(10):1479–1492.

17. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. Micafungin versus liposomal am-photericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369(9572):1519–1527.

18. Lau AF, Kabir M, Chen SC-A  et al. Candida colonization as a  risk marker for invasive candidiasis in mixed medical-surgical intensive care units: deve-lopment and evaluation of a  simple, standard protocol. J Clin Microbiol 2015;53(4):1324–1330.

19. León C, Ostrosky-Zeichner L, Schuster M. What’s new in the clinical and dia-gnostic management of invasive candidiasis in critically ill patients. Intensive Care Med 2014;40(6):808–819.

20. Leverger G, Timsit JF, Milpied N, Gachot B. Use of micafungin for the preven-tion and treatment of invasive fungal infecpreven-tions in everyday pediatric care in France: results of the MYRIADE Study. Pediatr Infect Dis J 2019;38(7):716–721. 21. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of Candi-da bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a  potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640–3645.

22. Mycamine approval history. Drugs (online); https://www.drugs.com/history/ mycamine.html

23. Mycamine. Charakterystyka produktu leczniczego. European Commission (online); ec.europa.eu.documents.community-register.anx_141675_pl 24. Nawrot U. Echinokandyny – aktywność mikrobiologiczna, znaczenie

w lecze-niu i profilaktyce grzybic. Forum Zakażeń 2013;4(3):157–163.

25. O’Leary RA, Einav S, Leone M, Madách K, Martin C, Martin-Loeches I. Manage-ment of invasive candidiasis and candidaemia in critically ill adults: expert opi-nion of the European Society of Anaesthesia Intensive Care Scientific Subcom-mittee. J Hosp Infect 2018;98(4):382–390.

26. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1–e50.

atment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45(7):883–893.

28. Park HJ, Park M, Han M et al. Efficacy and safety of micafungin for the pro-phylaxis of invasive fungal infection during neutropenia in children and ado-lescents undergoing allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2014;49(9):1212–1216.

29. Ruhnke M, Behre G, Buchheidt D et al. Diagnosis of invasive fungal diseases in haematology and oncology: 2018 update of the recommendations of the in-fectious diseases working party of the German society for hematology and medical oncology (AGIHO). Mycoses 2018;61(11):796–813.

30. Singh G, Pitoyo CW, Aditianingsih D, Rumende CM. Risk factors for ear-ly invasive fungal disease in criticalear-ly ill patients. Indian J Crit Care Med 2016;20(11):633–639.

31. Sulik-Tyszka B, Wróblewska M. Przegląd metod laboratoryjnych stosowanych w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Diagn Lab 2015;51(2):147–152. 32. Tissot F, Agrawal S, Pagano L et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasi-ve candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoie-tic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433–444. 33. Ullmann AJ, Cornely OA, Donnelly JP et al. ESCMID* guideline for the

diagno-sis and management of Candida diseases 2012: developing European guide-lines in clinical microbiology and infectious diseases. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S1–S8.

34. Walker LA, Gow NA, Munro CA. Fungal echinocandin resistance. Fungal Genet Biol 2010;47(2):117–126.

35. Wang JF, Xue Y, Zhu XB, Fan H. Efficacy and safety of echinocandins versus tria-zoles for the prophylaxis and treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(4):651–659.

36. Xu SX, Shen JL, Tang XF, Feng B, Xu HQ. Newer antifungal agents micafungin and voriconazole for fungal infection prevention during hematopoietic cell trans-plantation: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(2):381–390.