RYZYKO CHORÓB SERCOWO-NACZYNIOWYCH U KOBIET
Z ZAKAŻENIEM HIV
THE RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN HIV-POSITIVE WOMEN
STRESZCZENIE: Wprowadzenie skutecznej terapii antyretrowirusowej przyczyniło się do wy-dłużenia życia pacjentów zakażonych HIV. W związku z tym wzrósł udział chorób cywiliza-cyjnych w tej grupie chorych (z cukrzycą, dyslipidemią oraz nadciśnieniem tętniczym na cze-le). Badania przeprowadzone na dużych grupach pacjentów HIV(+) wykazały podwyższone prawdopodobieństwo wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Na szczególną uwa-gę zasługuje fakt, że u kobiet zakażonych HIV obserwuje się wysokie ryzyko schorzeń serco-wo-naczyniowych. Przyczyny obserwowanych różnic w częstości występowania chorób kar-diologicznych w zależności od płci w populacji ogólnej oraz osób HIV(+) są złożone. Ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z wirusem niedoboru odporności wynika z połączenia trady-cyjnych czynników ryzyka (nikotynizm, mała aktywność fizyczna, nadwaga i otyłość, nieprawi-dłowy metabolizm glukozy i cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), efektów terapii antyretrowiru-sowej oraz prozapalnych i immunologicznych efektów zakażenia HIV. Mimo stwierdzenia po-dobnej częstości występowania czynników ryzyka u obydwu płci, u kobiet HIV(+), rzadziej niż u mężczyzn HIV(+), monitoruje się czynniki ryzyka, stosuje leki kardiologiczne oraz wykonuje inwazyjne zabiegi sercowo-naczyniowe. Należy dołożyć starań, aby populacja kobiet zakażo-nych wirusem była monitorowana pod względem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych rów-nie często jak populacja mężczyzn.
SŁOWA KLUCZOWE: choroba układu sercowo-naczyniowego, HIV, kobiety
ABSTRACT: The introduction of effective antiretroviral therapy resulted in prolonged survival of HIV-infected patients. Therefore, patients HIV-infected are at risk of lifestyle diseases, espe-cially cardiovascular diseases. Studies on large groups of patients have shown that HIV-positive people are exposed to increased risk of cardiovascular disease. Interestingly it was found that HIV-infected women are particularly vulnerable population for the occurrence of cardiovascu-lar events. Reasons for the observed differences are complex and mostly multifactorial. Cardio-vascular risk in people living with HIV is a combination of traditional risk factors (tobacco smo-king, low physical activity, overweight and obesity, abnormal glucose metabolism and diabe-tes, hypertension), the effects of antiretroviral therapy and activated inflammation resulted from HIV infection. While most of risk factors are distributed equally in both sexes, HIV-infected women are less frequently monitored, less likely to receive primary cardiovascular prevention and invasive cardiovascular treatment than in HIV-positive men. Special efforts must be under-taken to monitor the risk of cardiovascular diseases in HIV-positive women.
KEY WORDS: cardiovascular disease, female, HIV
Klinika Chorób Zakaźnych dla Dorosłych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} AGATA SKRZAT-WOJDACZ
Klinika Chorób Zakaźnych dla Dorosłych, Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa,
e-mail: agata.skrzat@op.pl
Wpłynęło: 08.02.2016 Zaakceptowano: 17.02.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016005
WSTĘP
Wraz z powszechnym wprowadzeniem skutecznej tera-pii antyretrowirusowej (antiretroviral therapy – ART), ob-serwuje się wydłużenie życia pacjentów z HIV (ang. human immunodeficiency virus). W związku z tym wzrósł udział chorób cywilizacyjnych w tej grupie chorych (z cukrzycą, dyslipidemią oraz nadciśnieniem tętniczym na czele). Sytu-acja taka prowadzi do istotnego zwrotu zarówno w zakresie oceny jakości życia, jak i rokowań pacjentów [1, 2]. Badania z ostatniej dekady dowodzą, że ryzyko wystąpienia zawa-łu mięśnia sercowego jest większe u osób zakażonych HIV (w porównaniu do populacji niezakażonej wirusem) [3, 4]. Prawidłowość taka jest stwierdzana także w grupie kobiet HIV(+). Sytuacja ta jest odwrotna niż w populacji ogólnej, wymaga więc omówienia i zdefiniowania nowych wyzwań stojących przed lekarzami sprawującymi opiekę medyczną nad tą grupą chorych.
Badania przeprowadzone na dużych grupach pacjentów wykazały, że u osób zakażonych HIV występuje podwyższo-ne ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych [5]. W badaniu D:A:D z 2003 roku – w którym uczestniczyło 17 600 osób HIV(+) bez wcześniejszych incydentów serco-wo-naczyniowych ze 188 klinik zlokalizowanych w 20 kra-jach w Europie, Stanach Zjednoczonych i Australii – ogólne ryzyko zawału mięśnia sercowego w ciągu trzech lat osza-cowano na 0,72% (przedział ufności CI: 0,35–1,12%). Od-powiada to w sumie 127 zawałom mięśnia sercowego w po-nad trzyletnim okresie obserwacji. W ocenie prawdopodo-bieństwa wystąpienia zawału wzięto pod uwagę czynniki, takie jak: wiek, płeć, palenie papierosów, nadciśnienie tęt-nicze, cukrzyca, poziom cholesterolu HDL (ang. high densi-ty lipoprotein) oraz wywiad rodzinny. Trzyletnie ryzyko za-wału mięśnia sercowego było znacznie wyższe u mężczyzn niż u kobiet: 0,92% (CI: 0,47–1,42%) vs. 0,07% (CI: 0,05– 0,19%). Prognozowana liczba zawałów w okresie obserwa-cji w badaniu wyniosła 127 (CI: 65–197), przy czym zdecy-dowaną większość incydentów przewidywano w grupie mę-skiej (123 (CI: 63–189) na 13,328). W grupie 4272 kobiet prognozowano jedynie trzy (CI: 2–8) ostre incydenty wień-cowe [6]. Istotnym ograniczeniem dla tych obliczeń była mała proporcja kobiet w badaniu (24,3%), a także stosun-kowo niski średni wiek populacji (średni wiek – 39 lat) [6]. Dlatego też w kolejnych latach obserwacji wykazano więk-szą, niż wstępnie szacowana, zapadalność na incydenty ser-cowo-naczyniowe w populacji żeńskiej.
ETIOPATOGENEZA
Przyczyny obserwowanych różnic w częstości występo-wania chorób układu sercowo-naczyniowego w zależno-ści od płci w populacji ogólnej oraz osób zakażonych HIV
są złożone. Ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z wiru-sem wynika z połączenia tradycyjnych czynników ryzyka (nikotynizm, mała aktywność fizyczna, nadwaga i otyłość, nieprawidłowy metabolizm glukozy i cukrzyca, nadciśnie-nie tętnicze), efektów terapii antyretrowirusowej oraz proza-palnych i immunologicznych efektów zakażenia HIV.
KONWENCJONALNE CZYNNIKI RYZYKA
Częstość występowania chorób układu krążenia u zaka-żonych HIV zgłaszających się do opieki jest niska – w bada-niu D:A:D wynosiła 1,5% – do większości incydentów ser-cowo-naczyniowych dochodzi już w czasie opieki i lecze-nia antyretrowirusowego [7]. Istotną rolę przypisuje się za-równo modyfikowalnym, jak i niemodyfikowalnym trady-cyjnym czynnikom ryzyka. W badaniu D:A:D ponad 56% populacji stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości, 2,8% – z rozpoznaną cukrzycą, 7,2% – z nadciśnieniem tęt-niczym i aż 46% – z zaburzeniami lipidowymi [7]. Czynni-ki ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej wystę-powały znacznie częściej w grupie HIV(+), niż w popula-cji ogólnej.
Triant i wsp. stwierdzili częstsze występowanie nadciśnie-nia tętniczego (21,2% vs. 15,9%), cukrzycy (11,5% vs. 6,6%) oraz zaburzeń lipidowych (23,3% vs. 17,6%) w grupie 3851 osób zakażonych HIV, niż w liczącej 1 044 589 grupie kon-trolnej HIV(-) (p<0,0001 dla każdego porównania). Ostry incydent wieńcowy zidentyfikowano u 189 osób HIV(+) i u 26 142 HIV(-). We wszystkich grupach wiekowych czę-stość wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego była zawsze wyższa w grupie chorych zakażonych wirusem w porówna-niu z pacjentami niezakażonymi [3].
Podobne obserwacje pochodzą z innych kohortowych badań pacjentów zakażonych HIV [8–12].
W grupie kobiet HIV(+) obserwuje się podobne tenden-cje. Ponadto Neblett i wsp. w swoim badaniu wykazali, że aż 17% pacjentek nadużywało alkohol. Do okazjonalnego spo-żywania przyznało się 29% kobiet, a 13% – do spospo-żywania w nadmiarze w przeszłości. Pacjentki nadużywające alkoho-lu były starsze i obserwowano u nich wyższe ryzyko wystą-pienia depresji w okresie obserwacji (w porównaniu do ko-biet niepijących). Z perspektywy oceny ryzyka sercowo-na-czyniowego szczególnie istotne było, że zarówno okazjo-nalne, jak i nałogowe spożywanie alkoholu było powiązane z paleniem papierosów [13].
W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczo-nych wśród kobiet zakażoZjednoczo-nych HIV u ponad 40% badaZjednoczo-nych stwierdzono nikotynizm, a u ponad 60% – nadwagę lub oty-łość [14, 15].
W badaniu Kaplana i wsp. z 2007 roku – przeprowadzo-nym na grupie 931 mężczyzn HIV(+) i 145 kobiet HIV(+) – u ponad 40% mężczyzn i u ponad 60% kobiet stwierdzo-no nadwagę lub otyłość (BMI ≥25). Na szczególną uwagę
zasługuje fakt, że umiarkowane ryzyko wystąpienia choro-by niedokrwiennej serca – zdefiniowane jako prawdopo-dobieństwo rozwinięcia się choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 10 lat, wynoszące od 15 do 25% w skali Framin-gham – było stwierdzane u porównywalnego odsetka popu-lacji (2%), a wysokie ryzyko (10-letnie ryzyko wystąpienia choroby naczyniowo-sercowej powyżej 25%) było tylko nie-znacznie wyższe u mężczyzn (17% vs. 12%) [14].
W badaniu Petoumenos i wsp. analizowano częstość wy-stępowania czynników ryzyka oraz samej choroby serca u 2187 kobiet (z czego 710 (32%) badanych było zakażo-nych HIV). Należy zaznaczyć, że przed włączeniem do ob-serwacji u pacjentek nie występowały schorzenia układu krążenia. U kobiet HIV(+) obserwowano: niskie stężenie cholesterolu HDL, podwyższone stężenie trójglicerydów, większą częstość palenia, nadużywanie alkoholu i kokainy oraz rzadsze występowanie nadciśnienia tętniczego i otyło-ści (BMI ≥30 kg/m2; p<0,05 dla wszystkich badanych
pa-rametrów). Uczestniczki badania były obserwowane przez 6 lat (lata 2003–2009) od pierwszego spotkania kliniczne-go (1 kwietnia 2003 roku lub później), aż do incydentu ser-cowo-naczyniowego, śmierci lub ostatniej daty obserwacji. Głównym punktem końcowym była choroba naczyniowo--sercowa (ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dła-wica piersiowa, udar niedokrwienny mózgu i niewydolność serca). Średni wiek kobiet HIV(+) i HIV(-) na początku ba-dania wynosił odpowiednio 44,0 i 43,2 roku (p<0,05), a me-diana czasu do wystąpienia schorzenia sercowo-naczynio-wego – odpowiednio 3,1 i 3,7 roku (p=0,11). Stwierdzono 86 incydentów sercowo-naczyniowych (53% u kobiet z HIV), z czego u 13% badanych wystąpił zawał mięśnia sercowego, u 8% – niestabilna dławica piersiowa, u 22% – udar niedo-krwienny mózgu i aż u 57% – niewydolność serca. U kobiet zakażonych wirusem obserwowano zwiększone ryzyko cho-rób sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentkami niezakażonymi (współczynnik ryzyka (RR)=2,8 (1,7–4,6); p<0,001) [16].
ZAKAŻENIE HIV I LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE
JAKO CZYNNIKI RYZYKA CHORÓB SERCA
Z przedstawionych powyżej informacji wynika, że zabu-rzenia metaboliczne występują częściej u osób zakażonych HIV. Obejmują nie tylko dyslipidemię, lecz także zaburzo-ny rozkład i metabolizm tkanki tłuszczowej oraz oporność na insulinę [17–23]. Nieprawidłowości te w dużej mierze można przypisać stosowanemu ART, z różnym udziałem poszczególnych jego komponentów w wymienionych zja-wiskach [24].
Już w latach 90. XX wieku wykazano, że leczenie inhibito-rami proteazy (IP) pacjentów zakażonych HIV jest związa-ne z ryzykiem hiperlipidemii, oporności tkazwiąza-nek na insulinę oraz lipodystrofii [20]. W badaniu Hadigana i wsp. oceniono
metaboliczne i kliniczne następstwa lipodystrofii u chorych HIV(+). Osoby z tą jednostką chorobową były bardziej na-rażone na: upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzycę, hiper-triglicerydemię oraz zmniejszony poziom cholesterolu HDL (w porównaniu do grupy kontrolnej) [21]. Dalsze wielolet-nie obserwacje prowadzone w badaniu D:A:D jednoznacz-nie potwierdziły, że u osób leczonych inhibitorami prote-azy częściej występują choroba niedokrwienna serca oraz udar mózgu [7]. Wykazano także istotne różnice pomię-dzy poszczególnymi lekami z tej grupy, ale należy podkre-ślić, że nie dowiedziono negatywnego wpływu atazanawiru i darunawiru [25].
W tym samym badaniu, jako pierwszym na świecie, wy-kazano związek chorób serca z kolejną grupą leków, a mia-nowicie z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej trans-kryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) [26]. Jak dowiedziono, związek ten dotyczył je-dynie dwóch substancji z grupy NRTIs, abakawiru i dyda-nozyny. Należy podkreślić, że pierwszy lek stanowi istotną podstawę obecnej terapii, zaś drugi – ze względu na wyso-ką toksyczność – został praktycznie wycofany ze stosowa-nia w leczeniu zakażestosowa-nia HIV. Mechanizm działastosowa-nia tych farmaceutyków znacząco odbiega od inhibitorów proteazy, a dalsze badania doprowadziły do kolejnych istotnych w tej dziedzinie hipotez oraz odkryć. Zwrócono szczególną uwa-gę na potencjalny wpływ leków na mechanizmy związane z aktywacją płytek krwi i śródbłonka naczyń.
Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano nega-tywnych efektów metabolicznych ani związku z incyden-tami sercowo-naczyniowymi w nowej, powszechnie stoso-wanej grupie leków, jakimi są inhibitory integrazy (INI), co może w przyszłości przełożyć się na obniżenie zapadal-ności na choroby układu krążenia.
Niestety istotnym ograniczeniem dalszych badań jest brak możliwości wyeliminowania czynników związanych z samym zakażeniem HIV, które poprzez aktywację immu-nologiczną mogą także podnosić ryzyko sercowo-naczynio-we [27, 28]. W badaniu SMART stwierdzono związek po-między prawdopodobieństwem zgonu (a w kolejnych latach także incydentów sercowo-naczyniowych) a podwyższony-mi poziomaa podwyższony-mi parametrów stanu zapalnego, takia podwyższony-mi jak CRP wysokiej czułości (ang. high-sensitivity CRP) czy interleuki-na 6 (IL-6) [29].
Czynniki te, jako niezwiązane z płcią, zwiększają ryzy-ko chorób sercowo-naczyniowych w takim samym stopniu wśród mężczyzn, jak i wśród kobiet HIV(+).
Hsue i wsp. badali stężenie lipidów i markerów zapal-nych we krwi oraz grubość błony wewnętrznej i środkowej (ang. intima-media thickness – IMT) tętnicy szyjnej u 148 dorosłych osób zakażonych HIV (średnia wieku 45±8 lat) w porównaniu do 63 pacjentów niezakażonych. Średni czas trwania zakażenia wynosił 11 lat, a średni czas trwa-nia leczetrwa-nia IP – 3,3 roku. Średtrwa-nia wyjściowa grubość błony
wewnętrznej i środkowej wynosiła 0,91±0,33 mm u chorych HIV(+) i 0,74±0,17 mm w grupie kontrolnej (p=0,0001). Po roku przeprowadzono powtórny pomiar; u osób zakażo-nych HIV ITM uległo pogrubieniu o 0,074±0,13 mm, w po-równaniu z -0,006±0,05 mm w grupie kontrolnej (p=0,002). Błona wewnętrzna i środkowa była grubsza u pacjentów HIV(+) niż w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku; ulegała rozrostowi znacznie szybciej u chorych za-każonych wirusem. U pacjentów z HIV ITM wiąże się z kla-sycznymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej i zmniej-szoną liczbą limfocytów CD4+, co może sugerować, że nie-dobór odporności (połączony z obecnością wirusa) oraz tra-dycyjne czynniki ryzyka choroby wieńcowej przyczyniają się do powstawania miażdżycy naczyń [28].
Postulowany związek pomiędzy niedoborem odporno-ści w przebiegu zakażenia HIV a ryzykiem incydentów ser-cowo-naczyniowych był także analizowany przez inne gru-py badawcze. Zespół Sabin i wsp., w oparciu o przeprowa-dzone analizy włączające dużą ilość kardiologicznych punk-tów końcowych, nie wykazał, że osoby HIV(+) z niską licz-bą limfocytów CD4+ są bardziej narażone na wystąpienie zawału czy choroby niedokrwiennej serca. Chociaż wydaje się, że udary mózgu występują częściej w przypadku niskiej liczby komórek CD4+, może być to częściowo wyjaśnione przez błędną klasyfikację lub inne czynniki niekontrolowa-ne w analizach [30].
W badaniu Fitcha i wsp. obserwacją objęto 90 kobiet w wieku od 18 do 60 lat, w tym 60 HIV(+), o porówny-walnych wyjściowych czynnikach ryzyka kardiologiczne-go. Wykazano częstsze występowanie nieuwapnionej blasz-ki miażdżycowej i zwiększenie parametrów aktywacji im-munologicznej u pacjentek zakażonych HIV, w niu z chorymi HIV(-). Dodatkowo grupę kobiet porówna-no z grupą mężczyzn (102 HIV(+) i 41 HIV(-)). Częstość występowania blaszki miażdżycowej była podobna u kobiet zakażonych HIV i osób z grupy kontrolnej (37% vs. 38%; p=0,88). Co istotne, u pacjentek HIV(+) wykazano znacznie częstsze występowanie postaci nieuwapnionej blaszki miaż-dżycowej (35% vs. 12% w grupie kontrolnej kobiet; p=0,04), która jest związana z wyższym ryzykiem pęknięcia, a tym samym z większym prawdopodobieństwem wystąpienia ostrych incydentów sercowo-naczyniowych [31, 32].
Uważa się, że aktywacja monocytów i makrofagów od-grywa kluczową rolę w procesie miażdżycowym u osób z HIV. Aristoteli i wsp. w swoim badaniu wykazali, że obec-ność sCD163 (receptora swoistego dla aktywowanych mi-krofagów i monocytów) jest związana z obecnością nie-uwapnionej blaszki miażdżycowej u pacjentów zakażo-nych wirusem, niezależnie od tradycyjzakażo-nych czynników ry-zyka [33, 34]. U kobiet HIV(+) stwierdzono wysoki współ-czynnik aktywacji monocytów, wyrażony poprzez podwyż-szony poziom sCD163, co może tłumaczyć powstawanie
nieuwapnionej blaszki miażdżycowej i wzrost ryzyka cho-rób krążeniowo-naczyniowych w tym mechanizmie. U pa-cjentek w wieku pomenopauzalnym zmniejszony poziom estrogenu wyraża się aktywacją monocytów i makrofagów, a co za tym idzie – wyższym poziomem sCD163 [35].
NASTĘPSTWO NIEDOSZACOWANIA RYZYKA
SERCOWO-NACZYNIOWEGO U KOBIET
Z ZAKAŻENIEM HIV
Pomimo podobnej częstości występowania czynników ryzyka u obu płci, w populacji kobiet zakażonych HIV – w porównaniu do populacji mężczyzn HIV(+) – obserwu-je się rzadsze monitorowanie czynników ryzyka, stosowanie leków kardiologicznych oraz wykonywanie inwazyjnych za-biegów sercowo-naczyniowych [36–39].
W badaniu D:A:D z 2014 roku stwierdzono, że częstość włączania leków hipotensyjnych oraz statyn była niższa u kobiet HIV(+) w porównaniu do grupy zakażonych męż-czyzn [6]. Ponadto inwazyjne zabiegi sercowo-naczynio-we częściej były wykonywane w grupach umiarkowanego/ wysokiego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, co ozna-cza, iż były one przeprowadzane z większą częstością u męż-czyzn niż u kobiet. W ocenie autorów pracy wynika to wła-śnie z rzadszego monitorowania ryzyka chorób sercowo-na-czyniowych w populacji żeńskiej [38].
Wytyczne dotyczące chorób sercowo-naczyniowych u osób z HIV na ogół koncentrują się na podgrupach umiar-kowanego/wysokiego ryzyka. Kobiety mogą być rzadziej monitorowane pod kątem występowania schorzeń kardio-logicznych, ponieważ w populacji ogólnej są one mniej na-rażone na wystąpienie takich incydentów [38].
PODSUMOWANIE
Zakażenie HIV wiąże sie z podwyższonym ryzykiem wy-stąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego u kobiet. Nie do końca wyjaśniono, w jakim stopniu wynika to z tra-dycyjnych czynników ryzyka, a w jakim jest związane z efek-tami zależnymi od zakażenia wirusem i jego leczenia. Fak-tem jest natomiast mniejsze wykorzystywanie diagnostyki, interwencji oraz działań profilaktycznych w tej grupie cho-rych. W związku z tym kobiety HIV(+) stanowią obecnie populację wyjątkowo narażoną na wystąpienie incydentów sercowo-naczyniowych. Należy dołożyć starań, aby grupa ta była monitorowania pod kątem schorzeń układu krwio-nośnego w taki sam sposób jak populacja mężczyzn.
PIŚMIENNICTWO
1. Currier JS, Taylor A, Boyd F et al. Coronary heart disease in HIV-infected indivi-duals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33(4):506– 512.
2. Kowalska JD, Reekie J, Mocroft A et al. Long-term exposure to combination antiretroviral therapy and risk of death from specific causes: no evidence for any previously unidentified increased risk due to antiretroviral therapy. AIDS 2012;26(3):315– 323.
3. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarc-tion rates and cardiovascular risk factors among patients with human immu-nodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(7):2506– 2512. 4. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L et al. Increased risk of myocardial infarction
in HIV-infected patients in France, relative to the general population. AIDS 2010;24(8):1228– 1230.
5. Islam FM, Wu J, Jansson J, Wilson DP. Relative risk of cardiovascular disease among people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. HIV Med 2012;13(8):453– 468.
6. Law M, Friis-Møller N, Weber R et al. Modelling the 3-year risk of myocardial in-farction among participants in the Data Collection on Adverse Events of An-ti-HIV Drugs (DAD) study. HIV Med 2003;4(1):1– 10.
7. Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349(21):1993– 2003. 8. Glass TR, Ungsedhapand C, Wolbers M et al. Prevalence of risk factors for
car-diovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006;7(6):404– 410.
9. Law MG, Friis-Møller N, El-Sadr WM et al. The use of the Framingham equ-ation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparison with observed events in the D:A:D Study. HIV Med 2006;7(4):218– 230. 10. Bergersen BM, Sandvik L, Bruun JN, Tonstad S. Elevated Framingham risk
score in HIV-positive patients on highly active antiretroviral therapy: re-sults from a Norwegian study of 721 subjects. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(8):625– 630.
11. Neumann T, Woiwod T, Neumann A et al. Cardiovascular risk factors and pro-bability for cardiovascular events in HIV-infected patients. Part II. Gender diffe-rences. Eur J Med Res 2004;9(2):55– 60.
12. Santos J, Palacios R, González M, Ruiz J, Márquez M. Atherogenic lipid profile and cardiovascular risk factors in HIV-infected patients (Nétar Study). Int J STD AIDS 2005;16(10):677– 680.
13. Neblett RC, Hutton HE, Lau B, McCaul ME, Moore RD, Chander G. Alcohol con-sumption among HIV-infected women: impact on time to antiretroviral thera-py and survival. J Womens Health (Larchmt) 2011;20(2):279– 286.
14. Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR et al. Ten-year predicted corona-ry heart disease risk in HIV-infected men and women. Clin Infect Dis 2007;45(8):1074– 1081.
15. Petoumenos K, Worm SW, Fontas E et al. Predicting the short-term risk of dia-betes in HIV-positive patients: the Data Collection on Adverse Events of An-ti-HIV Drugs (D:A:D) study. J Int AIDS Soc 2012;15(2):17426.
16. Womack JA, Chang CC, So-Armah KA et al. HIV infection and cardiovascular di-sease in women. J Am Heart Assoc 2014;3(5):e001035.
17. Carr A, Samaras K, Burton S et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hy-perlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibi-tors. AIDS 1998;12(7):F51– F58.
18. Hadigan C, Meigs JB, Wilson PW et al. Prediction of coronary heart disease risk in HIV-infected patients with fat redistribution. Clin Infect Dis 2003;36(7):909– 916. 19. Brown TT, Cole SR, Li X et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and in-cidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med 2005;165(10):1179– 1184.
gnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999;353(9170):2093– 2099.
21. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C et al. Metabolic abnormalities and cardiova-scular disease risk factors adults with human immunodeficiency virus infec-tion and lipodystrophy. Clin Infect Dis 2001;32(1):130– 139.
22. Périard D, Telenti A, Sudre P et al. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected in-dividuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study. Circula-tion 1999;100(7):700– 705.
23. Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC et al. Clinical assessment of HIV-associated lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS 2001;15(11):1389– 1398. 24. Sabin CA, Worm SW. Conventional cardiovascular risk factors in HIV infection:
how conventional are they? Curr Opin HIV AIDS 2008;3(3):214– 219. 25. Monforte A, Reiss P, Ryom L et al. Atazanavir is not associated with an increased
risk of cardio- or cerebrovascular disease events. AIDS 2013;27(3):407– 415. 26. D:A:D Study Group; Sabin CA, Worm SW et al. Use of nucleoside
rever-se transcriptarever-se inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008;371(9622):1417– 1426.
27. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL et al. Use of human immunodeficiency vi-rus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001;104(3):257– 262.
28. Hsue PY, Lo JC, Franklin A et al. Progression of atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness in patients with HIV infection. Circulation 2004;109(13):1603– 1608.
29. Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy/INSIGHT; DAD Study Groups. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocar-dial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008;22(14):F17– F24.
30. Sabin CA, Ryom L, De Wit S et al. Associations between immune depression and cardiovascular events in HIV infection. AIDS 2013;27(17):2735– 2748. 31. Fitch KV, Srinivasa S, Abbara S et al. Noncalcified coronary
atherosclero-tic plaque and immune activation in HIV-infected women. J Infect Dis 2013;208(11):1737– 1746.
32. Lo J, Lu MT, Ihenachor EJ et al. Effects of statin therapy on coronary artery pla-que volume and high-risk plapla-que morphology in HIV-infected patients with subclinical atherosclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet HIV 2015;2(2):e52– e63.
33. Burdo TH, Lo J, Abbara S et al. Soluble CD163, a novel marker of activated ma-crophages, is elevated and associated with noncalcified coronary plaque in HIV-infected patients. J Infect Dis 2011;204(8):1227– 1236.
34. Aristoteli LP, Møller HJ, Bailey B, Moestrup SK, Kritharides L. The monocytic li-neage specific soluble CD163 is a plasma marker of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2006;184(2):342– 347.
35. Pfeilschifter J, Köditz R, Pfohl M, Schatz H. Changes in proinflammatory cytoki-ne activity after menopause. Endocr Rev 2002;23(1):90– 119.
36. Koopman C, Bots ML, van Oeffelen AA et al. Population trends and inequali-ties in incidence and short-term outcome of acute myocardial infarction be-tween 1998 and 2007. Int J Cardiol 2013;168(2):993–998.
37. Pelletier R, Humphries KH, Shimony A et al. Sex-related differences in access to care among patients with premature acute coronary syndrome. CMAJ 2014;186(7):497–504.
38. Hatleberg CI, Ryom L, El-Sadr W et al. Gender differences in HIV-positive per-sons in use of cardiovascular disease-related interventions: D:A:D study. J Int AIDS Soc 2014;17(Suppl. 3):S19516.
39. Bell DM, Nappi J. Myocardial infarction in women: a critical appraisal of gender differences in outcomes. Pharmacotherapy 2000;20(9):1034– 1044.
