DAMIAN PIOTROWSKI1 | ANNA BOROŃ-KACZMARSKA1
ZAKAŻENIA CLOSTRIDIUM DIFFICILE NARASTAJĄCYM PROBLEMEM
WSPÓŁCZESNEJ MEDYCYNY
CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTIONS AS THE GROWING PROBLEM OF CONTEMPORARY MEDICINE
STRESZCZENIE: Bakterie z gatunku Clostridium difficile są ważnym czynnikiem etiologicznym zakażeń przewodu pokarmowego. Choroby związane z zakażeniem C. difficile (CDAD) stają się coraz poważniejszym problemem w aspekcie infekcji szpitalnych (HAI) oraz następstw po-wszechnego stosowania antybiotyków. Spektrum manifestacji klinicznych choroby jest bardzo zróżnicowane: od bezobjawowego nosicielstwa do form zagrażających życiu. W niniejszej pra-cy przedstawiono aktualną sytuację epidemiologiczną, czynniki ryzyka, postaci kliniczne, dia-gnostykę oraz współczesne możliwości terapii i profilaktyki.
SŁOWA KLUCZOWE: Clostridium difficile, czynniki ryzyka i epidemiologia CDAD, leczenie CDAD, zakażenie szpitalne
ABSTRACT: Bacteria Clostridium difficile are an important etiological factor of gastrointestinal tract infections. C. difficile-associated diseases (CDAD) have became more and more serious problem of nosocomial infections as well as the consequence of wide spread antibiotic thera-py. CDAD’s clinical manifestations present various spectrum: from asymptomatic carrying state till to the life-threatening courses of the infection. In the presented study actual epidemiologi-cal situation, risk factors, cliniepidemiologi-cal manifestations, diagnostics and the present therapeutic possi-bilities as well as prophylaxis are described.
KEY WORDS: CDAD risk factors and epidemiology, CDAD therapy, Clostridium difficile, noso-comial infections
1 Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Bytomiu
2 Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 4 w Bytomiu
} WOJCIECH STOLARZ
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych,
Śląski Uniwersytet Medyczny w Bytomiu, al. Legionów 49, 41-902 Bytom, Tel.: (32) 281 92 41, e-mail: wsto@wp.pl Wpłynęło: 11.04.2016 Zaakceptowano: 29.04.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016019
WSTĘP
Clostridium difficile są dużymi, Gram-dodatnimi, bez-względnie beztlenowymi laseczkami wytwarzającymi for-my przetrwalnikowe. Spory są odporne na działanie anty-biotyków oraz fizycznych i chemicznych czynników środo-wiska; nie wykazują wrażliwości na wysokie i niskie tempe-ratury, wysychanie, sok żołądkowy, a także na wiele środ-ków dezynfekujących. W sprzyjających warunkach zacho-wują żywotność do 6 miesięcy, stanowiąc rezerwuar pato-genu. Po raz pierwszy laseczki C. difficile zostały opisane w 1935 roku jako składnik mikroflory przewodu pokarmo-wego noworodków, wtedy nie przypisywano im właściwości chorobotwórczych [1]. Patogenność tych bakterii u zwierząt
wykazano w 1969 roku, a od lat 70. XX wieku stwierdzo-no związek z przypadkami zapalenia jelita grubego po an-tybiotykoterapii u ludzi [2]. Bakterie C. difficile występują powszechnie w przewodzie pokarmowym ludzi i zwierząt, a także w środowisku zewnętrznym (w glebie i wodzie). No-sicielstwo u człowieka jest zjawiskiem częstym, zróżnico-wanym w zależności od wieku. Częstość nosicielstwa u naj-młodszych dzieci (do 18. miesiąca życia) wynosi 70%, u do-rosłych – 1–3%.
Do zakażenia C. difficile dochodzi drogą pokarmową lub fekalno-oralną. Kolonizacja przewodu pokarmowego dzie-ci bakteriami pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego ma miejsce już w pierwszych dniach życia [3]. Wykazano obecność laseczek C. difficile w przewodzie pokarmowym
zwierząt hodowlanych i w ich mięsie przeznaczonym do konsumpcji [4]. W środowisku szpitalnym rezerwuarem bakterii są: chorujący na CDAD (ang. Clostridium diffici-le-associated disease, choroby związane z zakażeniem Clo-stridium difficile), bezobjawowi nosiciele, personel medycz-ny oraz zanieczyszczomedycz-ny sporami sprzęt medyczmedycz-ny i otocze-nie chorego [5, 6]. Szacuje się, że 25% personelu medycz-nego po kontakcie z chorym na CDAD ma na swoich rę-kach spory C. difficile. Dodatkowo powszechnie stosowane środki do dezynfekcji rąk produkowane na bazie alkoholu okazują się nieskuteczne wobec form przetrwalnikowych. W badaniach prowadzonych wśród pracowników medycz-nych nie stwierdzono jednak częstszego nosicielstwa pato-genu [7]. Ryzyko zakażenia szpitalnego rośnie w przypadku wspólnych sal chorych oraz wysokiego wskaźnika wykorzy-stania łóżek szpitalnych (obłożenia), niwelując tym samym osiągany efekt ekonomiczny związany z redukcją liczby łó-żek [8, 9]. Kohortowanie pacjentów z CDAD zwiększa ryzy-ko nawrotów wskutek wzajemnych nadkażeń, lepszym roz-wiązaniem w tym przypadku jest izolacja kontaktowa [10]. Do chwili obecnej nie powstały zalecenia dotyczące identy-fikacji i izolacji osób będących nosicielami C. difficile, przyj-mowanych do oddziałów szpitalnych bez objawów choro-bowych, pojawiają się jednak opinie potwierdzające celo-wość takich działań [11]. Szacuje się, że nosicielstwo C. dif-ficile dotyczy 20–40% hospitalizowanych osób [12]. Świado-mość istniejącego zagrożenia oraz podejmowanie działań profilaktycznych skutkuje spadkiem zapadalności oraz licz-by zgonów z powodu CDAD [13]. Istotne jest także uświa-domienie samym pacjentom skali niebezpieczeństwa i skło-nienie ich do podjęcia działań mających na celu minimaliza-cję zagrożenia, tak prostych jak mycie rąk [14].
EPIDEMIOLOGIA
Clostridium difficile jest obecnie jednym z najważniej-szych czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych w Pol-sce i na świecie. Narastanie problemu obserwuje się od oko-ło 20 lat, początkowo w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, następnie w krajach europejskich, a ostatnio także w Azji i Australii. Zakażenia C. difficile (ang. C. difficile infection – CDI) generują wysokie koszty dla systemów opieki zdro-wotnej i stają się niebezpiecznym powikłaniem leczenia szpitalnego, niezależnie od profilu oddziału. Problem co-raz częściej dotyczy także chorych leczonych antybiotykami w trybie ambulatoryjnym oraz osób, u których nie występu-ją uznane czynniki ryzyka. Zgodnie z doniesieniami ze Sta-nów Zjednoczonych, CDI jest obecnie najczęstszym zaka-żeniem szpitalnym (ang. healthcare-associated infection – HAI) [15]. Według danych z projektu EUCLID, w Euro-pie w 2013 roku na podstawie badań w referencyjnych jed-nostkach stwierdzono średnio 17,2 przypadków zakażeń
na 10 000 łóżkodni; w tym samym czasie w Polsce wskaźnik ten wynosił 48,3 [16]. W oparciu o dane PZH (Polski Zakład Higieny) zapadalność w Polsce w latach 2014 i 2015 wyno-siła odpowiednio 16,7 i 23,3; co odpowiadało 6426 i 8976 zachorowaniom [17]. Rok 2015 był już kolejnym rokiem wzrostu zapadalności, od czasu kiedy prowadzona jest reje-stracja CDAD (2013 rok).
Za obserwowany w ciągu ostatnich lat wzrost zapadal-ności i śmiertelzapadal-ności związanej z CDAD częściowo od-powiada rozpowszechnienie się epidemicznego szczepu NAP1 (ang. North American pulsed field type-1) C. diffici-le. W Polsce wyizolowano go po raz pierwszy w 2005 roku, a dane opublikowano w 2008 roku. NAP1 charakteryzu-je się: zwiększonym wytwarzaniem toksyn A i B, produkcją toksyny binarnej, zwiększoną zdolnością tworzenia zarod-ników, wysoką opornością na fluorochinolony; dodatkowo prowadzi do cięższego przebiegu choroby [18].
PATOGENEZA
Chorobotwórczość C. difficile jest związana z działaniem toksyn: enterotoksyny A, cytotoksyny B oraz toksyny binar-nej. Dotyczy więc przede wszystkim szczepów, które posia-dają zdolność produkcji toksyn, aczkolwiek opisywano rów-nież zapalenia jelit wywoływane przez szczepy nietoksyno-twórcze [19, 20]. Toksyny A i B glikozylują białka wiążące GTP, których zadaniem jest regulacja aktynowego cytosz-kieletu komórek. Uszkodzenie cytoszcytosz-kieletu przyczynia się do utraty kształtu komórki, upośledzenia adhezji i połączeń ścisłych, co skutkuje destrukcją błony śluzowej jelita grube-go. Toksyna binarna wykazuje aktywność transferazy akty-no-specyficznego ADP rybozylu, która powoduje dezorga-nizację cytoszkieletu [21].
CZYNNIKI RYZYKA
Identyfikacja osób należących do grupy wysokiego ryzy-ka rozwoju CDAD umożliwia szybsze rozpoznanie choroby i podjęcie leczenia.
Najistotniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju choro-by jest trwające lub przechoro-byte leczenie antybiotykami, które zaburza mikrobiota przewodu pokarmowego (fizjologicz-na flora jelitowa) i promuje proliferację C. difficile. Prawdo-podobieństwo jest zależne od rodzaju przyjmowanego pre-paratu. Antybiotyki podzielono umownie na trzy grupy: mniejszego, umiarkowanego i dużego ryzyka powikłań pod postacią CDAD [22]. Ciekawe opracowanie dotyczące oce-ny ryzyka pozaszpitalnego CDI, w zależności od rodzaju an-tybiotyku, na podstawie metaanalizy 8 badań klinicznych przedstawili Desphande i wsp. [23]. U 53% chorych z CDI stwierdzono stosowanie antybiotyków przed wystąpieniem
zakażenia. Przyjmowanie tych leków, w porównaniu z ich niestosowaniem, wiązało się z większym ryzykiem wystąpie-nia zakażewystąpie-nia C. difficile (OR 6,9). Dla poszczególnych grup antybiotyków ryzyko CDI kształtowało się następująco: klin-damycyna – OR 20,4; fluorochinolony – OR 5,7; cefalospory-ny – OR 4,5; penicylicefalospory-ny – OR 3,3; makrolidy – OR 2,6; sulfo-namidy/trimetoprim – OR 1,8; tetracykliny – OR 0,9. Dla te-tracyklin nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka wystąpienia zakażenia, aczkolwiek powszechnie uzna-je się, że każdy rodzaj antybiotyku może wywołać CDI. Do-tyczy to także metronidazolu i wankomycyny – antybiotyków stosowanych w przyczynowym leczeniu CDAD.
Wyższe ryzyko rozwoju choroby obserwuje się u osób hospitalizowanych oraz pensjonariuszy zakładów opiekuń-czych, w wieku powyżej 65. roku życia. Prawdopodobień-stwo wystąpienia CDAD wzrasta w związku z istniejącymi chorobami i ich leczeniem: w przewlekłych nieswoistych za-paleniach jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, cho-roba Leśniowskiego-Crohna), w immunosupresji, podczas stosowania inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H2. Rozwojowi choroby związanej z C. difficile sprzyja również żywienie z użyciem sondy dożołądkowej, gastrostomii oraz żywienie pozajelitowe [24].
MANIFESTACJA KLINICZNA
W zależności od miejsca nabycia zakażenia C. difficile, wyróżnia się CDAD:
t związane z zakładem opieki zdrowotnej (do 4 tygo-dni od wypisu);
t nabyte poza zakładem opieki zdrowotnej (także
do 48 godzin od przyjęcia do zakładu); t nieokreślone (4–12 tygodni od wypisu);
t nieznanego pochodzenia.
Spektrum przebiegów klinicznych zakażenia przewodu pokarmowego obejmuje przypadki: bezobjawowego nosi-cielstwa, łagodnej samoistnie ustępującej biegunki, zapale-nia okrężnicy, rzekomobłozapale-niastego zapalezapale-nia jelita grubego, a także colitis fulminant. Najcięższymi, zagrażającymi ży-ciu powikłaniami, są: porażenna niedrożność jelit, toksycz-ne rozdęcie okrężnicy, posocznica i wstrząs [20]. Poważ-ny problem stanowią nawroty choroby, które zdarzają się w 20% przypadków [25]. Proponowane są różne skale słu-żące do klasyfikowania i przewidywania ciężkości przebiegu schorzenia. Wykorzystywanymi zmiennymi w tym zakresie są parametry laboratoryjne (CRP, poziom albumin, leuko-cytoza, stężenie kwasu mlekowego, kreatynina) oraz objawy kliniczne (hipotensja, gorączka, niedrożność jelit, niewydol-ność oddechowa, niewydolniewydol-ność nerek i encefalopatia) [26].
Najczęstszymi objawami choroby są: biegunka z kurczo-wym bólami brzucha, nieznacznie podwyższona temperatu-ra ciała i leukocytoza.
Możliwe – choć rzadkie – są przypadki zakażenia C. dif-ficile o lokalizacji pozajelitowej, m.in.: bakteriemie, zakaże-nia wewnątrzbrzuszne (często poprzedzone zabiegiem ope-racyjnym), ropnie okołoodbytnicze, zakażenia ran [27].
DIAGNOSTYKA
Badania w kierunku zakażenia C. difficile powinny być wykonywane u pacjentów z objawami biegunki (co najmniej trzy luźne stolce w ciągu doby) oraz w przypadku podejrze-nia niedrożności jelit potencjalnie związanej z zakażeniem. Zwykle wystarczające jest jednorazowe wykonanie oznaczeń. Materiałem do badań powinien być płynny stolec; w przy-padku porażennej niedrożności jelit także uformowany lub wymazy z odbytu. Pobrane próbki należy przechowywać temperaturze 2–8°C do chwili wykonania oznaczeń. Nie-spełnienie wymogów temperaturowych prowadzi do rozkła-du toksyn i uzyskania wyników fałszywie ujemnych. Metody diagnostyczne służące do rozpoznania CDAD to:
t wykrywanie produktów C. difficile
(dehydrogena-za glutaminianowa (GDH), lotne kwasy tłuszczowe, toksyny);
t wykrywanie genów;
t izolacja i typowanie (hodowla, badanie toksyn, an-tybiogram);
t metody niemikrobiologiczne (endoskopia, badanie
histopatologiczne).
Potwierdzony przypadek CDAD oznacza obecność tok-syn lub szczepu toktok-synotwórczego C. difficile u pacjenta z biegunką/okrężnicą olbrzymią lub rzekomobłoniaste za-palenie jelit rozpoznane endoskopowo albo charaktery-styczny dla tej etiologii obraz histopatologiczny jelit [20].
Najbardziej rozpowszechnioną metodą detekcji C. diffici-le jest dwustopniowe badanie immunoenzymatyczne (EIA). W badaniu I rzutu wykrywa się patogen poprzez identyfika-cję GDH; dodatni wynik wymaga potwierdzenia obecności toksyn w badaniu II rzutu. Uzyskanie dodatnich wyników w badaniach I i II rzutu stanowi potwierdzenie zakażenia toksynotwórczym C. difficile. Dodatni wynik GDH i ujem-ny wynik testu lateksowego na obecność toksyn nie upo-ważniają do wykluczenia CDI, stanowią natomiast wskaza-nie do rozszerzenia diagnostyki o wykonawskaza-nie posiewów lub badań biomolekularnych [20, 28].
LECZENIE
Leczenie zakażeń Clostridium difficile nie jest zalecane bezobjawowym nosicielom. W przypadku osób z objawami chorobowymi, terapia zależy od ciężkości przebiegu. Inne postępowanie dotyczy pacjentów z pierwszym incydentem choroby, inne z nawrotem dolegliwości.
Leczenie pierwszego incydentu choroby rozpoczyna się od odstawienia antybiotyku, który mógł przyczynić się do zachorowania. Jeśli jest to możliwe, kończy się antybio-tykoterapię, jeśli nie – lek należy zmienić na inny, z grupy niskiego ryzyka wywoływania CDAD. Warto odstawić in-hibitory pompy protonowej, bowiem w licznych badaniach zwrano uwagę na związek pomiędzy ich stosowaniem a wy-stąpieniem choroby związanej z C. difficile. Oprócz zmia-ny pH soku żołądkowego, leki te obniżają także ekspresję genów mających kluczowe znaczenie dla integralności ko-lonocytów [29]. Ich stosowanie zwiększa także ryzyko na-wrotu choroby [30]. Preparaty hamujące perystaltykę jelito-wą nie są zalecane, natomiast odnośnie roli probiotyków nie ma jednoznacznych wyników badań [24, 31, 32].
Lekami z wyboru w leczeniu przyczynowym pierw-szego incydentu CDAD są metronidazol lub wankomycy-na (podawane doustnie). Terapię wankomycy-należy rozpocząć od me-tronidazolu 3×500 mg (omawiane w niniejszej pracy daw-ki dotyczą dorosłych), stosowanego przez 10 dni. W przy-padku, gdy terapia jest źle tolerowana lub brak jest efek-tów leczenia po 5–7 dniach, należy zamienić lek na wan-komycynę – 4×125 mg przez 10 dni. W przebiegach cięż-kich, u kobiet w ciąży i u karmiących matek, leczenie roz-poczyna się od wankomycyny. W przypadku ciężkich i po-wikłanych przebiegów choroby, rekomendowana jest tera-pia skojarzona doustną wankomycyną (4×125 mg) i metro-nidazolem w formie dożylnej (3×500 mg). W sytuacji wy-stąpienia niedrożności jelit, toksycznego rozdęcia okrężni-cy oraz toksemii zalecane jest leczenie wankomyokrężni-cyną poda-waną doustnie (4×500 mg) i równocześnie we wlewach do-odbytniczych (4×500 mg w 500 ml płynu), wraz z metro-nidazolem w formie dożylnej (3×500 mg). Pacjenci z cięż-kim i powikłanym przebiegiem CDAD powinni być konsul-towani chirurgicznie. Wskazaniem do pilnego rozważenia leczenia chirurgicznego są stwierdzane następujące niepra-widłowości: spadek wartości ciśnienia tętniczego, kliniczne cechy posocznicy i niewydolności wielonarządowej, encefa-lopatia, leukocytoza powyżej 50 000 komórek/μl, mleczany ≥5mmol/l lub ciężki przebieg bez poprawy pomimo trwają-cego 5 dni leczenia.
Leczenie pierwszego nawrotu polega na stosowaniu te-rapii, która okazała się skuteczna przy pierwszym incy-dencie choroby. Wyjątek stanowi sytuacja, gdy nawrót ma przebieg ciężki – wówczas należy stosować wankomy-cynę. Drugi nawrót powinien być leczony wankomycyną (4×125 mg/10 dni, a następnie 1×125 mg co trzeci dzień przez 30 dni) [16].
W 2011 roku w Stanach Zjednoczonych do leczenia CDAD wprowadzono fidaksomycynę. Jest to antybiotyk na-leżący do makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryj-nych. Posiada właściwości bakteriobójcze i hamuje syntezę RNA poprzez polimerazę RNA bakterii. Hamowanie poli-merazy RNA Clostridium następuje w stężeniu 20-krotnie
mniejszym niż hamowanie enzymu Escherichia coli (1 μM vs. 20 μM). Częściowo wyjaśnia to specyfikę działania fi-daksomycyny, która oszczędza fizjologiczną florę bakteryj-ną. Leczenie z jej użyciem nie wpływa u pacjentów na licz-bę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów w kale, odmiennie niż po zastosowaniu wankomycyny. Fidaksomy-cyna działa miejscowo w obrębie jelit na postaci wegetatyw-ne C. difficile oraz hamuje proces sporulacji. Częstość wy-stępowania nawrotów po leczeniu jest znamiennie niższa w przypadku stosowania tego antybiotyku niż wankomycy-ny (10% vs. 28%) [33–36].
Aktualnie fidaksomycyna jest dostępna w Polsce (Dific-lir™ zarejestrowany dla osób dorosłych). Zalecane dawkowa-nie wynosi 2×200 mg przez 10 dni. W odróżdawkowa-nieniu od wan-komycyny, antybiotyk jest dostępny dla pacjentów ambu-latoryjnych; może być stosowany zarówno przy pierwszym incydencie choroby, jak i w nawrotach. Fidaksomycyna jest szczególnie polecana u chorych z dużym ryzykiem nawrotu choroby, w leczeniu pierwszego lub kolejnego nawrotu oraz u osób, które nie tolerują wankomycyny.
Antybiotykami, które wykazują aktywność wobec C. dif-ficile, są także: kwas fusydynowy, teikoplanina, ryfaksymina, ramoplanina, nitazoksanid i tygecyclina [37].
Przy trzecim oraz kolejnych nawrotach choroby do roz-ważenia pozostaje procedura transplantacji mikrobiontów kałowych (ang. fecal microbiota transplant – FMT). FMT polega na podaniu kału zdrowej osoby choremu, najczę-ściej drogą kolonoskopii lub przez sondę do żołądka albo dwunastnicy. FMT jest działaniem pośrednim między tra-dycyjnym przeszczepem a leczeniem probiotykami. Dzię-ki tej procedurze ma zostać przywrócony prawidłowy skład mikrobiontów przewodu pokarmowego. Pierwsze anglo-języczne doniesienie dotyczące stosowania FMT pochodzi z 1958 roku. W 2013 roku opublikowano po raz pierwszy wyniki randomizowanych badań, w których skuteczność transplantacji mikrobiontów kałowych porównano z lecze-niem wankomycyną. Wyniki badania są bardzo obiecujące: 13 (81%) pacjentów zostało wyleczonych po pierwszym po-daniu kału, 2 kolejnych chorych po powtórzeniu procedu-ry; w sumie wyleczono 15 z 17 osób badanych (94%) [38, 39]. W Stanach Zjednoczonych Agencja Żywności i Leków (ang. U.S. Food and Drug Administration – FDA) wyda-ła zgodę na stosowanie FMT w leczeniu chorych z CDAD. W Europie taki sposób terapii wciąż nie jest działaniem ru-tynowym, aczkolwiek przeprowadzenie transplantacji mi-krobiontów kałowych jest możliwe w indywidualnych przy-padkach po uzyskaniu zgody pacjenta i dawcy (dotyczy to także Polski).
W zapobieganiu chorób związanych z C. difficile najwięk-sze znaczenie mają programy kontroli zakażeń wewnątrz-szpitalnych oraz racjonalna antybiotykoterapia, także w wa-runkach ambulatoryjnych [20, 40]. Intensywnie prowadzo-ne działania profilaktyczprowadzo-ne i skuteczprowadzo-ne leczenie pozwolą
ograniczyć rosnące koszty opieki nad chorymi z CDAD. Szacunkowo w Unii Europejskiej rocznie na ten cel wyda-je się 3 miliardy euro [41].
PODSUMOWANIE
CDAD jest poważnym, narastającym problemem w opie-ce zdrowotnej w Polsw opie-ce i na świecie. Zakażenia C. diffici-le stanowią zarówno powikłania, jak i przyczynę coraz licz-niejszych hospitalizacji. Problem dotyczy także pacjentów ambulatoryjnych, zwłaszcza w podeszłym wieku oraz le-czonych antybiotykami o szerokim spektrum działania. Uwzględniając demografię polskiej populacji ze zwiększa-jącą się liczebnością osób w wieku powyżej 65. roku życia, działania mające na celu ograniczenie narażenia na CDAD są szczególnie istotne. Wysoki odsetek nawrotów choro-by – pomimo leczenia zgodnego z aktualnymi standardami – uzasadnia konieczność dalszych badań nad nowymi me-todami leczenia i podkreśla znaczenie profilaktyki.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Hall IC, O’Toole E. Intestinal flora in newborn infant – with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis. Am J Dis Child 1935;49:390– 402. 2. Tedesco FJ. Clindamycin-associated c olitis. Review of the clinical spectrum of
47 cases. Am J Dig Dis 1976;21(1):26– 32.
3. Rożkiewicz D. Zakażenia Clostridium difficile rosnącym zagrożeniem u dzieci.
Forum Zakażeń 2012;3(4):165– 175.
4. Rahimi E, Jalali M, Weese JS. Prevalence of Clostridium difficile in raw beef, cow, sheep, goat, camel and buffalo meat in Iran. BMC Public Health 2014;14:119.
5. Lanzas C, Dubberke ER. Effectiveness of screening hospital admissions to de-tect asymptomatic carriers of Clostridium difficile: a modeling evaluation. In-fect Control Hosp Epidemiol 2014;35(8):1043– 1050.
6. Landelle C, Verachten M, Legrand P, Girou E, Barbut F, Brun-Buisson C. Conta-mination of healthcare workers’ hands with Clostridium difficile spores after caring for patients with C. difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35(1):10– 15.
7. Friedman ND, Pollard J, Stupart D et al. Prevalence of Clostridium difficile colo-nization among healthcare workers. BMC Infect Dis 2013;13:459.
8. Echaiz JF, Veras L, Zervos M, Dubberke E, Johnson L. Hospital roommates and development of health care-onset Clostridium difficile infection. Am J Infect Control 2014;42(10):1109– 1111.
9. Ahyow LC, Lambert PC, Jenkins DR, Neal KR, Tobin M. Bed occupancy ra-tes and hospital-acquired Clostridium difficile infection: a cohort study. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(10):1062– 1069.
10. Islam J, Cheek E, Navani V, Rajkumar C, Cohen J, Llewelyn MJ. Influence of co-horting patients with Clostridium difficile infection on risk of symptomatic re-currence. J Hosp Infect 2013;85(1):17– 21.
11. Curry SR, Muto CA, Schlackman JL et al. Use of multilocus variable num-ber of tandem repeats analysis genotyping to determine the role of asymptomatic carriers in Clostridium difficile transmission. Clin Infect Dis 2013;57(8):1094– 1102.
12. McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, Stamm WE. Nosocomial acquisition of
Clostridium difficile infection. N Engl J Med 1989;320(4):204– 210.
13. Mermel LA, Jefferson J, Blanchard K et al. Reducing Clostridium difficile inci-dence, colectomies, and mortality in the hospital setting: a successful multi-disciplinary approach. It Comm J Qual Patient Saf 2013;39(7):298– 305.
hand hygiene to decrease Clostridium difficile infections. Medsurg Nurs 2014;23(3):145– 148.
15. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile. Diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Instytut Leków (online) 2011; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium-difficile-v6_10.pdf 16. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG et al. Guidelines for diagnosis,
treat-ment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol
2013;108(4):478– 498.
17. Denève C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A. New trends in
Clo-stridium difficile virulence and pathogenesis. Int J Antimicrob Agents
2009;33(Suppl. 1):S24– S28.
18. Miller BA, Chen LF, Sexton DJ, Anderson DJ. Comparison of the burdens of hospital-onset, healthcare facility-associated Clostridium difficile infec-tion and of healthcare-associated infecinfec-tion due to methicilin-resistant
Sta-phylococcus aureus in community hospitals. Inf Control Hosp Epidemiol
2011;32(4):387– 390.
19. Davies KA, Longshaw CM, Davis GL et al. Underdiagnosis of Clostridium
diffi-cile across Europe: the European, multicentre, prospective, biannual,
point--prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14(12):1208– 1219. 20. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny,
Za-kład Epidemiologii, Główny Inspektor Sanitarny – Departament Zapobiega-nia oraz ZwalczaZapobiega-nia Zakażeń i Chorób Zakaźnych u Ludzi. Choroby zakaź-ne i zatrucia w Polsce w 2015 roku. Podstawowe tablice robocze – wstępzakaź-ne dane, stan w dniu 15.03.2016 r. PZH (online) 2016; http://wwwold.pzh.gov. pl/oldpage/epimeld/2015/Ch_2015_wstepne_dane.pdf
21. Pituch H, Bakker D, Kuijper E et al. First isolation of Clostridium difficile PCR--ribotype 027/toxinotype III In Poland. Pol J Microbiol 2008;57(3):267– 268. 22. Bartlett JG. Clostridium difficile: old and new observations. J Clin
Gastroente-rol 2007;41(Suppl. 1):S24– S29.
23. Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P et al. Community-associated Clostridium
difficile infection and antibiotics: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother
2013;68(9):1951– 1961.
24. Mizui T, Teramachi H, Tachi T et al. Risk factors for Clostridium difficile-associa-ted diarrhea and the effectiveness of prophylactic probiotic therapy. Phar-mazie 2013;68(8):706– 710.
25. Doh YS, Kim YS, Jung HJ et al. Long-term clinical outcome of Clostridium
difficile infection in hospitalized patients: a single center study. Intest Res
2014;12(4):299– 305.
26. Khan A, Elashery A, Kapadia S, Chandra S. Performance of severity of illness classification for Clostridium difficile infection to predict need-for-colectomy or inpatient death. J Community Hosp Intern Med Prospect 2014;4. 27. Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, Tarkka E, Tissari P, Anttila VJ. Extraintestinal
Clo-stridium difficile infections. Clin Infect Dis 2013;57(6):e148– e153.
28. Aguado JM, Anttila VJ, Galperine T et al. Highlighting clinical needs in
Clostri-dium difficile infection: the views of European healthcare professional at the
front line. J Hosp Infect 2015;90(2):117– 125.
29. Hegarty JP, Sangster W, Harris LR, Stewart DB. Proton pump inhibitors indu-ce changes in colonocyte gene expression that may affect Clostridium
diffici-le infection. Surgery 2014;156(4):972– 978.
30. Lupse M, Flonta M, Cioara A, Filipescu I, Todor N. Predictors of first recur-rence in Clostridium difficile-associated disease. A study of 306 patients ho-spitalized in a Romanian tertiary refferal center. J Gastrointest Liver Dis 2013;22(4):397– 403.
31. Maziade PJ, Andriessen JA, Pereira P, Currie B, Goldstein EJ. Impact of adding prophylactic probiotics to a bundle of standard preventative measures for
Clostridium difficile infections: enhanced and sustained decrease in the
inci-dence and severity of infection at a community hospital. Curr Med Res Opin 2013;29(10):1341– 1347.
32. Meglicka MK, Kierkuś J. Rola probiotyków w nawracających zakażeniach
Clo-stridium difficile u dzieci. Forum Zakażeń 2015;6(1):29– 36.
33. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium
difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 2):S1– S26.
34. Scott LJ. Fidaxomicin: a review of its use in patients with Clostridium difficile infection. Drugs 2013;73(15):1733– 1747.
35. Vargo CA, Bauer KA, Mangino JE, Johnston JE, Goff DA. An antimicro-bial stewardship program’s real-world experience with fidaxomicin for tre-atment of Clostridium difficile infection: a case series. Pharmacotherapy 2014;34(9):901– 909.
N Engl J Med 2011;364(19):1875.
37. Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infec-tious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium
diffi-cile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15(12):1067– 1079.
38. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368(5):407– 415.
sulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium
diffi-cile infection. JAMA 2014;312(17):1772– 1778.
40. Kutrowska E. Czy i jak zwalczać przetrwalniki w szpitalu? Forum Zakażeń 2012;3(4):201– 205.
41. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emer-gence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Euro-pe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 6):S2– S18.
