ANALIZA EPIDEMIOLOGICZNA I OCENA LEKOWRAŻLIWOŚCI
IN VITRO NA MYKAFUNGINĘ KLINICZNYCH SZCZEPÓW CANDIDA SPP.
WYWOŁUJĄCYCH FUNGEMIE U PACJENTÓW HOSPITALIZOWANYCH
W ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII
EPIDEMIOLOGICAL ANALYSIS AND EVALUATION OF IN VITRO SUSCEPTIBILITY TO MICAFUNGIN
OF CLINICAL STRAINS OF CANDIDA SPP. CAUSING FUNGAEMIA IN PATIENTS HOSPITALISED
IN INTENSIVE CARE UNIT
STRESZCZENIE: W ostatnich latach wśród przypadków inwazyjnych zakażeń grzybiczych nadal obserwuje się dużą liczbę kandydemii i uogólnionych kandydoz. Według doniesień li-teraturowych grzyby z rodzaju Candida mogą być czynnikiem etiologicznym nawet 6–11% wszystkich przypadków szpitalnych zakażeń krwi z dodatnim posiewem krwi. W Polsce w od-działach intensywnej terapii (OIT) ciężką sepsę rozpoznano u około 16% pacjentów, przy wy-sokiej śmiertelności wynoszącej 50%. Poważnym problemem terapeutycznym są kandydemie odcewnikowe związane z kolonizacją cewnika naczyniowego przez endogenną florę grzy-biczą. W niniejszej analizie stwierdzono wrażliwość na mykafunginę wszystkich klinicznych szczepów: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis oraz Candida krusei, wyizo-lowanych z próbek krwi pobranych od pacjentów hospitalizowanych na OIT. Najniższe warto-ści MIC mykafunginy stwierdzono w przypadku szczepów C. albicans.
SŁOWA KLUCZOWE: inwazyjne zakażenia grzybicze, minimalne stężenie hamujące, mykafun-gina
ABSTRACT: In recent years, candidemia and systemic infections caused by Candida spp. still constitute a large part of all invasive fungal infections. According to the literature, these fungi may be the etiological causes of as many as 6–11% of all cases of healthcare-acquired blood-stream infections with a positive blood culture result. In Poland, severe sepsis was diagnosed in about 16% of patients hospitalised in intensive care units, resulting in a high mortality of 50%. Fungal catheter-related bloodstream infections linked to catheter colonisation by endogeno-us fungi pose a severe therapeutic problem. In this study, all the clinical strains of Candida
albi-cans, Candida glabrata, Candida parapsilosis and Candida krusei, isolated from blood samples of
patients hospitalized in the intensive care unit, were susceptible to micafungin. The lowest va-lues of the minimal inhibitory concentration of micafungin were detected in C. albicans strains.
KEY WORDS: invasive fungal infections, micafungin, minimal inhibitory concentration
1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie
2 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
3 Oddział Intensywnej Terapii
Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie 4 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} MARTA WRÓBLEWSKA
Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 18.06.2017 Zaakceptowano: 26.06.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017037
WSTĘP
W ostatnich latach wśród przypadków inwazyjnych za-każeń grzybiczych (IZG) nadal obserwuje się dużą liczbę kandydemii i inwazyjnych kandydoz, szczególnie w grupach ryzyka: u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami odporności i/lub poddawanych intensywnej terapii [1–3].
W badaniach epidemiologicznych wykazano, że częstość zakażeń o etiologii Candida spp. wynosi 8/100 000 osób [4]. Według doniesień literaturowych grzyby z rodzaju Candida mogą być czynnikiem etiologicznym nawet 6–11% wszyst-kich przypadków zakażeń krwi i są zaliczane do 4–5 naj-częściej występujących czynników etiologicznych infek-cji krwi związanych z opieką zdrowotną [2, 5, 6]. Wśród
pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej te-rapii (OIT) kandydemie stanowiły 10% zakażeń krwi [7]. Z kolei dane oparte na wieloośrodkowym badaniu SENTRY obejmującym kilka kontynentów dowiodły, że 44,5% kan-dydemii było nabytych podczas pobytu w OIT [8]. W ba-daniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w la-tach 2008–2013 częstość kandydemii w starszych grupach wiekowych nie zmniejszyła się [3]. W krajach europejskich szacowana liczba przypadków kandydemii wśród pacjentów szpitalnych jest zróżnicowana i wynosi około 4–10/100 000 osób [2, 4, 7, 9].
Inwazyjne infekcje wywołane przez szczepy Candida spp. są poważnym problemem wśród pacjentów oddzia-łów intensywnej terapii [1]. Kandydemie oraz zakażenia uogólnione o tej etiologii znacznie częściej obserwuje się na OIT niż na innych oddziałach (15,8/10 000 osobodni na OIT vs. 0,15/10 000 osobodni na oddziałach interni-stycznych oraz 0,69/10 000 osobodni na oddziałach chi-rurgicznych) i związane są one z wydłużonym czasem ho-spitalizacji [6, 10]. U chorych hospitalizowanych na od-dziale intensywnej terapii do zakażenia często dochodzi w przebiegu przeciwgrzybiczej terapii wyprzedzającej lub empirycznej, co może prowadzić do selekcji szczepów wie-lolekoopornych.
Jednym z problemów terapeutycznych na OIT jest usta-lenie właściwego algorytmu postępowania. Głównym pa-togenem pozostaje wciąż Candida albicans, choć sta-le wzrasta częstość występowania Candida glabrata i in-nych gatunków z rodzaju Candida, co często jest związane z wcześniejszą terapią azolami, wywołującą selekcję tych szczepów u leczonych pacjentów [2]. Nie ma jednak jed-noznacznej odpowiedzi na pytanie, czy kolonizacja grzy-bicza spowoduje rozwój zakażenia grzybiczego i czy ana-tomiczne miejsce kolonizacji ma znaczenie prognostycz-ne, co uzasadniałoby zastosowanie leków przeciwgrzybi-czych w profilaktyce tych infekcji. W badaniu przeprowa-dzonym przez Petri i wsp. wykazano, że zakażenia grzy-bicze potwierdzone wcześniejszą kolonizacją występowa-ły u 64% chorych leczonych w OIT [11]. Często potencjal-nym źródłem kandydemii jest skolonizowany florą grzybi-czą cewnik naczyniowy [12, 13].
W Polsce w oddziałach intensywnej terapii przypad-ki sepsy o ciężprzypad-kim przebiegu odnotowano u około 16% pa-cjentów, przy czym śmiertelność była wysoka i wynosiła 50% [14]. Poważnym problemem terapeutycznym są kandy-demie odcewnikowe związane z kolonizacją cewnika naczy-niowego, często własną endogenną florą grzybiczą, w tym grzybami pochodzącymi z translokacji z przewodu pokar-mowego [14].
W leczeniu fungemii i IZG o etiologii Candida spp. naj-wyższą rekomendację posiadają echinokandyny (myka-fungina, kaspofungina i anidulafungina). Leki te wyka-zują działanie grzybobójcze wobec szczepów z rodzaju
Candida, podczas gdy działania niepożądane
występu-ją rzadko. Ostatnio pojawiawystępu-ją się doniesienia o narastaniu oporności tych drożdżaków na echinokandyny, toteż w da-nej placówce medyczw da-nej konieczne jest monitorowanie pro-blemu na podstawie oceny wartości MIC (ang. minimal in-hibitory concentration) tych leków wobec klinicznych izola-tów Candida spp.
Do badania zaprezentowanego w niniejszej pracy włą-czono pacjentów leczonych na Oddziale Intensywnej Tera-pii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Kli-nicznego (SP CSK) w Warszawie, którzy byli narażeni na ko-lonizację lub zakażenie szczepami drożdżaków, w tym wie-lolekoopornych, toteż konieczna była ocena, czy lekoopor-ność na mykafunginę dotyczy klinicznych izolatów Candida spp., będących czynnikami etiologicznymi fungemii w tej grupie chorych. Celem pracy była analiza epidemiologiczna i ocena lekowrażliwości in vitro klinicznych szczepów z ro-dzaju Candida na mykafunginę na podstawie oceny warto-ści MIC.
MATERIAŁ I METODY
Materiał do badania stanowiły kliniczne szczepy grzy-bów drożdżopodobnych z rodzaju Candida, będące czyn-nikami etiologicznymi fungemii i odcewnikowych za-każeń krwi zdiagnozowanych u pacjentów hospitalizo-wanych w Oddziale Intensywnej Terapii SP CSK w War-szawie w latach 2013–2016. Analizą objęto 48 szczepów
Candida spp., wyizolowanych z próbek klinicznych
(Ta-bela 1). Badanie materiału klinicznego oraz identyfika-cja grzybów drożdżopodobnych zostały przeprowadzo-ne zgodnie ze standardowymi procedurami laboratoryj-nymi. Materiał posiewano na agar Sabourauda z antybio-tykami: chloramfenikolem i gentamycyną (bioMérieux). Inkubacja była prowadzona w warunkach tlenowych w temperaturze 30°C i 35°C przez 10 dni. Identyfika-cję szczepów Candida wyhodowanych z materiałów kli-nicznych wykonywano z wykorzystaniem podłoża chro-mogennego CHROMagar™ Candida (Becton Dickinson) oraz techniki MALDI TOF-MS (ang. matrix--assisted la-ser desorption/ionisation time of flight mass spectrome-try), z użyciem aparatu MALDI Microflex LT (Bruker).
Oznaczenie wartości MIC leków przeciwgrzybiczych wy-konano z wykorzystaniem pasków z gradientem badane-go antymikotyku (E-test®, bioMérieux) oraz podłoża RPMI agar (Biomed), zgodnie z zaleceniami producenta (inku-bacja w temperaturze 35°C przez 24 godziny). Wartości graniczne MIC przyjęto zgodnie z zaleceniami EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibi-lity Testing) [15]. Do kontroli testów lekowrażliwości uży-to szczepów wzorcowych: Candida albicans ATCC 90028 i Candida parapsilosis ATCC 22019.
WYNIKI
W Tabeli 1 przedstawiono gatunki grzybów z rodzaju
Candida, wyhodowanych w niniejszym badaniu z próbek
krwi obwodowej i krwi pobranej przez cewnik u pacjentów hospitalizowanych w OIT w latach 2013–2016.
Oznaczenia MIC mykafunginy wobec 46 klinicznych szczepów grzybów z rodzaju Candida są zawarte w Tabe-lach 2 i 3. Zakres wartości MIC mykafunginy dla szczepów
C. glabrata (n=21) wynosił 0,004–0,016 μg/ml, dla szczepów C. albicans (n=20) – 0,003–0,012 μg/ml, dla szczepów C. pa-rapsilosis (n=5) – 0,25–0,5 μg/ml, a dla szczepów C. krusei
(n=1) – 0,032 μg/ml.
OMÓWIENIE
Czynnikami etiologicznymi układowych zakażeń grzybi-czych na oddziałach intensywnej terapii są najczęściej grzy-by z rodzaju Candida spp., zwłaszcza: C. albicans, C.
glabra-ta, C. parapsilosis oraz C. krusei. Rzadziej czynnikami
etio-logicznymi IZG są grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus. Dominującym patogenem pozostaje Candida albicans, choć obecnie częstość występowania tego gatunku w materiałach klinicznych uległa obniżeniu nawet do <50%, przy jedno-czesnym wzroście częstości występowania gatunków
Can-dida non-albicans jako czynników etiologicznych infekcji
grzybiczych [1, 2, 5, 6]. W literaturze podkreśla się coraz większą rolę C. glabrata, szczególnie w Ameryce Północ-nej i w Europie, zwłaszcza że gatunek ten jest odpowiedzial-ny za IZG cechujące się dużą śmiertelnością [1, 2, 6, 16]. W niniejszej analizie liczba szczepów Candida glabrata wy-wołujących inwazyjne zakażenia grzybicze w badanej gru-pie pacjentów była bardzo wysoka i wynosiła 20/48 (41,7%) wszystkich szczepów z rodzaju Candida. Podkreśla się, że – ze względu na oporność tego gatunku na azole – sta-nowi to poważny problem kliniczny i przyczynia się do ko-nieczności stosowania innych opcji terapeutycznych, jaki-mi są echinokandyny [16–18]. Wykazano, że echinokandy-ną szczególnie aktywże echinokandy-ną in vitro i in vivo wobec szczepów
C. glabrata jest mykafungina [5, 16]. Na świecie do 2012
roku lek ten zastosowano już u ponad miliona pacjentów, a obecnie szacuje się, że liczba ta uległa podwojeniu [19]. Co ważne, nie obserwuje się związku między opornością szczepów Candida spp. na azole i echinokandyny [20].
W niniejszym badaniu oznaczono MIC mykafunginy wobec 46 klinicznych szczepów Candida (Tabela 2 i 3). Wy-niki interpretowano zgodnie z dostępnymi rekomendacja-mi EUCAST [15]. Stwierdzono wrażliwość in vitro myka-funginy wobec wszystkich badanych szczepów: C. glabrata (n=20), C. albicans (n=20), C. parapsilosis (n=5) oraz C.
kru-sei (n=1). Najniższe wartości MIC mykafunginy
obserwo-wano w przypadku szczepów C. albicans. W leczeniu IZG o etiologii Candida lusitaniae zalecany jest flukonazol, toteż
obwodowa centralnego dializacyjnego cewnika
centralnego C. albicans 9 10 1 20 C. glabrata 7 13 20 C. krusei 1 1 C. parapsilosis 5 1 6 C. lusitaniae 1 1 Ogółem 17 29 1 1 48
Tabela 1. Szczepy grzybów drożdżopodobnych wyhodowane z materiałów klinicznych pobra-nych od pacjentów hospitalizowapobra-nych w OIT.
Gatunek MIC (μg/ml) mykafunginy Razem
0,003 0,004 0,006 0,008 0,012 0,032
C. albicans 2 4 2 1 9
C. glabrata 1 4 1 1 7
C. krusei 1 1
Ogółem 2 5 6 2 1 1 17
Tabela 2. Wartości MIC mykafunginy dla szcze-pów Candida spp. (n=17) wyhodowanych z próbek krwi obwodowej pacjentów hospita-lizowanych w OIT.
Gatunek MIC (μg/ml) mykafunginy Razem
0,003 0,004 0,006 0,008 0,012 0,016 0,25 0,5
C. glabrata 4 6 1 2 13
C. albicans 3 4 2 1 1 11
C. parapsilosis 2 3 5
Ogółem 3 4 6 7 2 2 2 3 29
Tabela 3. Wartości MIC mykafunginy wobec szczepów Candida spp. (n=29) wyhodowanych z próbek krwi pobranych przez centralny cew-nik żylny u pacjentów hospitalizowanych w OIT.
w niniejszej analizie nie oznaczono wartości MIC mykafun-giny dla tego szczepu. Z kolei szczep C. parapsilosis wyizo-lowany z posiewu końcówki cewnika centralnego nie został włączony do analizy lekowrażliwości, ponieważ była to ko-lonizacja cewnika, bez spełnienia kryteriów odcewnikowe-go zakażenia krwi.
Dane uzyskane w niniejszym badaniu są zbliżone do ana-lizy profilu lekowrażliwości przeprowadzonej przez Monta-gna i wsp. [21]. W tym badaniu zakres wartości MIC wyno-sił dla szczepów Candida albicans (n=251) ≤0,008–0,5 μg/ ml, dla Candida parapsilosis (n=224) – 0,016–2 μg/ml, dla
Candida glabrata (n=37) – ≤0,008–2 μg/ml oraz dla Candi-da krusei (n=11) – 0,003–0,5 μg/ml [21].
W przedstawionej analizie szczepów Candida będących czynnikami etiologicznymi fungemii i fungemii odcewni-kowych brak jest izolatów wykazujących oporność in vitro wobec mykafunginy, co znacznie odbiega od dostępnych da-nych literaturowych. Oporność szczepów Candida na leki przeciwgrzybicze jest konsekwencją stosowania antymiko-tyków – zarówno w profilaktyce, jak i w terapii empirycz-nej – co powoduje selekcję szczepów opornych, o niestan-dardowym profilu lekooporności [22–24]. Prawdopodob-nie w trakcie terapii przeciwgrzybiczej szczepy z rodzaju
Candida są zastępowane grzybami z innych rodzajów
tak-sonomicznych, także pochodzenia egzogennego, opornymi na stosowane powszechnie antymikotyki [22]. W licznych doniesieniach literaturowych opisywano przypadki fungemii o etiologii Candida glabrata, w odniesieniu do których w te-rapii zastosowano mykafunginę [25, 26]. Na podstawie anali-zy niniejszego badania wydaje się zasadne zastosowanie tego leku w leczeniu IZG o etiologii C. glabrata.
Narastanie lekooporności wśród wielu gatunków grzy-bów zmusza do dalszych badań, które mogłyby pomóc w wy-jaśnieniu mechanizmów klonalnego rozprzestrzeniania się szczepów oraz ich wirulencji i oporności na powszechnie stosowane leki przeciwgrzybicze [2, 4, 8, 17]. Problem na-bywania genów determinujących oporność dotyczy zwłasz-cza aktywności echinokandyn wobec szczepów Candida
pa-rapsilosis i Candida guilliermondii, co wymaga
monitorowa-nia zmian aktywności przeciwgrzybiczej, zwłaszcza w od-niesieniu do szczepów o podwyższonych wartościach MIC. Według wytycznych ECIL-5 (ang. European Conference on Infections in Leukemia) echinokandyny mają wysoką reko-mendację w leczeniu zakażeń o etiologii C. parapsilosis (B-II w populacji ogólnej pacjentów i B-III u osób z chorobami krwi, mimo podwyższonych wartości MIC dla echinokan-dyn wobec szczepów tego gatunku). Wykrycie mutacji genu
FKS 1 szczepów Candida spp. oraz FKS 2 szczepów C. gla-brata może być przydatne w doborze odpowiedniej terapii,
zwłaszcza wobec coraz liczniejszych doniesień o oporności szczepów C. glabrata na echinokandyny, szczególnie w wy-niku przedłużonej terapii tymi lekami (średnio po około 100 dniach) [18, 27–29].
WNIOSKI
1. Na podstawie oceny in vitro stwierdzono,
że myka-fungina wykazuje wysoką aktywność wobec klinicz-nych szczepów z rodzaju Candida.
2. W przedstawionej analizie nie wykazano szczepów
C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis oraz C. krusei
opornych na mykafunginę.
3. Najniższe wartości MIC mykafunginy stwierdzono w przypadku szczepów C. albicans.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Kauffman CA. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults. UpToDate (online) 2017; https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-candidemia-and-invasive-candidiasis-in-adults
2. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014;10:95– 105.
3. Centers for Disease Prevention and Control (CDC). Invasive candidiasis. CDC (online); www.cdc.gov
4. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133– 163.
5. Shorr AF, Wu C, Kothari S. Outcomes with micafungin in patients with candi-daemia or invasive candidiasis due to Candida glabrata and Candida krusei. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):375– 380.
6. Guery BP, Arendrup MC, Auzinger G et al. Management of invasive candidia-sis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: part I. Epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 2009;35(1):55– 62. 7. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB.
Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 ca-ses from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39(1):309– 317.
8. Pfaller MA, Messer SA, Moet GJ et al. Candida bloodstream infections: com-parison of species distribution and resistance to echinocandin and azole antifungal agents in Intensive Care Unit (ICU) and non-ICU settings in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008– 2009). Int J Antimicrob Agents 2011;38(1):65– 69.
9. Arendrup MC, Fuursted K, Gahrn-Hansen B et al. Semi-national surveillan-ce of fungaemia in Denmark 2004– 2006: increasing incidensurveillan-ce of fungaemia and numbers of isolates with reduced azole susceptibility. Clin Microbiol In-fect 2008;14(5):487– 494.
10. Luzzati R, Allegranzi B, Antozzi L et al. Secular trends in nosocomial candida-emia in non-neutropenic patients in an Italian tertiary hospital. Clin Micro-biol Infect 2005;11(11):908– 913.
11. Petri MG, König J, Moecke H et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients. Paul-Ehrlich Society for Chemotherapy, Divisions of Mycology and Pneumo-nia Research. Intensive Care Med 1997;23(3):317– 325.
12. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne i tera-peutyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46– 51. 13. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Terapii Inwazyjnych
Zakażeń Grzybiczych. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2012.
14. Kübler A, Kusza K, Maciejewski D et al. Definicje dysfunkcji narządowych w przebiegu sepsy. Sepsis 2009;4:253– 255.
15. EUCAST. Antifungal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Ver-sion 8. EUCAST (online); http://www.eucast.org/clinical_breakpoints 16. Spreghini E, Orlando F, Sanguinetti M et al. Comparative effects of
micafun-gin, caspofunmicafun-gin, and anidulafungin against a difficult-to-treat fungal op-portunistic pathogen Candida glabrata. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(3):1215– 1222.
17. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1– e50.
sociated with decreased echinocandin susceptibility of Candida
gla-brata following anidulafungin therapy. Antimicrob Agents Chemiother
2011;55(3):1312– 1314.
19. Visc oli C, Bassetti M, Castagnola E et al. Micafungin for the treatment of pro-ven and suspected invasive candidiasis in children and adults: findings from a multicenter prospective observational study. BMC Infect Dis 2014;14:725. 20. Richards TS, Oliver BG, White TC. Micafungin activity against Candida
albi-cans with diverse azole resistance phenotypes. J Antimicrob Chemother
2008;62(2):349– 355.
21. Montagna MT, Lovero G, Coretti C et al. Susceptibility to echinocandins of
Candida spp. strains isolated in Italy assessed by European Committee for
Antimicrobial Susceptibility Testing and Clinical Laboratory Standards Insti-tute broth microdilution methods. BMC Microbiol 2015;15:106.
22. Butrym A, Zywar K, Dzietczenia J, Mazur G. Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Mikol Lek 2011;18(1):47– 53. 23. Nawrot U, Pajączkowska M, Fleischer M et al. Candidaemia in Polish hospitals
– a multicentre survey. Mycoses 2013;56(5):576– 581.
wanych w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Diagn Lab 2015;51(2):147– 152.
25. Haruyama N, Masutani K, Tsuruya K et al. Candida glabrata fungemia in a dia-betic patient with neurogenic bladder: successful treatment with micafun-gin. Clin Nephrol 2006;66(3):214– 217.
26. Lima R, Shams W, Kalra S, Borthwick T. Candida glabrata liver abscess and fun-gemia complicating severe calculus cholecystitis in an immunocompetent nondiabetic host. South Med J 2010;103(3):245– 247.
27. Arendrup MC, Perlin DS. Echinocandin resistance: an emerging clinical pro-blem? Curr Opin Infect Dis 2014;27(6):484– 492.
28. Sasso M, Roger C, Lachaud L. Rapid emergence of FKS mutations in
Can-dida glabrata isolates in a peritoneal candidiasis. Med Mycol Case Rep
2017;16:28– 30.
29. Pfaller MA, Diekema DJ, Andes D et al. Clinical breakpoints for the echinocan-dins and Candida revisited: integration of molecular, clinical, and microbiolo-gical data to arrive at species-specific interpretive criteria. Drug Resist Updat 2011;14(3):164– 176.
