14
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 14-17
Zastosowanie peryndoprylu u pacjentów
po ostrym zespole wieńcowym
Use of perindopril in patients after acute coronary syndrome
lek. Aneta Klotzka
I Klinika Kardiologii, Szpital Kliniczny im. Przemienienia Pańskiego w Poznaniu Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maciej Lesiak
Farmakologia w praktyce kardiologicZnej
Pracę otrzymano: 12.10.2019 Zaakceptowano do druku: 14.01.2020 “Copyright by Medical Education”
WproWadzenie
Pierwsze inhibitory enzymu konwertazy angiotensyny (ACE-I) zostały wyekstrahowane z jadu żmii. Pierw-szym doustnym ACE-I był nadal stosowany kaptopryl, zaakceptowany do użytku w 1981 r. przez Amerykań-ską Agencję Żywności i Leków (FDA, Food and Drug
Administration) [1]. W 1983 r. zsyntetyzowano pierwszy
ACE-I niezawierający grupy sulfhydrylowej – enalapryl. Obecnie mamy na rynku bardzo duży wybór ACE-I róż-niących się budową i właściwościami farmakokinetyczny-mi. Leki te, stworzone na potrzeby leczenia nadciśnienia tętniczego, dzięki złożonemu mechanizmowi działania ugruntowały swoją pozycję w wielu innych zastosowa-niach i już dawno wykroczyły poza ramy hipertensjologii. Leki blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) zmniejszają częstość zdarzeń sercowo-naczynio-wych. Wpływają na redukcję ryzyka zgonu u pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka po przebytych incyden-tach wieńcowych, a jednocześnie zmniejszają ryzyko występowania kolejnych incydentów. Peryndopryl jest jednym z przedstawicieli leków blokujących układ RAA.
Układ raa
Możemy wyróżnić dwa rodzaje układu RAA: systemowy (osoczowy), zależny głównie od aktywności aparatu
przy-kłębuszkowego w nerkach, oraz tkankowy. Cała kaskada układu systemowego RAA ma swój początek w aparacie przykłębuszkowym nerek, w którym to uwalnia się reni-na [2]. Renireni-na to enzym proteolityczny, który przekształ-ca angiotensynogen w angiotensynę I. Angiotensyna I jest natomiast substratem dla proteazy – konwertazy, enzymu, który katalizuje konwersję angiotensyny I w an-giotensynę II. Wzrost stężenia reniny w osoczu pociąga za sobą wzrost stężenia angiotensyny. Angiotensyna I ma małe znaczenie fizjologiczne. Działanie angiotensyny II jest natomiast wielopoziomowe.
Mechanizm działania leków z grupy inhibitorów konwer-tazy angiotensyny polega na zahamowaniu powstawania angiotensyny II. Ograniczenie stężenia angiotensyny II oznacza zmniejszenie jej działania wazokonstrykcyjne-go, zmniejszenie oporu obwodowego oraz zwiększenie pojemności minutowej serca. Wzrasta wówczas aktyw-ność reninowa osocza i spada wydzielanie aldosteronu. Rozszerzenie tętniczki odprowadzającej zmniejsza hiper-filtrację kłębuszkową. Zwiększenie stężenia bradykininy oraz prostacyklin w ścianie naczyń krwionośnych ma do-datkowy wpływ wazodylatacyjny. Bradykinina jest pep-tydem, który stabilizuje funkcję śródbłonka naczyń i ha-muje ekspresję monocytów, co z kolei hai ha-muje progresję miażdżycy [3]. Działa także kardioprotekcyjnie i zmniej-sza apoptozę komórek śródbłonka naczyń oraz
15
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 14-17
A. Klotzka Zastosowanie peryndoprylu u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym
tów. W przypadku tego mechanizmu nie ma efektu klasy i to właśnie peryndopryl cechuje się najwyższym powi-nowactwem do miejsca wiążącego bradykininę, enalapryl zaś – najniższym. Różnice w powinowactwie inhibitorów ACE do miejsc degradacji bradykininy mogą się przekła-dać na różnice w skuteczności tych leków w chorobach sercowo-naczyniowych. Także wskaźnik hamowania apoptozy komórek śródbłonka jest najwyższy dla peryn-doprylu. A to właśnie brak równowagi między apoptozą śródbłonka a regeneracją stanowi jedno ze zdarzeń ini-cjujących miażdżycę tętnic.
Równocześnie zwiększa się poziom antytrombiny I, co skutkuje zwiększeniem rozkurczającego wpływu tlenku azotu (NO) na naczynia krwionośne. Sam NO warunku-je również działanie przeciwmiażdżycowe. Rośnie tak-że stętak-żenie prostacyklin, co przyczynia się do działania antyagregacyjnego ACE-I. Nie bez znaczenia pozostaje również wpływ ACE-I na fibrynolizę poprzez hamowa-nie syntezy inhibitora aktywatora plazminogenu. W ba-daniach eksperymentalnych wykazano, że leki z grupy ACE-I mogą stymulować angiogenezę oraz przyspieszają odbudowę śródbłonka w przypadku uszkodzenia tętnicy. Podsumowując, ACE-I charakteryzuje działanie wazo-dylatacyjne (wykorzystywane głównie w leczeniu nadci-śnienia tętniczego), antyagregacyjne i antyproliferacyjne. Te właściwości sprawiają, że leki te zajmują wyjątkową pozycję zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej prewencji
chronic coronary syndromes (CCS).
U części chorych nie można stosować ACE-I ze wzglę-du na działania niepożądane. Pod tym względem leki te wydają się jednorodną grupą. Do najczęstszych efektów ubocznych zalicza się: kaszel, zaburzenie czynności ne-rek, obrzęk naczyniopochodny, hiperkaliemię. Najczęst-sze powikłanie stanowi suchy kaNajczęst-szel [4, 5]. Peryndopryl na tle innych preparatów ACE-I wyróżnia się najmniej-szym odsetkiem wywoływania kaszlu.
Hemodializa usuwa tylko leki słabo związane z białkami osocza, tj.: kaptopryl, cylazapryl, enalapryl, lizynopryl i peryndopryl.
peryndopryl i jego działanie
Peryndopryl jest lekiem z grupy ACE-I. Po podaniu do-ustnym wchłania się szybko i osiąga maksymalne stę-żenie w ciągu 1 h. Jego biodostępność wynosi 65–70%.
Okres półtrwania w osoczu to 1 h. Blisko 20% peryndo-prylu ulega przekształceniu do peryndoprylatu – jego czynnego metabolitu. Maksymalne stężenie peryndopry-latu uzyskuje się w ciągu 3–4 h.Peryndoprylat jest wy-dalany z moczem. Cykliczne podawanie leku sprawia, iż jego stan stabilny osiąga się w ciągu 4 dni. Farmakokine-tyka peryndoprylu jest zmieniona u pacjentów z marsko-ścią wątroby, ale nie ma konieczności redukowania jego dawki [7].
dlaczego peryndopryl w chorobie niedokrwiennej serca?
ACE-I już od ubiegłego stulecia są lekami o ugrunto-wanej pozycji u pacjentów po zawale serca. Strategie terapeutyczne leczenia zawału serca na przestrzeni kil-kunastu lat w dużym stopniu ewoluowały. Możliwość interwencji wewnątrznaczyniowych, terapia statynami oraz lekami przeciwpłytkowymi w znacznym stopniu zredukowały śmiertelność w tej jednostce chorobowej. Pozostaje więc pytanie, czy nadal jest miejsce dla ACE-I, w tym peryndoprylu, w terapii choroby wieńcowej. I czy w okresie okołozawałowym ACE-I są nadal zalecane? W wytycznych ESC dotyczących zawału serca z uniesie-niem odcinka ST (STEMI) inhibitory ACE rekomenduje się wszystkim pacjentom ze zmniejszoną frakcją wyrzu-tową mięśnia lewej komory (LVEF, left ventricular
ejec-tion fracejec-tion) (≤ 40%) w 30-dniowej obserwacji. Efekty te
są szczególnie zaznaczone w pierwszym tygodniu lecze-nia zawału serca STEMI [8, 9]. Z tego powodu ACE-I sta-nowią grupę leków zalecanych u pacjentów z dysfunkcją skurczową LV, nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą. Należy rozważyć ich zastosowanie u wszystkich pacjen-tów z zawałem serca STEMI. Podobnie wyglądają zale-cenia dotyczące leczenia pacjentów po zawale serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI). A co w przypadku te-rapii długoterminowej po zawale serca? Czy stosowanie ACE-I jest nadal zasadne, skoro pacjenci po wykonaniu koronaroplastyki i udrożnieniu naczynia odpowiedzial-nego za zawał przyjmują już leki redukujące w dużej mie-rze ryzyko kolejnych incydentów wieńcowych? Wytycz-ne Europejskiego Towarzystwa KardiologiczWytycz-nego (ESC,
European Society Cardiology) w stabilnej chorobie
wień-cowej jednoznacznie zalecają stosowanie ACE-I w celu poprawy rokowania długoterminowego u pacjentów z cukrzycą, z dysfunkcją skurczową LV, po zawale serca, z nadciśnieniem tętniczym. Wskazane jest również poda-wanie inhibitorów ACE w celu poprawy rokowania dłu-goterminowego. U osób ze stabilną chorobą wieńcową
16
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 14-17 A. Klotzka
Zastosowanie peryndoprylu u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym
obniżenie częstości występowania zawału serca udowod-niono w badaniu EUROPA z użyciem peryndoprylu [10]. O ile w przypadku pacjentów z chorobą wieńcową i ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym redukcja ry-zyka zawału serca wynika z efektu hipotensyjnego ACE-I, o tyle w populacji osób z prawidłowym ciśnieniem tętni-czym odpowiada za to inny mechanizm. Pozahipotensyj-ne właściwości ACE-I to ich efekt naczynioprotekcyjny. Wynika on ze wspomnianego wcześniej mechanizmu hamowania degradacji bradykininy. Zatem u osób z cho-robą niedokrwienną serca, ale z prawidłowym ciśnieniem tętniczym redukcja częstości występowania zawału serca zależy przede wszystkim od pozahipotensyjnych właści-wości ACE-I.
W przypadku preparatów należących do ACE-I nie mo-żemy mówić o efekcie klasy. Ceconi i wsp. [3] dowiedli, że peryndopryl cechuje się najwyższym powinowactwem do miejsca wiążącego bradykininy, a zatem ma najwięk-sze działanie naczynioprotekcyjne (ryc. 1). Także wskaź-nik hamowania apoptozy komórek śródbłonka był naj-wyższy dla peryndoprylu.
rycina 1. Porównanie selektywności dla miejsc wiążących
bradykininę i konwertazę angiotensyny dla poszczególnych preparatów ACE-I [3].
Szczególną subpopulacją badania EUROPA byli pacjen-ci z chorobą niedokrwienną serca i cukrzycą. Subanaliza PERSUADE (Perindopril substudy in coronary artery
dise-ase and diabetes) pokazała, że uzyskują oni 19-procentową
redukcję tego ryzyka przy stosowaniu peryndoprylu [11]. W innej subanalizie badania EUROPA – badaniu PERTI-NENT (Perindopril trombosis, inflammation, endothelial
dysfunction and neurohormonl activation trial) –
anali-zowano wpływ peryndoprylu na funkcję śródbłonka na-czyń ocenianą za pomocą czynnika von Willebranda [12]. Wykazano wzrost wydzielania tlenku azotu przez komór-ki śródbłonka (wzrost aktywności białka eNOS o 27%; p < 0,05) silnie skorelowane ze zwiększonym osoczowym poziomem bradykininy (p < 0,05). Ponownie wykazano redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących peryndopryl. O 31% zmniejszyła się także apoptoza komórek śródbłonka.
dawkowanie peryndoprylu w chorobie niedokrwiennej serca
Leczenie peryndoprylem należy rozpoczynać od dawki 5 mg podawanej raz na dobę przez 2 tygodnie, a następ-nie powinno się ją zwiększyć do 10 mg raz na dobę, w za-leżności od czynności nerek i tolerancji dawki 5 mg (ci-śnienie tętnicze, funkcja nerek, stężenie potasu, kaszel). Pacjenci w wieku podeszłym powinni otrzymywać lek w dawce 2,5 mg raz na dobę przez tydzień, a następnie 5 mg przez kolejny tydzień, przed zwiększeniem dawki do 10 mg raz na dobę, w zależności od czynności nerek. Inne wskazania do stosowania peryndoprylu to nadci-śnienie tętnicze i objawowa niewydolność serca.
Tabela 1. Redukcja dawek peryndoprylu przy niewydolności
nerek.
klirens kreatyniny (ml/min) zalecana dawka
Cr > 60 5 mg/24 h 30 > Cr < 60 2,5 mg/24 h 15 > Cr < 30 2,5 mg co drugi dzień Dializowani/Cr < 15 2,5 mg w dniu dializy
podsUmoWanie
Inhibitory enzymu konwertującego z powodu swych wielokierunkowych działań oraz udowodnionych w wie-Selektywność wiązania wobec receptora bradykininowego
peryndopryl ramipryl chinapryl trandolapryl enalapryl 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
Badanie EUROPA (European trial on reduction of
car-diac events with perindopril in stable coronary artery disease) to duże, prospektywne badanie kliniczne, które
bezsprzecznie wykazało, że peryndopryl dodany do stan-dardowej terapii choroby niedokrwiennej serca (kwas acetylosalicylowy, β-adrenolityk, statyna) znamiennie, o 20% obniża ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczy-niowych lub zawału serca w obserwacji 4-letniej. Korzy-ści ze stosowania peryndoprylu były wyraźne już po roku terapii (redukcja ryzyka o 10%), a efekt wzrastał stopnio-wo przez następne lata.
17
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 14-17
adres do korespondencji
lek. aneta klotzka
I Klinika Kardiologii, Szpital Kliniczny im. Przemienienia Pańskiego w Poznaniu 61-848 Poznań, ul. Długa 1/2 e-mail: aneta.klotzka@skpp.edu.pl Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
piśmiennictwo
1. Ferreira S.H.: A bradykinin-potentiating factor present in the venom of bothrops jararaca. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1965; 24: 163-169.
2. López-Sendón J., Swedberg K., McMurray J. et al.; Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology: Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25: 1454-1470.
3. Ceconi C., Francolini G., Olivares A.: Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur. J. Pharmacol. 2007; 577(1-3): 1-6.
4. Morimoto T., Gandhi T.K., Fiskio J.M. et al.: An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with angiotensin-converting enzyme inhi-bitors. J. Eval. Clin. Pract. 2004; 10(4): 499-509.
5. Agusti A., Bonet S., Arnau J.M. et al.: Adverse Effects of ACE Inhibitors in Patients with Chronic Heart Failure and/or Ventricular Dysfunction. Meta- -Analysis of Randomised Clinical Trials. Drug Saf. 2003; 26 (12): 895-908.
6. The HOPE Investigators: Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, on cardiovscular events in high risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-152.
7. Peryndopryl – charakterystyka produktu leczniczego.
8. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345(8951): 669-685. 9. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in
randomized trials. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998; 97(22): 2202-2212.
10. Fox K.M.; EUROPA Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
11. Daly C.A., Fox K.M., Remme W.J. et al.: The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur. Heart J. 2005; 26: 1369-1378.
12. Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. et al.: ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTI-NENT. Cardiovasc. Res. 2007; 73: 237-246.
sTreszczenie
Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najskuteczniejszych grup leków stosowanych u pacjentów w ra-mach zarówno pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyki choroby wieńcowej. Mechanizm ich działania polega na bloko-waniu układu renina–angiotensyna–aldosteron. Z powodu wielokierunkowego punktu uchwytu (wazodylatacyjne, antyagregacyjne, antyproliferacyjne) ich zastosowanie już dawno wykroczyło poza ramy hipertensjologii. Spośród substancji dostępnych w tej grupie peryndopryl jest lekiem o najlepiej udowodnionej skuteczności redukcji ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca.
słowa kluczowe: inhibitor ACE, układ renina–angiotensyna–aldosteron, peryndopryl, prewencja wtórna
absTracT
Converting enzyme inhibitors are one of the most effective groups of drugs in patients under both primary and sec-ondary prevention of coronary artery disease. Their mechanism of action is blocking the renin–angiotensin–aldos-terone system. Due to their multi-directional (vasodilating, anti-aggregation, anti-lipoliferative) effects, their use has long gone beyond the limits of hypertensiology. Of the substances available in this group, perindopril is the drug with the most proven effectiveness in reducing the risk of death due to coronary heart disease.
key words: ACE inhibitor, renin–angiotensin–aldosterone system, perindopril, secondary prevention
A. Klotzka Zastosowanie peryndoprylu u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym
lu badaniach korzyści klinicznych są zalecaną grupą leków u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Istotnie redukują ryzyko zgonu u chorych obarczonych wysokim ryzykiem. Z tego powodu uzasadnione jest zalecanie długotrwałego stosowania ACE-I, a prepara-tem, który należy rozważyć na pierwszym miejscu, jest peryndopryl ze względu na najlepiej udokumentowaną skuteczność kliniczną wynikającą z jego działania naczy-nioprotekcyjnego.
