Lucyna Woźnicka-Leśkiewicz, Anna Posadzy-Małaczyńska
Farmakoterapia w szczególnych grupach pacjentów
Pharmacotherapy in the special groups of patients
Katedra Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Summary
For each practitioner, the definitions of “pharmacology” (the science of therapeutic agents and their impact on the body) and “pharmacotherapy” (the science of therapeutic use of drugs) are known. Every day we meet with patients whose treatment should be individualized due to their age or the occurrence of associated pathological conditions. It leads to the individualized therapy, in which maximizing effectiveness and safety are the most important issues. The goals of clinical pharmacology are: increasing the safety and effectiveness of pharmacological treatment and to improve patient care. The basic rule of pharmacotherapy is to obtain the best therapeutic effect with the least adverse effects, unpleasant for the patient.
In the field of individualized therapy, we should take into account: physiological differences (physical condition of the patient, age, sex, genotype, pregnancy, diet), pathological differences and drug interactions.
Aspects mentioned in this scientific research should result in the improvement of patient care through the use of safe and effective drugs and the extension of knowledge about the effects of drugs and their proper use in patients.
Keywords
pharmacotherapy, special groups of patients, pregnancy, lactation, the elderly, drug interactions
Dla każdego lekarza praktyka definicje „farmakologii” (na-uka o środkach leczniczych oraz ich wpływie na organizm) oraz „farmakoterapii” (nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków) są znane. Każdego dnia spotykamy się z pacjentami, u których leczenie należy zindywidualizować ze względu na wiek czy występowanie towarzyszących stanów patologicz-nych. Sprowadza się to do farmakoterapii indywidualizo-wanej, w której najistotniejszą kwestią jest maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa.
Celami farmakologii klinicznej są: dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego oraz poprawa opieki nad pacjentem. Podstawową zasadą farmakoterapii jest uzyskanie najlepszego efek tu leczniczego przy najmniejszych efektach niepożądanych, przykrych dla chorego.
W zakresie farmakoterapii indywidualizowanej bierzemy pod uwagę: odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciążę, sposób odżywiania się), odmienności patologiczne (wydolność narządów) oraz interakcje lekowe.
Zmiany farmakokinetyczne w stanach
patologicznych
Zaburzenia wchłaniania
Na wchłanianie leków ma wpływ przepływ krwi przez prze-wód pokarmowy. Jest on upośledzony przy zastoju w krążeniu
dużym, np. w niewydolności serca. Dotychczas opisano zmniej-szoną biodostępność prokainamidu, chinidyny i hydrochloro-tiazydu u chorych z niewyrównaną niewydolnością serca.
Zmiany dystrybucji
Zmniejszenie przepływu przez narządy obwodowe w na-stępstwie niewydolności serca może również wpływać na dystrybucję leków. W takich przypadkach zmniejsza się ob-jętość dystrybucji, np. lidokainy, prokainamidu i chinidyny. Utrata białek lub zaburzenia ich syntezy zmieniają wią-zanie z białkami. Przy postępującej niewydolności nerek lub utracie białek w przebiegu zespołu nerczycowego możliwe jest wypieranie leków z wiązania z białkami w następstwie retencji związków podlegających wydalaniu z moczem.
W chorobach wątroby prawdopodobne jest występowanie podobnych zaburzeń z powodu zmniejszenia syntezy białek.
Wpływ na metabolizm
Choroby wątroby mogą zmniejszać szybkość eliminacji leków metabolizowanych głównie w wątrobie. Na przykład w marskości wątroby metabolizm diazepamu i lidokainy przebiega bardzo powoli.
Wydalanie z moczem
Jeśli lek jest wydalany głównie lub wyłącznie z moczem, czynność nerek wpływa na szybkość wydalania. Wraz ze
– genetycznej wrażliwości zarodka – talidomid spowo-dował deformacje kończyn u 25% płodów,
– dawki i czasu podawania leku – w ciąży należy stosować jak najniższe dawki leków przez możliwie najkrótszy okres,
– „krytycznego” okresu rozwoju,
– czynników matczynych: wiek < 17. r.ż., > 35. r.ż., niedobory kwasu foliowego, wapnia, żelaza, nad-miar witaminy D, przewlekłe choroby i choroby metaboliczne, warunki środowiskowe.
Zasady stosowania leków w ciąży:
– pamiętaj, że leczona przez ciebie kobieta w wieku rozrodczym może być w ciąży,
– każdą kobietę w ciąży ostrzegaj przed samolecz-nictwem, w tym przed stosowaniem leków wyda-wanych z apteki bez recepty (tzw. leków OTC, ang.
over-the-counter),
– zapytaj, czy kobieta w ciąży nie przyjmuje leków zaleconych jej przed zajściem w ciążę,
– w I trymestrze ciąży stosuj tylko leki niezbędnie konieczne,
– w dalszym okresie ciąży zachowaj podobną ostroż-ność jak w I trymestrze,
– w okresie przedporodowym zastanów się, czy sto-sowane leki nie wpłyną na przebieg porodu i okres porodowy.
W razie wątpliwości należy skorzystać z informacji zawartej na stronie ośrodków informacji teratologicznej – OTIS (Organization of Teratology Information Specialists: www.otispregnancy.org).
zmniejszającym się współczynnikiem oczyszczania kreaty-niny obniża się szybkość wydalania leków.
Jeżeli współczynnik oczyszczania kreatyniny w na-stępstwie ciężkiej niewydolności nerek jest znacznie ograniczony, w przypadku leków eliminowanych z mo-czem z powodu spowolnionej szybkości eliminacji należy zmniejszyć stosowane dawki lub zwiększyć okresy między podaniami.
W zespole nerczycowym, który charakteryzuje się dużą utratą białka drogą nerek, szybkość wydalania z moczem może ulec zwiększeniu. W takim przypadku w celu utrzy-mania skuteczności stężeń w osoczu należy albo zwiększyć wielkość poszczególnych dawek, albo skrócić okres między podaniami.
Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia
Klasyfikacja bezpieczeństwa leków w ciąży według Food and Drug Administration (FDA) określa ryzyko uszkodzenia płodu w wyniku działania leku przyjmowanego przez matkę w ciąży.
Szkodliwość w ciąży może się objawiać: poronieniem, wewnątrzmacicznym zaburzeniem wzrostu, wadami roz-wojowymi, śmiercią płodu, porodem przedwczesnym, czyn-nościowymi defektami noworodka: bradykardią, sedacją, hipoglikemią, trwałymi defektami OUN, układu odporno-ściowego, układu rozrodczego.
Klasyfikacja bezpieczeństwa leków w ciąży według FDA została przedstawiona w tabeli 1.
Szkodliwy wpływ leków na płód zależy od (1): – potencjalnego działania szkodliwego leku,
Tab. 1. Klasyfikacja bezpieczeństwa leków w ciąży według FDA
Kategoria Poziom bezpieczeństwa
A bezpieczne do stosowania w ciąży, gdyż dokładne badania naukowe nie wykazały ryzyka dla płodu w I trymestrze ciąży (i brak jest takich dowodów w późniejszych trymestrach), np. lewotyroksyna, kwas foliowy
B raczej bezpieczne – badania nad reprodukcją zwierząt nie wykazały ryzyka dla płodu, brakuje dokładnych badań dla kobiet w ciąży, np. amoksycylina
C nie wiadomo, czy bezpieczne – badania nad reprodukcją zwierząt wykazały działania niepożądane na płód i brakuje odpowiednich badań u ludzi, ale potencjalne korzyści z zastosowania mogą uzasadnić ich użycie u ciężarnych kobiet mimo potencjalnego ryzyka; w ulotce zwykle znajduje się taki zapis: „leki te można stosować tylko w przypadkach, gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu”, np. tramadol, gabapentyna
D niebezpieczne – istnieją dane potwierdzające ryzyko dla ludzkiego płodu pochodzące z monitorowania działań niepożądanych lub danych po wprowadzeniu do użytku, ale potencjalne korzyści mogą usprawiedliwić wykorzystanie tego leku u ciężarnej mimo istniejącego ryzyka
X teratogenne – badania na zwierzętach lub ludziach wykazały nieprawidłowości u płodu i/lub są dane na istnienie ryzyka u ludzkiego płodu pochodzące z monitorowania działań niepożądanych lub danych po wypuszczeniu leku na rynek, a ryzyko zastosowania leku u ciężarnej wyraźnie przewyższa ewentualne korzyści, np. statyny, fibraty, estrogeny, progestageny, testosteron, danazol, metotreksat, jod radioaktywny, rybawiryna, szczepienia: odra, różyczka, świnka MMR, pochodne witaminy A, warfaryna, ergotamina, leflunomid, raloksyfen, ACE inhibitory i sartany
Odrębności farmakoterapii w okresie laktacji
W przypadku farmakoterapii w okresie laktacji należy brać pod uwagę współczynnik podziału mleko-osocze (M/P). Leki o współczynniku M/P powyżej 1 w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka.
M/P zależy od: rozpuszczalności leku w tłuszczach, masy cząsteczkowej leku, zdolności do wiązania z białkami, dawki leku i wielokrotności jej podawania, pH surowicy i mleka matki.
Co wiemy o wydzielaniu leków z mlekiem (1):
– większość leków jest wydzielana z mlekiem ko-biety karmiącej, ale przeważnie w małych ilo-ściach (ok. 1%),
– lepiej wydzielają się do mleka leki zasadowe i lipo-filne (w pokarmie jest więcej tłuszczu),
– wydzielaniu leków z mlekiem sprzyjają zaburzenia ich eliminacji podstawowymi drogami,
– najmniejsze stężenie leków w mleku uzyskuje się, podając je w dużych odstępach w powiązaniu z okre-sami karmienia, np. tuż po karmieniu lub przed dłuższą przerwą nocną.
Leki hamujące laktację: lewodopa, pirydoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, atropina, bromokryptyna, kalcyto-nina, kodeina, leki moczopędne.
Leki nasilające laktację: metoklopramid, cymetydyna, teofilina, amfetamina, pochodne fenotiazyny, haloperidol, imipramina, α-metyldopa.
Stosowanie leków u osób w wieku podeszłym Zmiany w zakresie farmakokinetyki
Omawiając zmiany w zakresie farmakokinetyki, należy odnieść się do kilku aspektów (2, 3):
1. Wchłanianie:
– wzrost pH soku żołądkowego,
– zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego, – zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, – zmniejszenie powierzchni wchłaniania,
– zmniejszenie przepływu krwi przez przewód pokarmowy,
– zwiększenie suchości w jamie ustnej,
– upośledzenie wchłaniania leków absorbowanych za pomocą transportu czynnego, np.: witaminy B1, B6, preparatów wapnia, żelaza – prowadzące do ich niedoborów,
– zwiększenie dostępności biologicznej leków pod-legających metabolizmowi pierwszego przejścia, np.: propranololu, werapamilu, nifedypiny, labe-talolu, azotanów.
2. Dystrybucja:
– zmniejszenie masy tkanek, – rozrost tkanki tłuszczowej,
– zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, – zmniejszenie objętości wody całkowitej, – zmniejszenie stężenia albumin,
– zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca,
– zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki i na-rządy miąższowe (wątroba, nerki),
– zwiększenie objętości dystrybucji leków lipo-filnych, takich jak: amiodaron, werapamil, dia-zepam, lidokaina, haloperydol, amitryptylina, barbiturany,
– zmniejszenie objętości dystrybucji leków hy-drofilnych, takich jak: antybiotyki aminogliko-zydowe, morfina, propranolol, sotalol, teofilina, digoksyna, hydrochlorotiazyd,
– zmniejszenie stopnia wiązania z białkami suro-wicy krwi leków o odczynie kwaśnym, a przede wszystkim leków wiążących się z białkami w znacznym stopniu, np.: warfaryna, salicylany, pochodne sulfonylomocznika, fenytoina. 3. Metabolizm:
– zmniejszenie przepływu wątrobowego (20-40%), – zmniejszenie masy wątroby (o > 30% do 90. r.ż.), – zmniejszenie aktywności enzymów
wątrobo-wych,
– przedłużenie biologicznego okresu półtrwania leków metabolizowanych w wątrobie, takich jak: barbiturany, paracetamol, teofilina, chinidyna, pochodne benzodiazepiny.
4. Wydalanie:
– zmniejszenie klirensu nerkowego u pacjentów odwodnionych,
– zmniejszona wydolność oddechowa,
– zmniejszenie klirensu nerkowego leków wy-dalanych głównie przez nerki, np.: antybiotyki aminoglikozydowe, digoksyna, enalapryl, kap-topryl, lizynopryl, penicyliny, leki moczopędne, pochodne sulfonylomocznika.
Niebezpieczeństwa terapii u osób starszych
Omawiając niebezpieczeństwa terapii u osób starszych, należy wymienić (4):
– niedociśnienie ortostatyczne podczas stosowania leków hipotensyjnych i powiązane z tym ryzyko upad-ków, a w konsekwencji złamań niskoenergetycznych, – zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności prze-wodu pokarmowego i OUN podczas stosowania glikozydów nasercowych,
– zaburzenia elektrolitowe – zwłaszcza hipokaliemia, podczas stosowania leków moczopędnych,
– nasilenie działania i toksyczności leków hamujących czynność OUN, zwłaszcza neuroleptyków, leków na-sennych, przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych, – ryzyko krwawień z powodu nasilenia działania leków
hamujących krzepnięcie,
– hipoglikemia podczas stosowania leków przeciw-cukrzycowych,
– zmiana wrażliwości receptorów beta układu adre-nergicznego, osłabienie wrażliwości na działanie leków beta-adrenomimetycznych (salbutamol) oraz beta-adrenolitycznych (propranolol, sotalol).
i inne) mogą wpływać na nasilenie lub ograniczenie wchła-niania leku, jego metabolizm i wydalanie z organizmu. Czasami dochodzi także do synergicznego działania leku i składników żywności (siła działania leku może ulec zwie-lokrotnieniu) lub antagonistycznego działania składnika żywności i leku.
Przykłady interakcji między składnikami żywności a lekami
Przykłady interakcji między składnikami żywności a leka-mi przedstawiono w tabeli 2.
Zażywanie niektórych leków bez zachowania odstępu od posiłku może narazić chorego na wystąpienie interakcji pomiędzy składnikami żywności a lekami, sprawiając, że terapia staje się nieskuteczna (np. w wyniku ograniczenia wchłaniania leku) czy też wystąpią niekorzystne dla zdro-wia działania niepożądane. Z kolei niektóre leki przyjmo-wane na pusty żołądek wbrew zaleceniom mogą zwiększyć istotnie ryzyko wystąpienia objawów dyspeptycznych wynikających z podrażnienia błony śluzowej żołądka, ponieważ lek nie jest przyjmowany w trakcie jedzenia, jak zaleca producent.
Szczególną uwagę warto zwrócić na wpływ po karmu, ziół oraz innych preparatów uzupełniających dietę na działanie leków przeciwkrzepliwych z grupy antagonistów witami-ny K (VKA). Chorzy leczeni VKA są wrażliwi na zmienną ilość witaminy K dostarczanej z pożywieniem, głównie pod postacią fitochinonów zawartych w produktach roślinnych. Leki ziołowe mogą również wpływać na efekt działania VKA. W Polsce dostępne są także nowe doustne antyko-agulanty: dabigatran, rywaroksaban, apiksaban oraz en-doksaban. Ich pojawienie się rozpoczyna nową erę leczenia
Podstawowe zasady i środki ostrożności podczas farmakoterapii osób starszych
Lecząc osoby starsze, należy przestrzegać następujących zasad (5, 6):
– stosować leki racjonalnie, zgodnie ze wskazaniami, – należy rozpoczynać leczenie wcześnie od najmniej-szych skutecznych dawek i stopniowo je zwiększać, – dawki leków muszą być indywidualizowane, – unikać leków o wąskim współczynniku leczniczym,
których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzy-kiem toksyczności,
– nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby, – wybrać postać leku łatwą do dawkowania (np. płyn,
zawiesinę lub czopek),
– zalecić najprostszy, łatwy do zapamiętania sposób zażywania leków, najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby (1 do 2 razy dziennie), znajdują tutaj zastoso-wanie preparaty złożone w aspekcie wielochorobo-wości pacjenta,
– stale kontrolować leczenie, sprawdzać, czy chory przestrzega zaleceń lekarza, sprawdzać instrukcje dotychczasowego sposobu zażywania leków, – modyfikować sposób stosowania leków i
kontro-lować stan kliniczny pacjenta, stan czynnościowy wątroby, serca, nerek oraz innych narządów.
Interakcje pomiędzy składnikami żywności a lekami
Osoby starsze ze względu na częstą politerapię szcze-gólnie narażone są na wystąpienie interakcji między lekami a składnikami żywności, którą spożywają (7). Składniki żywności (białko, tłuszcze, błonnik, flawonoidy, furanoku-maryny, składniki mineralne, witaminy, kofeina, tyramina
Tab. 2. Przykłady interakcji między składnikami żywności a lekami
Wpływ składników żywności na zmniejszenie wchłaniania leku
błonnik pokarmowy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina)
błonnik pokarmowy naparstnica
produkty bogate w wapń (przetwory mleczne) tetracyklina, fluorochinolony Wpływ składników żywności na zwiększenie wchłaniania leku
tłuszcz pokarmowy preparaty teofiliny
Wpływ składników żywności na metabolizm leku
flawonoidy, furanokumaryny (sok grejpfrutowy) blokery kanału wapniowego flawonoidy, furanokumaryny (sok grejpfrutowy) statyny
Synergiczne działanie składników żywności i leków
kofeina (kawa, napoje typu cola, napoje energetyzujące) preparaty teofiliny Antagonistyczne działanie składników żywności i leków
produkty bogate w witaminę K (m.in. kapusta, sałata, brokuły,
2. Zachowaj realizm przy zalecaniu schematu daw-kowania – pamiętaj o bardzo słabym compliance wśród dzieci. Zalecenia 1 x 24 h przestrzega prawie 100%, zalecenia 4 x 24 h – zaledwie 25%. Compliance poprawia się, jeżeli lek ma być przyjmowany łącznie z posiłkami, bardzo pogarsza, jeżeli ma być przyjmo-wany w szkole.
Odrębności farmakodynamiki i ostrzeżenia w okresie rozwojowym – przykłady:
– kwas acetylosalicylowy (może powodować ze-spół Reye’a),
– fluorochinolony, glikokortykosteroidy (nieko-rzystny wpływ na chrząstki wzrostowe), – tetracykliny (niekorzystny wpływ na rozwój
zę-bów).
W jaki sposób obliczyć dawkę leku dla dziecka? 1. Określenie właściwego dawkowania w wieku
roz-wojowym wymaga znajomości dawek wyrażonych w mg/kg masy ciała lub mg/m2 powierzchni ciała.
2. Dane te dostępne są w ogólnie dostępnych podręcz-nikach pediatrii, publikacjach, poradpodręcz-nikach, ulotkach dołączonych do opakowania produktu leczniczego. 3. Istnieją również sposoby prostego wyliczenia dawek
leków dla dzieci na podstawie danych zamieszczonych w farmakopeach.
Podczas codziennej pracy lekarskiej należy zwracać szczególną uwagę na farmakoterapię wymienionych, szcze-gólnych grup pacjentów. Wyżej wymienione aspekty powin-ny przełożyć się na poprawę opieki nad pacjentami przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków oraz rozszerzanie wiedzy o działaniu leków oraz ich właściwym zastosowaniu u chorych.
przeciwkrzepliwego. Preparaty te nie wchodzą w interakcje ze składnikami diety, ale należy pamiętać, że nie są pozba-wione interakcji z innymi lekami.
Stosowanie leków u dzieci
Reakcje organizmu dziecka na przyjmowane leki mogą znacząco odbiegać od tych charakterystycznych dla osób do-rosłych. Zmiany te uwarunkowane są wieloma czynnikami, wśród których kluczową rolę odgrywa niedojrzałość mecha-nizmów biochemicznych i czynnościowych prowadzących do powstania różnic w farmakokinetyce leków. W rozwijającym się, młodym organizmie proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji aktywnej przebiega znacznie wolniej, co powinno znaleźć przełożenie w mo-dyfikacji schematów dawkowania dla tej grupy pacjentów. Gwarantuje to skuteczność i bezpieczeństwo wdrożonej farmakoterapii. Najistotniejsze różnice we wrażliwości orga-nizmu na działanie leków dotyczą wcześniaków oraz dzieci w okresie pierwszych 30 dni życia.
Zasady stosowania leków u dzieci (8):
1. Zastanów się, czy farmakoterapia jest potrzebna. Jeżeli należy zastosować farmakoterapię, pamiętaj o właściwym wyborze leku i jego postaci:
– u dzieci unikamy stosowania: chloramfeniko-lu (niemowlęta), sulfonamidów (niemowlęta), tetracyklin, chinolonów, salicylanów, silnie dzia-łających leków steroidowych na skórę,
– najbardziej preferowana jest droga doustna i do 5. r.ż. powinny być stosowane leki w postaci płynnej (syropy, zawiesiny), ew. w postaci kap-sułek, z których substancja aktywna może być wysypana i podana z pokarmami.
Adres do korespondencji Lucyna Woźnicka-Leśkiewicz Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań tel. +48 (61) 854-60-97
lucyna.woznicka@gmail.com Konflikt interesów Conflict of interest Brak konfliktu interesów None
nadesłano: 25.10.2017
zaakceptowano do druku: 21.11.2017
Piśmiennictwo
1. Bałkowiec-Iskra E, Niewada M: Wybrane aspekty farmakoterapii podczas ciąży i kar-mienia piersią. Przew Lek 2003; 6(5): 54-59.
2. Wieczorowska-Tobis K: Zmiany narządowe w procesie starzenia. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (suppl.): 63-69.
3. Filip R, Huk J: Starzenie się układu pokarmowego. Część II: zaburzenia funkcji wy-dzielniczych, trawienia i wchłaniania. Geriatria 2008; 2: 224-230.
4. Grodzicki T, Kocemba J, Skalska A: Geriatria z elementami gerontologii ogólnej: podręcznik dla lekarzy i studentów. Via Medica, Gdańsk 2007: 76-84.
5. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and clinical pharmacology. McGrawHill Lange, Nowy Jork 2009: 1037-1045.
6. Ksiądzyna D, Szeląg A: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku. Psychogeriatr Pol 2013; 10(3): 115-126.
7. Jarosz M, Dzieniszewski J: Uważaj, co jesz, gdy zażywasz leki. Interakcje między żywnością, suplementami diety a lekami. Wyd. I. Wydawnictwo PZWL, Warszawa 2007.
8. Krawczyński M: Farmakoterapia dzieci i młodzieży. Wyd. I. Wydawnictwo PZWL, Warszawa 2009.
