Med. Weter. 2014, 70 (3) 157
Artykuł przeglądowy Review
Implantacja jest procesem polegającym na zagnież-dżeniu się zarodka w błonie śluzowej macicy. Proces ten dzieli się na: (i) fazę apozycji – przylegania blasto-cysty do nabłonka zrębu macicy, (ii) adhezji do war-stwy komórek nabłonkowych, (iii) penetracji nabłonka błony śluzowej macicy i blaszki podstawnej oraz (iiii) zagnieżdżenia się w zrębie naczyń krwionośnych maci-cy (10). W stadium przedimplantamaci-cyjnym oraz podczas transportu zarodka w jajowodzie i macicy posiada on pewne zapasy energetyczne (15), jednak osiągnięcie kolejnych stadiów rozwojowych wymaga czerpania substancji ze środowiska zewnętrznego. Głównymi dostarczycielami tych związków są płyny: maciczny oraz jajowodowy. Istotną rolę w regulacji implantacji oraz rozwoju zarodka odgrywają białka wydzielane przez komórki błony śluzowej macicy. Należą do nich następujące czynniki wzrostu: naskórkowy czynnik wzrostu EGF (epidermal growth factor), transformu-jący czynnik wzrostu alfa TGFα (transforming growth factor), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego
VEGF (vascular endothelial growth factor) oraz insu-linopodobny czynnik wzrostu IGF (insulin-like growth factor) (5, 14). Uważa się, że niewłaściwa ekspresja genów kodujących te białka wywołuje szereg zaburzeń podczas implantacji. Zaburzenia apozycji skutkują zagnieżdżeniem się zarodka w niewłaściwym miejscu w śluzówce macicy. Natomiast niewłaściwa adhezja prowadzi do wczesnych poronień (6, 18).
Mechanizm implantacji
Mimo że mechanizm implantacji jest specyficzny gatunkowo, proces zapłodnienia oraz początkowe stadia implantacji są wspólne dla wszystkich gatunków ssaków (18, 21). Po zapłodnieniu zarodek przecho-dzi serię poprzecho-działów mitotycznych, czego skutkiem jest osiągnięcie stadium blastocysty. W przypadku większości ssaków blastocysta jest zbudowana z kil-ku różnicujących się tkanek. W skład tych tkanek wchodzą komórki tworzące warstwę trofoendoder-my, które różnicują się w łożysko oraz dają początek wewnętrznej masie zarodka (ICM – inner cell mass) (21). Proces implantacji zarodka rozpoczyna się od
mo-Rola hormonów oraz czynników wzrostowych
w implantacji zarodka u ssaków*
)
DOROTA BUKOWSKA, BARTOSZ KEMPISTY**, SYLWIA CIESIÓŁKA*,
HANNA PIOTROWSKA***, PAWEŁ ANTOSIK, JĘDRZEJ M. JAŚKOWSKI, MICHAŁ NOWICKI*
Katedra Weterynarii, Wydział Hodowli i Biologii Zwierząt, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu, ul. Wojska Polskiego 52, 60-628 Poznań
*Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski II, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań
**Katedra i Zakład Anatomii Prawidłowej, Wydział Lekarski II, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań
***Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Dojazd 30, 60-631 Poznań
Otrzymano 28.03.2012 Zaakceptowano 20.12.2013
Bukowska D., Kempisty B., Ciesiółka S., Piotrowska H., Antosik P., Jaśkowski J. M., Nowicki M.
Role of hormones and growth factors in the implantation of embryos in mammals
Summary
Implantation is crucial for normal pregnancy and embryo development. Synchronized interaction between the embryo and the endometrium is necessary for the embryo to reach the endometrial site of implantation and for the blastocyst to achieve its normal developmental capacity. The process of implantation is divided into three stages: apposition, adhesion, and invasion. The systems that regulate the course of these mechanisms are based on the secretion of hormones and on the synthesis of selected growth factors. Disruptions in these factor-derived signaling pathways prevent implantation and/or result in abortion, thus reducing fertility.
This review presents the molecular basis of embryo implantation. This knowledge may be used in the future to evaluate the ability of potential recipients to receive embryos and to be used for embryo transfer.
Keywords: implantation, hormones, embryo, growth factors
*) Praca finansowana z projektu Narodowego Centrum Nauki nr 2011/03/B/
Med. Weter. 2014, 70 (3) 158
mentu zrzucenia przez blastocystę osłonki przejrzystej (ZP – zona pellucida). Okres ten, określany również jako stadium przedimplantacyjne, wykazuje znaczne różnice gatunkowe. U myszy implantacja następuje 4 dni po kryciu, u człowieka średnio w dziewiątym dniu, natomiast u świń i bydła nie wcześniej niż 30 dni po zapłodnieniu (21, 36). Implantację określa się jako fizyczny i fizjologiczny proces prowadzący do osiągnięcia bliskiego kontaktu pomiędzy blastocystą a błoną śluzową macicy. Uwzględniając różne typy interakcji pomiędzy blastocystą a macicą, proces ten dzieli się na implantację centryczną (u królika, psa, bydła, świni oraz owcy), pozacentryczną (u gryzoni) oraz śródmiąższową (u człowieka) (36). Bez względu na typ implantacji jej celem jest dostarczanie niezbęd-nych substancji odżywczych z naczyń krwionośniezbęd-nych samicy do naczyń krwionośnych rozwijającego się zarodka. Celem pracy jest usystematyzowanie dotych-czasowej wiedzy na temat roli hormonów oraz czyn-ników wzrostowych w implantacji zarodka u ssaków z uwzględnieniem podobieństw i różnic u wybranych gatunków.
Molekularne podłoże implantacji
Implantacja jest procesem polegającym zarówno na transformacji macicy w stan ułatwiający transdukcję sygnałów pomiędzy błoną śluzową a blastocystą, jak i zdolnością zarodka do osiągnięcia odpowiedniej pozycji i uzyskanie fizycznego oraz fizjologicznego kontaktu. Procesy te podlegają ścisłej regulacji za-równo ze strony hormonów samicy, jak i czynników wzrostu oraz białek receptorowych występujących na powierzchni blastocysty.
Hormony steroidowe jajnika
Głównymi czynnikami, które w znaczący sposób wpływają na wrażliwość – receptywność komórek błony śluzowej macicy są hormony steroidowe wy-dzielane przez jajniki, takie jak: 17-beta-estradiol (E2) oraz progesteron (P4) (16). Efekt fizjologiczny wywołany działaniem tych hormonów odbywa się przy współudziale receptorów występujących na powierzchni jądra komórkowego. Wpływ hormonów steroidowych i ich receptorów na funkcje błony śluzo-wej macicy został najlepiej opisany na modelu mysim. U dorosłych samic E2 wywołuje proliferację komórek nabłonkowych, podczas gdy podanie E2 oraz P4 skut-kuje namnażaniem się komórek zrębu macicy. Podczas 1. dnia ciąży u myszy wzrost sekrecji E2 prowadzi do zwiększenia aktywności proliferacyjnej komórek na-błonkowych macicy. Drugiego dnia następuje obniże-nie sekrecji E2, czego skutkiem jest indukcja apoptozy w dużej liczbie komórek nabłonkowych. Trzeciego dnia podczas formowania ciałka żółtego dochodzi do wzrostu sekrecji P4, który inicjuje proliferację komórek zrębu macicy. Stadium przedimplantacyjne blastocysta osiąga 4. dnia. W stadium tym dochodzi ponownie do
wzrostu sekrecji E2, co umożliwia prawidłowy prze-bieg implantacji (19). Pomimo że w przypadku myszy i szczurów zarówno E2, jak i P4 odgrywają znaczącą rolę w regulacji właściwego przebiegu implantacji, rola tych hormonów w odniesieniu do innych zwierząt pozostaje w sferze dyskusji (6). Deanesly i wsp. (8) jako jedni z pierwszych wykazali, że do prawidło-wego przebiegu implantacji niezbędna jest obecność wyłącznie P4. Jednocześnie pojawiało się szereg prac przeczących tej tezie (6, 20). Obecnie sugeruje się, że wpływ zarówno estrogenu, jak i progesteronu na pro-ces implantacji jest cechą specyficzną gatunkowo (6). W pierwszym miesiącu po urodzeniu błona śluzowa większości ssaków przekształca się z prostej formy kanalikowej do dojrzałej morfologicznie struktury. Badania Spencer i wsp. (27) pokazały, że przedłużone działanie P4 (tuż po urodzeniu zamieniam na:) w okre-sie neonatalnym u owiec prowadzi do rozwoju gru-czołów macicznych. W ciągu ostatnich kilku lat wiele ośrodków badawczych podejmuje próby określenia roli P4 w implantacji zarodka. Takamoto i wsp. (29), wykorzystując technikę mikromacierzy ekspresyjnych wyodrębnili geny, których ekspresja jest regulowana przez progesteron. Są to geny dla kalcytoniny (calci-tonin) oraz amfireguliny (Ar-amphiregulin) (7, 17). Badania Zhu i wsp. (40) wykazały, że wstrzyknięcie antysensownych oligonukleotydów blokujących eks-presję genów kalcytoniny do błony śluzowej macicy in
vivo skutkowało wyraźną redukcją liczby skutecznych
implantacji. Natomiast wyłączenie ekspresji Ar prowa-dziło do zahamowania wzrostu i rozwoju blastocysty
in vitro (31).
Naskórkowe czynniki wzrostu (EGFs – epidermal growth factors)
EGF jest białkiem, które ulega proteolitycznemu przecięciu, a następnie formuje dojrzałe białko po-łożone w przestrzeni pozakomórkowej. Strukturalna domena EGF zbudowana jest od 40 do 60 reszt ami-nokwasowych z dużą liczbą reszt cysteiny tworzących połączenia w postaci mostków dwusiarczkowych (26). W efekcie fizjologicznym naskórkowego czynnika wzrostu pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej, określany jako ErbB. W skład grupy receptorów ErbB wchodzą następujące receptory: EGF/ErbB-1, HER2/ ErbB-2, HER3/ErbB-3 oraz HER4/ErbB-4. Receptory te są zbudowane z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand oraz domeny cytoplazmatycznej (32). Związanie się liganda z receptorem aktywuje kaskadę transdukcji sygnału do wnętrza komórki. Indukcja ścieżki sygnalizacyjnej prowadzi do ekspresji genów, których produkty białkowe regulują takie procesy, jak proliferacja i różnicowanie się komórek, adhezja oraz migracja. Sugeruje się, że procesowi implantacji u ssaków towarzyszy indukcja ekspresji wielu genów należących do grupy naskórkowych czynników wzro-stu (38).
Med. Weter. 2014, 70 (3) 159
Transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFα – trans-forming growth factor) ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych całej błony śluzowej macicy (14, 22, 23). Beta-cellulina (BTC-β cellulin) oraz epiregulina (Er-epiregulin) ulegają ekspresji zarówno w komór-kach nabłonkowych, jak i zrębie macicy w miejscu ad-hezji blastocysty (24). Podobnie naskórkowy czynnik wzrostu wiążący heparynę (HB-EGF-heparin binding EGF) ulega ekspresji w komórkach śluzówki macicy, ale jedynie w miejscu, gdzie dochodzi do implantacji zarodka (4, 17). Większość genów należących do gru-py naskórkowych czynników wzrostu ulega ekspresji wyłącznie podczas implantacji w miejscu adhezji blastocysty do śluzówki macicy (39). Wyjątek stanowi HB-EGF, który ulega ekspresji w różnych fazach cyklu oraz podczas trwania ciąży (37). Pomimo że ekspre-sja genów kodujących naskórkowe czynniki wzrostu wykazuje wyraźną zachowawczość u wszystkich ga-tunków ssaków, nadal niewiele jest wiadomo na temat ich roli w implantacji. Badania Sternlicht i wsp. (28) nad myszami z wyłączonymi genami EGF, TGFα oraz HB-EGF wykazały, że samice te były płodne, jednak-że w przypadku samic HB-EGF (–/–) wzrosła liczba upadków spowodowanych zaburzeniami rozwoju serca w okresie wczesnego rozwoju płodowego (13). Paria i wsp. (22) wykazali, że inkubacja blastocysty w obecności HB-EGF, a następnie jej przeszczepienie do macicy biorczyni prowadziło do indukcji implan-tacji u tych samic.
Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) Jednym z kluczowych etapów w przebiegu implan-tacji jest tworzenie połączeń pomiędzy naczyniami krwionośnymi błony śluzowej macicy a naczyniami zarodka. Warunkiem wykształcenia tego typu połączeń jest gwałtowny wzrost i morfologiczna modyfikacja unaczynienia śluzówki macicy (3). VEGF-A jest homodimeryczną glikoproteiną, określaną również jako mitogen komórek nabłonkowych, indukujący tworzenie naczyniowych rozgałęzień w skórze świń. U większości ssaków ekspresja VEGF-A następuje w podobnym czasie i na podobnym poziomie (1). W przypadku myszy VEGF-A ulega ekspresji w ko-mórkach nabłonkowych błony śluzowej macicy w 1. i 2. dniu ciąży. Sugeruje się, że indukcja ekspresji od-bywa się w odpowiedzi na wysokie stężenie wydziela-nego przez jajniki E2. Ekspresja VEGF-A obniża się 3. dnia w komórkach zrębu macicy, natomiast 4. i 5. dnia ciąży gen ten ulega ekspresji w perinabłonkowej war-stwie zrębu macicy oraz komórkach błony śluzowej. Podobnie jak u królika, w przypadku świni VEGF-A i receptor dla tego białka (VEGFR) ulegają zwiększo-nej ekspresji w stadium implantacyjnym. Welter i wsp. (34) wykazali, że ekspresja obydwu tych genów jest regulowana stężeniem hormonów steroidowych wy-dzielanych przez jajniki. Podobne badania prowadzone na samicach makaków dowiodły, że VEGF-A oraz
VEGFR uczestniczą w regulacji przebiegu implantacji u ssaków naczelnych (25).
Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF – insulin-like growth factor)
Białko IGF jest syntetyzowane de novo w wielu tkankach i wywołuje efekt mitogenny w mechanizmie sekrecji autokrynnej i parakrynnej (9). Cechą wyróż-niającą IGF od pozostałych czynników wzrostu jest regulacja ekspresji tych genów przez wzrost aktyw-ności białek wiążących IGF, określanych jako IGFBP (insulin-like growth factor binding protein). Rola, jaką pełnią białka IGFBP w metabolizmie komórki polega na zapobieganiu hipoglikemii wywołanej przez IGF, przedłużeniu okresu aktywności tego białka oraz jego wiązanie i transport (9).
Insulinopodobny czynnik wzrostu, podobnie jak opisane wcześniej TGF, EGF oraz HB-EGF, jest silnym mitogenem. Funkcja tego białka polega na pobudzaniu metabolizmu, wzrostu i różnicowania się komórek zarodka. Skutkiem wzrostu aktywności IGF jest intensywne pobieranie substancji odżywczych przez zarodek, w wyniku czego osiąga on stadium blastocysty (30).
Ashworth i wsp. (2) wykazali, że ekspresja genu kodującego IGF w komórkach błony śluzowej macicy jest regulowana przez sekrecję estrogenu, co wskazuje na jego istotną rolę w implantacji zarodka u ssaków. Ponadto wykazano, że progesteron, EGF oraz IGF sty-mulują ekspresje IGFBP i prolaktyny w śluzówce ma-cicy. W stadium periimplantacyjnym synteza IGFBP pod wpływem progesteronu stymuluje różnicowanie się oraz aktywność sekrecyjną komórek błony śluzo-wej macicy. IGFBP hamuje aktywność biologiczną IGF i tym samym w znacznym stopniu chroni błonę śluzową macicy przed „inwazją” trofoblastu (12). Wykazano również, że podanie progesteronu w fazie lutealnej stymuluje wydzielanie IGFBP przez komórki błony śluzowej macicy. Wang i wsp. (33) udowodnili, że zwiększone wydzielanie IGFBP w endometrium może hamować implantację zarodka i tym samym obniżać współczynnik ciąży.
Istnieją wyraźne dowody na to, że IGF wpływa sty-mulująco na proliferację i różnicowanie się komórek zarodka w stadium przedimplantacyjnym (11). Rola komórek nabłonkowych w rozwoju zarodka została opisana przez Wang i wsp. (33), którzy wykazali, że utrzymywanie zarodków in vitro w obecności war-stwy komórek epitelialnych przyspiesza ich rozwój. Pomimo tego nadal niewyjaśnioną kwestią pozostaje rola hormonów gonadotropowych oraz steroidowych w regulacji ekspresji IGF oraz IGFBP. Implantacja i wczesny rozwój zarodka u ssaków podlega wielopo-ziomowej regulacji. W procesie tym występuje wiele podobieństw i specyficznych gatunkowo mechani-zmów. Na ich przebieg wpływ mają hormony, czynniki wzrostu pochodzące z błony śluzowej macicy i białka receptorowe zarodka.
Med. Weter. 2014, 70 (3) 160
Piśmiennictwo
1. Albrecht E. D., Aberdeen G. W., Niklaus A. L., Babischkin J. S., Suresch D. L., Pepe G. J.: Acute temporal regulation of vascular endothelial growth/permeabi-lity factor expression and endothelial morphology in the baboon endometrium by ovarian steroids. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 2844-2852. 2. Ashworth M. D., Ross J. W., Stein D. R., Allen D. T., Spicer L. J., Geisert R. D.:
Endocrine disruption of uterine insulin-like growth factor expression in the pregnant gilt. Reproduction 2005, 130, 545-551.
3. Bukowska D., Kempisty B., Jackowska M., Woźna M., Antosik P., Piotrowska H., Jaśkowski J. M.: Analysis of integrins and vascular endothelial growth factor isoforms mRNA expression in the canine uterus during perimplantation period. PJVS 2011, 14, 253-258.
4. Bukowska D., Kempisty B., Jackowska M., Woźna M., Antosik P., Piotrow- ska H., Jaśkowski J. M.: Differential expression of epidermal growth factor and transforming growth factor beta isoforms in dog endometrium during different periods of the estrus cycle. PJVS 2011, 14, 259-264.
5. Bukowska D., Kempisty B., Piotrowska H., Zawierucha P., Brussow K. P., Jaśkowski J. M., Nowicki M.: The in vitro culture supplements and selected aspects of canine oocytes maturation. PJSV 2012, 15, 199-205.
6. Carson D. D., Bagchi I., Dey S. K., Enders A. C., Fazleabas A. T., Lessey B. A., Yoshinaga K.: Embryo implantation. Dev. Biol. 2000, 223, 217-237. 7. Cheon Y. P., Xu X., Bagchi M. K., Bagchi I. C.: Immune-responsive gene 1
is a novel target of progesterone receptor and plays a critical role during implantation in the mouse. Endocrinology 2003, 144, 5623-5630.
8. Deanesly R.: Normal implantation in ovariectomized guinea pigs. Nature 1960, 186, 327-328.
9. Denley A., Carroll J. M., Brierley G. V., Cosgrove L., Wallace J., Forbes B., Roberts C. T. Jr: Differential activation of insulin receptor substrates 1 and 2 by insulin-like growth factor-activated insulin receptors. Mol. Cell Biol. 2007, 27, 3569-3577.
10. Enders A. C., Schlafke S., Hendrickx A. G.: Differentiation of the embryonic disc, amnion, and yolk sac in the rhesus monkey. Am. J. Anat. 1986, 177, 161-185.
11. Fabian D., Il’ková G., Rehák P., Czikková S., Baran V., Koppel J.: Inhibitory effect of IGF-I on induced apoptosis in mouse preimplantation embryos cultured in vitro. Theriogenology 2004, 61, 745-755.
12. Giudice L. C., Conover C. A., Bale L., Faessen G. H., Ilg K., Sun I., Imani B., Suen L. F., Irwin J. C., Christiansen M., Overgaard M. T., Oxvig C.: Identification and regulation of the IGFBP-4 protease and its physiological inhibitor in human trophoblasts and endometrial stroma: evidence for para-crine regulation of IGF-II bioavailability in the placental bed during human implantation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 2359-2366.
13. Iwamoto R., Yamazaki S., Asakura M., Takashima S., Hasuwa H., Miyado K., Adachi S., Kitakaze M., Hashimoto K., Raab G., Nanba D., Higashiyama S., Hori M., Klagsbrun M., Mekada E.: Heparin-binding EGF-like growth factor and ErbB signaling is essential for heart function. PNAS 2003, 100, 3221-3226. 14. Jackowska M., Kempisty B., Woźna M., Piotrowska H., Antosik P., Zawieru-
cha P., Bukowska D., Nowicki M., Jaśkowski J. M., Brüssow K. P.: Differential expression of GDF9, TGFB1, TGFB2 and TGFB3 in porcine oocytes isolated from follicles of different size before and after culture in vitro. Acta Vet. Hung. 2013, 61, 99-115.
15. Kempisty B., Antosik P., Bukowska D., Jackowska M., Lianeri M., Jaśkowski J. M., Jagodziński P. P.: Analysis of selected transcript levels in porcine spermatozoa, oocytem, zygotes and twocell stage embryos. Reprod. Fertil. Dev. 2008, 20, 513-518.
16. Kempisty B., Woźna M., Piotrowska H., Bukowska D., Jackowska M., Antosik P., Jaśkowski J. M., Brüssow K. P.: The expression of genes encoding zona pellucida glycoproteins in canine cumulus-oocyte complexes cultured in vitro in media supplemented with progesterone and estradiol. Theriogenology 2012, 77(3), 684-693.
17. Khatua A., Wang X., Ding T., Zhang Q., Reese J., DeMayo F. J., Paria B. C.: Indian hedgehog, but not histidine decarboxylase or amphiregulin, is a pro-gesterone-regulated uterine gene in hamsters. Endocrinology 2006, 147, 4079-4092.
18. Lee K. Y., DeMayo F. J.: Animal models of implantation. Reproduction 2004, 128, 679-695.
19. Lei W., Feng X. H., Deng W. B., Ni H., Zhang Z. R., Jia B., Yang X. L., Wang T. S., Liu J. L., Su R. W., Liang X. H., Qi Q. R., Yang Z. M.: Progesterone and DNA damage encourage uterine cell proliferation and decidualization through up-regulating ribonucleotide reductase 2 expression during early pregnancy in mice. J. Biol. Chem. 2012, 287, 15174-15192.
20. Makker A., Singh M. M., Chowdhury S. R., Maitra S. C., Kamboj V. P.: Uterine estradiol and P4 receptor concentration in relation to circulating hormone
levels and histoarchitecture during high endometrial sensitivity and induced decidualization in guinea pigs. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1994, 48, 535-543.
21. McLaren A.: The Embryo. Cambridge, UK: Cambridge University Press 1990. 22. Paria B. C., Ma W., Tan J., Raja S., Das S. K., Dey S. K., Hogan B. L.: Cellular
and molecular responses of the uterus to embryo implantation can be elicited by locally applied growth factors. PNAS 2001, 98, 1047-1052.
23. Rageh M. A., Moussad E. E., Wilson A. K., Brigstock D. R.: Steroidal regulation of connective tissue growth factor (CCN2; CTGF) synthesis in the mouse uterus. Mol. Pathol. 2001, 54, 338-346.
24. Reese J., Brown N., Das S. K., Dey S. K.: Expression of neu differentiation factor during the periimplantation period in the mouse uterus. Biol. Reprod. 1998, 58, 719-727.
25. Rowe A. J., Wulff C., Fraser H. M.: Localization of mRNA for vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietins and their receptors during the peri-implantation period and early pregnancy in marmosets (Callithrix jacchus). Reproduction 2003, 126, 227-238.
26. Savage C. R. Jr, Hash J. H., Cohen S.: Epidermal growth factor. Location of disulfide bonds. J. Biol. Chem. 1973, 248, 7669-7672.
27. Spencer T. E., Stagg A. G., Joyce M. M., Jenster G., Wood C. G., Bazer F. W., Wiley A. A., Bartol F. F.: Discovery and characterization of endometrial epi-thelial messenger ribonucleic acids using the ovine uterine gland knockout model. Endocrinology 1999, 140, 4070-4080.
28. Sternlicht M. D., Sunnarborg S. W., Kouros-Mehr H., Yu Y., Lee D. C., Werb Z.: Mammary ductal morphogenesis requires paracrine activation of stromal EGFR via ADAM17-dependent shedding of epithelial amphiregulin. Development. 2005, 132, 3923-3933.
29. Takamoto N., Zhao B., Tsai S. Y., DeMayo F. J.: Identification of Indian hedgehog as a P4-responsive gene in the murine uterus. Mol. Endocrinol. 2002, 16, 2338-2348.
30. Tamura K., Hara T., Kutsukake M., Iwatsuki K., Yanagida M., Yoshie M., Kogo H.: Expression and the biological activities of insulin-like growth fac-tor-binding protein related protein 1 in rat uterus during the periimplantation period. Endocrinology 2004, 145, 5243-5251.
31. Tsark E. C., Adamson E. D., Withers G. E. III, Wiley L. M.: Expression and function of amphiregulin during murine preimplantation development. Mol. Reprod. Dev. 1997, 47, 271-283.
32. Ullrich A., Schlessinger J.: Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell 1990, 61, 203-212.
33. Wang T. H., Chang C. L., Wu H. M., Chiu Y. M., Chen C. K., Wang H. S.: Insulin-like growth factor-II (IGF-II), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3), and IGFBP-4 in follicular fluid are associated with oocyte maturation and embryo development. Fertil. Steril. 2006, 86, 1392-1401.
34. Welter H., Wollenhaupt K., Tiemann U., Einspanier R.: Regulation of the VEGF-system in the endometrium during steroid-replacement and early pregnancy of pigs. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2003, 111, 33-40. 35. Wilcox A. J., Baird D. D., Weinberg C. R.: Time of implantation of the conceptus
and loss of pregnancy. NEJM 1999, 340, 1796-1799.
36. Wimsatt W. A.: Some comparative aspects of implantation. Biol. Reprod. 1975, 12, 1-40.
37. Wollenhaupt K., Kettler A., Brüssow K. P., Schneider F., Kanitz W., Einspa- nier R.: Regulation of the expression and bioactivation of the epidermal growth factor receptor system by estradiol in pig oviduct and endometrium. Reprod. Fertil. Dev. 2001, 13, 167-176.
38. Yarden Y.: The EGFR family and its ligands in human cancer. Signalling mechanisms and therapeutic opportunities. EJC 2001, 37 (Suppl 4), S3–S8. 39. Yue Z. P., Yang Z. M., Li S. J., Wang H. B., Harper M. J.: Epidermal growth
factor family in rhesus monkey uterus during the menstrual cycle and early pregnancy. Mol. Reprod. Dev. 2000, 55, 164-174.
40. Zhu L. J., Bagchi M. K., Bagchi I. C.: Attenuation of calcitonin gene expres-sion in pregnant rat uterus leads to a block in embryonic implantation. Endocrinology 1998, 139, 330-339.
Adres autora: dr Bartosz Kempisty, Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski II, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań; e-mail: etok@op.pl
