Dysplazja siatkówki (retinal dysplasia RD) jest definiowana jako nieprawid³owy rozwój i ró¿nicowa-nie siatkówki w okresie p³odowym i oko³ourodzenio-wym (45). RD w obrazie histologicznym charaktery-zuje siê obecnoci¹ fa³dów i struktur rozetopodobnych utworzonych z komórek nerwowych siatkówki. Jest ona chorob¹ znacznie czêciej notowan¹ u psów, rzadziej u kotów (4, 7, 14, 20, 42). W medycynie cz³owieka RD traktowana jest raczej jako wtórny objaw ani¿eli jako samodzielna jednostka chorobowa (17). Etiopatoge-neza tej choroby jest z³o¿ona i do tej pory nie zosta³a jednoznacznie ustalona.
Z klinicznego i hodowlanego punktu widzenia szcze-gólnie istotna u zwierz¹t jest postaæ dziedziczna RD. Jest to na tyle powa¿ny problem w okulistyce wetery-naryjnej, ¿e w Stanach Zjednoczonych organizacja American College of Veterinary Ophthalmologists (ACVO) powo³a³a do ¿ycia Komitet Genetyczny, któ-rego zadaniem jest monitorowanie i ewidencjonowa-nie u psów rasowych ewidencjonowa-nieprawid³owoci w obrêbie ga³-ki ocznej i narz¹dów dodatkowych oka maj¹cych przy-puszczalne pod³o¿e dziedziczne (5). W Polsce dziêki staraniom Polskiego Stowarzyszenia Lekarzy Wetery-narii Ma³ych Zwierz¹t (PSLWMZ) w 2010 r. ustano-wiono listê lekarzy weterynarii, którzy otrzymali upraw-nienia do badania narz¹du wzroku u psów rasowych w kierunku chorób dziedzicznych.
W niniejszym opracowaniu przedstawiono wybrane aspekty dotycz¹ce dysplazji siatkówki u psów i kotów.
Budowa i rozwój siatkówki
Siatkówka jest najbardziej wewnêtrzn¹ b³on¹ oka utworzon¹ z nab³onka barwnikowego (NBS) i czêci nerwowej obejmuj¹cej: komórki wzrokowe czopkowe i prêcikowe, komórki nerwowe dwubiegunowe, ama-krynowe, horyzontalne i zwojowe oraz komórki pod-porowe Müllera. Budowa siatkówki jest wysoce upo-rz¹dkowana, co pozwala na wyró¿nienie w niej dzie-siêciu warstw (ryc. 1A, 2A).
Rozwój i ró¿nicowanie siatkówki u psów nastêpuje w ¿yciu p³odowym i w trakcie kilku tygodni po narodzi-nach. W momencie narodzin w siatkówce psa mo¿na wyró¿niæ: zewnêtrzn¹ warstwê neuroblastyczn¹ (która dopiero oko³o 7. dnia po urodzeniu ulega podzia³owi na warstwê j¹drzast¹ wewnêtrzn¹ i zewnêtrzn¹), war-stwê splotowat¹ wewnêtrzn¹, warwar-stwê komórek zwo-jowych i w³ókien nerwowych. Pierwszy kontakt seg-mentów wewnêtrznych czopków i prêcików z b³on¹ graniczn¹ zewnêtrzn¹ w czêci centralnej siatkówki nastêpuje oko³o pierwszego dnia po urodzeniu (2). Pro-ces kszta³towania komórek czopkowych i prêcikowych w centralnej i równikowej czêci siatkówki u psów zachodzi, odpowiednio, w 16. i 21. dniu ¿ycia (33). Ostateczne kszta³towanie segmentów zewnêtrznych i wewnêtrznych fotoreceptorów w czêci obwodowej siatkówki nastêpuje oko³o 35. dnia po narodzinach (2). Warstwowoæ siatkówki, podzia³ na funkcjonalnie odmienne przedzia³y komórkowe oraz polaryzacja ko-mórek s¹ mo¿liwe dziêki obecnoci b³on granicznych
Katedra Histologii i Embriologii, *Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UWM, ul. Oczapowskiego 13, 10-718 Olsztyn
Zió³kowska N., Prusik M., Zió³kowski H.
Retinal dysplasia in dogs and cats: Current state of knowledge
Summary
Retinal dysplasia is an abnormal growth and differentiation of the retina during the embryonic and early postnatal life. It is characterized by linear folds of the sensory retina and the formation of rosettes composed of variable numbers of neuronal cells. The morphologic classification of retinal dysplasia in dogs includes single or multiple folds, geographic retinal dysplasia, and retinal dysplasia accompanied by retinal detach-ment and by other systemic abnormalities. There are multiple potential etiologies for retinal dysplasia, including genetic mutations, viruses, toxins and irradiation. Heritable forms of retinal dysplasia have been reported in many breeds of dogs. Mutations that induce retinal dysplasia have not yet been identified. The aim of this paper was to present selected aspects of retinal dysplasia in dogs and cats.
zewnêtrznej i wewnêtrznej (2). Zmiany ekspresji nie-których bia³ek b³on granicznych prowadz¹ do utraty ich integralnoci i w efekcie do zaburzenia warstwowoci siatkówki oraz powstawania rozet stanowi¹cych jedn¹ z form obrazu histopatologicznego dysplazji siatkówki (24, 48). W badaniach siatkówek myszy dowiedziono, ¿e kluczow¹ rolê w zapewnieniu integralnoci b³ony granicznej wewnêtrznej pe³ni¹ ³añcuchy â-2 i ã-3 lami-niny. Usuniêcie genu koduj¹cego powy¿sze ³añcuchy powodowa³o brak spójnoci b³ony granicznej wewnêtrz-nej, w konsekwencji zaburzenie polaryzacji komórek i rozwój zmian dysplastycznych w siatkówce (38). Poza b³onami granicznymi tak¿e wypustki komórek podpo-rowych Müllera oraz NBS cile wspó³dzia³aj¹ ze sob¹ w utrzymaniu prawid³owej architektoniki siatkówki. Przy braku b³on granicznych wypustki komórek Müllera trac¹ miejsce ich fizjologicznego zakotwiczenia i po-zostaj¹ rozsiane w warstwie splotowatej wewnêtrznej (48). Nab³onek barwnikowy siatkówki tworzy jedn¹ warstwê szeciennych komórek zawieraj¹cych
melani-nê, funkcjonalnie powi¹zanych z warstw¹ fotorecepto-row¹. Jego rola w fizjologii i patologii siatkówki jest niezwykle istotna. Odwarstwienie warstwy fotorecep-torowej od NBS lub jego destrukcja powa¿nie zabu-rzaj¹ proces histogenezy siatkówki (45).
Wa¿n¹ rolê w procesie histogenezy siatkówki odgry-waj¹ mechanizmy molekularne pozwalaj¹ce na prawi-d³owe rozpoznawanie i w³aciwe rozmieszczenie ko-mórek j¹ tworz¹cych. Moleku³¹ bior¹c¹ udzia³ w tych procesach na terenie siatkówki jest m.in. R-cognina. Wykazano obecnoæ tego antygenu powierzchniowego w poszczególnych warstwach siatkówki podczas ró¿-nych etapów jej rozwoju (31). W badaniach in vitro dowiedziono roli R-cogniny w mechanizmach kon-taktowania i rozpoznawania siê komórek siatkówki u 6-dniowych zarodków kurzych (30). Zaobserwowa-no, ¿e obecnoæ przeciwcia³ przeciwko R-cogninie w hodowli organotypowej siatkówki zaburza formowa-nie b³ony granicznej wewnêtrznej. W obrazie ultrastruk-turalnym stwierdzono przy³¹czanie siê przeciwcia³ do
Ryc. 1. Obraz histologiczny siatkówki prawid³owej oraz ze zmianami charakterystycznymi dla RD (barwienie HE). A. Pra-wid³owa siatkówka kota. B. Dysplazja siatkówki u kota; widoczne liczne fa³dy (strza³ki). C. Fa³d w siatkówce psa z RD (strza³ka). D. Rozeta w siatkówce psa z RD (strza³ka)
Objanienia: 1 nab³onek barwnikowy siatkówki; 2 warstwa fotoreceptorowa; 3 warstwa j¹drzasta zewnêtrzna; 4 warstwa splotowata zewnêtrzna; 5 warstwa j¹drzasta wewnêtrzna; 6 warstwa splotowata wewnêtrzna; 7 warstwa komórek zwojowych; 8 warstwa w³ókien nerwowych
istniej¹cych i nowo formuj¹cych siê po³¹czeñ miêdzy-komórkowych, co prowadzi³o w konsekwencji do zmia-ny molekularnej organizacji komórki. W efekcie
po³¹-geograficzn¹ oraz wszystkie wymienione formy dys-plazji siatkówki w po³¹czeniu z innymi anomaliami w obrêbie ga³ki ocznej i/lub RD ca³kowit¹ z odwarstwie-niem siatkówki (11, 13, 23, 31, 47). Szczególn¹ form¹ dysplazji jest RD w po³¹czeniu z anomaliami w obrê-bie uk³adu kostnego (oculo-skeletal dysplasia) (12, 13). Najbardziej zaawansowane formy RD (geograficzna, ca³kowita z odwarstwieniem siatkówki) objawiaj¹ siê znacznym upoledzeniem procesu widzenia lub nawet ca³kowit¹ lepot¹ (5, 34).
W badaniu oftalmoskopowym ogniska dysplazji okre-lane s¹ jako fa³dy siatkówki i s¹ stosunkowo ³atwe do zaobserwowania. W czêci jasnej dna oka (odblasko-wej) fa³dy s¹ ciemniejsze od otaczaj¹cych je obszarów, gdy¿ upoledzaj¹ odbijanie wiat³a od b³ony odblasko-wej, za w czêci ciemnej dna oka ogniska dysplastyczne s¹ janiejsze i dobrze odgraniczone od reszty siatkówki (14, 27).
Dysplazjê ogniskow¹ i wieloogniskow¹ opisano m.in. u psów rasy beagle (22). W badaniu oftalmoskopowym stwierdzono obecnoæ pojedynczych (w RD ognisko-wej) lub licznych (do oko³o stu w RD wieloognisko-wej) fa³dów siatkówki o d³ugoci od 0,2 do 1,5 mm. Stwierdzono, ¿e w czêci ciemnej dna oka fa³dy przy-biera³y kszta³t wê¿ykowaty i towarzyszy³a im depig-mentacja nab³onka barwnikowego siatkówki. Z kolei w czêci odblaskowej oka zmiany przybiera³y postaæ kanalikow¹ (22). Schiavo (42) u tej samej rasy psów opisa³ w czêci jasnej dna oka smuk³e, jasnobr¹zowe, wê¿ykowate fa³dy o d³ugoci 1-2 mm. U cocker spa-niela amerykañskiego z obustronn¹ form¹ wieloognis-kowej RD zmiany w siatkówce by³y dobrze zaznaczone, natomiast psy tej rasy z jednostronn¹ dysplazj¹ wielo-ogniskow¹ posiada³y s³abo zaznaczone zmiany dysplas-tyczne, które obejmowa³y mniej ni¿ piêæ ognisk w ba-danym oku (27). Fa³dy w ogniskach dysplazji wieloog-niskowej przyjmowa³y trzy charakterystyczne kszta³ty: 1) okr¹g³e lub owalne, czêsto swoj¹ wielkoci¹ dwu-krotnie przewy¿szaj¹ce rednicê ¿y³ek siatkówki; 2) li-niowe lub wê¿ykowate oraz 3) w kszta³cie litery Y lub V, powsta³e w skutek fuzji pojedynczych fa³dów liniowych (27). Podobny obraz kliniczny zmian w wie-loogniskowej RD opisano u psów rasy rottweiler (10). Postaæ geograficzn¹ RD charakteryzuj¹ ogniska dys-plastyczne o najwiêkszej rednicy (5). U psów rasy gol-den retriever w czêci jasnej dna oka opisano ciemne ogniska dysplazji geograficznej umiejscowione grzbie-towo do tarczy nerwu wzrokowego, obejmuj¹ce zwy-kle grzbietowe naczynia siatkówki (14). Zmianom tym
Ryc. 2. Obraz siatkówki prawid³owej oraz ze zmianami cha-rakterystycznymi dla RD w barwieniu immunofluorescencyj-nym z u¿yciem przeciwcia³ przeciwko rodopsynie (fluorescen-cja czerwona) oraz kwanemu bia³ku w³ókienkowemu (fluorescencja zielona). J¹dra komórkowe barwione DAPI (fluorescencja niebieska). A. Prawid³owa siatkówka kota. B, C. Fa³dy w siatkówce kota z RD
towarzyszy³o uniesienie siatkówki. Ogniska by³y du¿e i przybiera³y postaæ podkowiastych fa³dów, w s¹siedz-twie których obserwowano tak¿e mniejsze pojedyn-cze okr¹g³e lub owalne pofa³dowania (14). U innych ras psów ogniska tej samej dysplazji by³y ciemnymi, zagêszczonymi strukturami piercieniowatego kszta³-tu, upoledzaj¹cymi odbijanie wiat³a od b³ony odblas-kowej. Na obwodzie i/lub w czêci centralnej ognisk wystêpowa³y pofa³dowania siatkówki. W rejonach czê-ci ciemnej dna oka ogniska przyjmowa³y barwê szar¹ do bia³ej i zlokalizowane by³y w rejonie bliskim tarczy nerwu wzrokowego lub wzd³u¿ p³aszczyzny horyzon-talnej naczyñ siatkówki (23).
Dysplazja siatkówki mo¿e wystêpowaæ w po³¹czeniu z innymi anomaliami w obrêbie ga³ki ocznej (tab. 1). Jednym z przyk³adów jest opisana u sznaucerów mi-niaturowych dysplazja siatkówki w po³¹czeniu z jej ca³kowitym odwarstwieniem oraz przetrwa³ym, pier-wotnym, hiperplastycznym cia³em szklistym (20). Inne anomalie w obrêbie ga³ki ocznej opisano u szczeni¹t rasy doberman pinscher dotkniêtych RD. Obejmowa³y one ma³oocze o ró¿nym stopniu nasilenia, braki w na-b³onku têczówki, nieprawid³owoci w obrêbie cia³a rzêskowego oraz zmêtnienie rogówki (11, 34). Analiza mikroskopowa wykaza³a ¿e opisane nieprawid³owoci by³y skutkiem zaburzeñ rozwoju przedniego segmentu
ga³ki ocznej (34). Zaawansowan¹ dysplazjê siatkówki w po³¹czeniu z innymi defektami w ga³ce ocznej opisa-no równie¿ u owczarków australijskich (16) i labrado-rów retrievelabrado-rów (8). U tych ostatnich stwierdzono ma³o-ocze, rozsian¹ nieprzeziernoæ rogówki z jej pigmenta-cj¹, znaczne os³abienie lub zredukowanie odruchu re-nicznego oraz obecnoæ przetrwa³ych b³on renicznych. U wiêkszoci badanych psów nastêpowa³ tak¿e stop-niowy rozwój zaæmy, która z czasem uniemo¿liwi³a ocenê dna oka (8).
Obraz histopatologiczny RD
W 1973 r. Lahav i wsp. (24) w oparciu o technikê mikroskopii wietlnej sporz¹dzi³ podzia³, który jest do tej pory jedyn¹ klasyfikacj¹ histopatologiczn¹ dys-plazji siatkówki. W obrazie mikroskopowym RD przyj-muje dwie podstawowe postacie: fa³dów siatkówki oraz rozet o ró¿nym sk³adzie komórkowym (24).
Fa³dy stanowi¹ wpuklenia, jak i uwypuklenia siat-kówki o zró¿nicowanej strukturze. W badaniach w³as-nych u psa rasy amstaff oraz kota europejskiego krót-kow³osego obserwowano liczne obszary pofa³dowañ obecne zarówno w czêci obwodowej siatkówki, jak i w bliskiej okolicy tarczy nerwu wzrokowego, jednak najwiêksze nasilenie ognisk dysplazji stwierdzono w czêci ciemnej dna oka. Pofa³dowania obejmowa³y
Objanienie: * nieprzejrzystoæ rogówki wynikaj¹ca z jej obrzêku lub zw³óknienia zrêbu rogówki Tab. 1. Anomalie w obrêbie ga³ki ocznej towarzysz¹ce dysplazji siatkówki
a s a R PostaæRkDilniczna a k o h c y w o k t a d o d w ó d ¹ z r a n i j e n z c o i k ³ a g e i b ê r b o w i c o w o ³ d i w a r p e i n e w o k t a d o D e z c o o ³ a M Nierporgzeówizekir*n/oæ a j c a t n e m g i p a ³ a w rt e z r P a n o ³ b reniczna e ³ a w rt e z r P e n t o w r e i p e t s il k z s o ³ a i c Zaæma / e i n e i s e i n Z e i n e i b a ³ s o u h c u r d o renicznego e i n e i w t s r a w d O i k w ó k t a i s Inne l e i n a p s r e k c o C i k s ñ a k y r e m a ) 7 2 ( wieloogniskowa + dwurzêdowoærzês k e r a z c w O i k s ji l a rt s u a ) 6 1 , 5 ( / a w o k s i n g o o l e i w a ti w o k ³ a c + + + + + + n o t g n il d e B ) 0 4 , 9 3 ( r e ir e t ca³kowtia + krwistperkzewdnkioejmorze n a m r e b o D r e h c s n i p ) 4 3 , 1 1 ( / a w o k s i n g o a w o k s i n g o o l e i w + + /i k w e z c o s k a r b y r o m o k a jz e n e g a j e i n d e z r p n e d l o G ) 4 1 ( r e v e ir t e r wieloogniskowa + r o d a r b a L r e v e ir t e r ) 3 1 , 2 1 , 8 ( geograifczna + + + + + + + oczopl¹srotacyjny r e c u a n z S y w o r u t a i n i m ) 0 2 , 9 1 ( ca³kowtia + + m a h y l a e S ) 7 ( r e ir e t ca³kowtia + + + oczopl¹s e ri h s k r o Y ) 6 4 ( r e ir e t wgieeloogorganificszknoaw/a + + + + + ,i k w ó g o r a jz a l p s y d -z rt ¹ n w e w y n y z c o r b y w e w o k w ó k t a i s d e z r p i a c i n t ê t a ³ a w rt e z r p / o g e t s il k z s a ³ a i c
tywnych (ryc. 2B, C).
Pod pojêciem rozety rozumie siê
za-mkniêt¹, owaln¹ strukturê utworzon¹ z jednej lub kilku warstw komórek siatkówki u³o¿onych wokó³ szczeliny ograniczonej fotoreceptorami (ryc. 1D). Lahav i wsp. (24) wyró¿ni³ 4 rodzaje rozet, bior¹c za kryterium licz-bê warstw oraz rodzaj wystêpuj¹cych w nich komórek (tab. 2). Analiza ultrastrukturalna ujawni³a, ¿e wiat³a wszystkich rozet ograniczone by³y b³onami graniczny-mi zewnêtrznygraniczny-mi uformowanygraniczny-mi przez desmosomy utworzone pomiêdzy fotoreceptorami oraz wypustka-mi komórek Müllera (44). W wietle rozet stwierdzono fragmenty segmentów wewnêtrznych i zewnêtrznych fotoreceptorów, wypustki komórek Müllera i kolbki sy-naptyczne (44). Niektórzy autorzy (22, 44) sugeruj¹, ¿e widoczna w mikroskopie rozeta mo¿e byæ po prostu obrazem przekroju poprzecznego fa³du siatkówki.
Fa³dy i rozety obejmuj¹ zwykle czêæ nerwow¹ siat-kówki. W dysplazji siatkówki NBS tak¿e ulega zmia-nom widocznym w mikroskopie wietlnym. W dowiad-czeniach przeprowadzonych na szczeniêtach rasy be-agle, u których indukowano RD wirusem z rodzaju Herpes zaobserwowano nieprawid³owoci w NBS cha-rakteryzuj¹ce siê depigmentacj¹ i wakuolizacj¹ cyto-plazmy komórek oraz procesem zapalnym siatkówki i naczyniówki. Nab³onek w obszarach zmian dyspla-stycznych ulega³ przerostowi, fa³dowaniu i podwoje-niu. W póniejszym okresie po infekcji wirusem NBS zanika³, a pojedyncze jego komórki migrowa³y w oko-licê szczeliny rozet. W ga³kach ocznych objêtych za-awansowanym procesem zapalnym NBS ulega³ mar-twicy (3). W innych badaniach indukcja dysplazji siat-kówki fotosensybilizacj¹ u szczeni¹t rasy beagle spo-wodowa³a zanik nab³onka barwnikowego tylko u 1 z 4 badanych zwierz¹t, lecz w pozosta³ych przypadkach nie wykluczono istnienia nieprawid³owoci w jego budo-wie i funkcji (41).
Opisano, ¿e w dziedzicznej wieloogniskowej RD u cocker spaniela amerykañskiego i springer spaniela angielskiego zmiany w NBS dotyczy³y tylko rejonów nab³onka pod ogniskami dysplazji siatkówki (27, 29). W strefach objêtych dysplazj¹ nab³onek ulega³ przero-stowi powi¹zanemu ze zwiêkszeniem rednicy ziaren barwnikowych w komórkach oraz rozrostowi prowa-dz¹cemu do zaniku jego jednowarstwowoci (27, 32). Powy¿sze wyniki badañ wskazuj¹, ¿e zmiany histopa-tologiczne w nab³onku barwnikowym by³y najbardziej zaawansowane w przypadku dysplazji siatkówki wy-wo³anej czynnikami infekcyjnymi i procesem zapalnym.
W przypadku formy dziedzicznej RD zmiany w NBS ogranicza³y siê zwykle do jego przerostu i rozrostu w ob-szarach siatkówki objêtych dysplazj¹ (7, 13, 20, 27).
Etiopatogeneza
Czynniki etiologiczne wywo³uj¹ce dysplazjê siatków-ki u psów i kotów mo¿na podzieliæ na wirusowe i fi-zyczne (3, 4, 35-37, 41, 44, 45). Zmiany dysplastyczne w siatkówce powstaj¹ce w trakcie rozwoju prenatalne-go oraz we wczesnym okresie postnatalnym mog¹ byæ wywo³ywane przez herpeswirusy i prawdopodobnie adenowirusy w przypadku psów (3, 35) oraz wirusy bia³aczki i panleukopenii u kotów (4, 37). Wirusy in-dukuj¹ nie tylko proces dysplazji, ale tak¿e wp³ywaj¹ na rozwój powa¿nych zaburzeñ w obrêbie ga³ki ocznej w okresie oko³ourodzeniowym (4, 37).
Wirus CVH typ F-205 z rodzaju Herpes wywo³a³ dysplazjê siatkówki razem z anomaliami w obrêbie ga³ki ocznej u nowo narodzonych szczeni¹t rasy beagle (3). Struktury oka, które w momencie narodzin powinny byæ w pe³ni wykszta³cone, tj. rogówka, têczówka i nerw wzrokowy, uleg³y zanikowi. Niedojrza³a jeszcze siat-kówka, która u psów ostatecznie koñczy swój rozwój oko³o 6. tygodnia ¿ycia (2), wykazywa³a zaburzenia roz-wojowe. W obrazie mikroskopowym stwierdzono m.in. obecnoæ fa³dów i rozet siatkówki, bêd¹cych prawdo-podobnie wynikiem gromadzenia p³ynu zapalnego w przestrzeni podsiatkówkowej, a ponadto zaburzenie migracji i ró¿nicowania neuroblastów w wyspecjalizo-wane komórki fotoreceptorowe (3).
W obrazie mikroskopowym RD u kotów zainfeko-wanych wirusem bia³aczki kociej obserwowano zmia-ny histopatologiczne o bardzo szerokim zasiêgu, obej-muj¹ce prawie wszystkie struktury oka, w tym: rogów-kê, têczówrogów-kê, soczewrogów-kê, b³onê naczyniow¹, szklistrogów-kê, siatkówkê i tarczê nerwu wzrokowego. Zmiany dys-plastyczne w siatkówce charakteryzowa³y siê rozrostem komórek podporowych, tworzeniem fa³dów i rozet oraz destrukcj¹ nab³onka barwnikowego siatkówki (4). Percy i wsp. (37) wykazali wp³yw wirusa panleukopenii ko-tów na rozwój dysplazji siatkówki po³¹czonej z hipo-plazj¹ mó¿d¿ku. W obrazie mikroskopowym ogniska dysplazji zlokalizowane by³y zarówno w czêci obwo-dowej siatkówki, jak i w okolicy tarczy nerwu wzroko-wego (37). W dostêpnej literaturze brak jest danych na temat formy klinicznej RD w przebiegu infekcji wiru-sowych u kotów.
G³ównym wród czynników fizycznych wywo³uj¹-cych dysplazjê siatkówki u psów jest promieniowanie (44). Ekspozycja dwudniowych szczeni¹t rasy beagle na promieniowanie gamma spowodowa³a zwyrodnie-nie neuroblastów, zwyrodnie-niedojrza³ych jeszcze segmentów zewnêtrznych fotoreceptorów oraz zwiêkszenie prze-strzeni podsiatkówkowej miêdzy czêci¹ nerwow¹ siat-kówki a NBS, co skutkowa³o wyst¹pieniem pofa³do-wañ siatkówki typowych dla RD. Zwyrodnienie neuro-blastów spowodowa³o rozerwanie b³ony granicznej ze-wnêtrznej i migracjê tych komórek poza siatkówkê w kierunku twardówki. W obrêbie ogniska dysplastycz-nego obserwowano jednoczesne wystêpowanie obsza-rów zwyrodnienia, martwicy komórek, jak i podzia³ów mitotycznych neuroblastów. Nale¿y podkreliæ, ¿e fiz-jologicznie u psa w wieku 6 tygodni nie obserwuje siê podzia³ów mitotycznych w komórkach nerwowych siat-kówki, natomiast promieniowanie gamma spowodowa-³o znacznie wyd³u¿ony w czasie, zaburzony proces ró¿-nicowania siê siatkówki, który obserwowano jeszcze u 10-tygodniowych szczeni¹t (2, 44).
Dziedziczenie RD
Zgodnie z raportem Komitetu Genetycznego ACVO z 2009 r., dziedziczna postaæ RD zosta³a opisana u 13 ras psów. Z dostêpnej literatury wynika, ¿e g³ównym spo-sobem przekazywania tej choroby jest dziedziczenie autosomalne recesywne (5, 7, 8, 19, 20, 27, 39, 40, 43, 46). Do tej pory nie okrelono genu odpowiedzialnego za rozwój dysplazji, jak równie¿ nie zlokalizowano chromosomu dotkniêtego mutacj¹, z wyj¹tkiem dyspla-zji siatkówki po³¹czonej z anomaliami w uk³adzie kost-nym u psów rasy labrador retriever i samoyed (12, 13, 29). Najczêstsz¹ form¹ kliniczn¹ dziedzicznej RD jest postaæ wieloogniskowa oraz ca³kowita z odwarstwie-niem siatkówki. Postaæ wieloogniskowa RD jest wyni-kiem pojedynczego defektu genetycznego, natomiast postaæ ca³kowita RD z odwarstwieniem siatkówki wy-stêpuje równie¿ w po³¹czeniu z anomaliami w uk³adzie kostnym. Dziedziczna wieloogniskowa RD notowana by³a u cocker spanieli amerykañskich i springer spa-nieli angielskich (26, 28, 43). Dziedziczn¹ postaæ RD ca³kowitej opisano u bedlington teriera, sealyham te-riera, labradora retrievera i yorkshire teriera (7, 8, 39, 46), a ca³kowit¹ RD po³¹czon¹ ze zmianami w uk³a-dzie kostnym u labradora retrievera i samoyeda (12, 13, 29). Potomstwo heterozygotyczne obu ostatnich ras dziedziczy³o wieloogniskow¹ dysplazjê siatkówki, lecz bez zaburzeñ w uk³adzie kostnym, które pojawi³y siê u osobników homozygotycznych. Potomstwo pocho-dz¹ce od rodziców z objawami kar³owatoci by³o wol-ne od tej cechy (1, 15). Sugeruje to, ¿e wyst¹pienie tego zaburzenia nie ma charakteru allelicznego lub jest po-wodowane przez dwa ró¿ne geny u ka¿dej z ras. Locus genu powoduj¹cego kar³owatoæ powi¹zan¹ z dyspla-zj¹ siatkówki (drd) okrelono jako drd1 dla samoyeda i drd2 dla labradora retrievera (1, 15). W 2010 r. Gold-stein i wsp. zidentyfikowali chromosom oraz locus genu
odpowiedzialnego za rozwój RD z anomaliami szkie-letowymi u samoyeda i labradora retrievera (18). Gen drd1 zlokalizowano na chromosomie 24, a drd2 na chro-mosomie 15. Analiza genetyczna drd1 doprowadzi³a do wyznaczenia jednonukleotydowej insercji (mutacji) w eksonie pierwszym genu koduj¹cego kolagenazê typu IX, alfa 3. Z kolei drd2 zwi¹zane by³o z delecj¹ jednej pary zasad nukleotydowych na koñcu 5 genu koduj¹-cego kolagenazê typu IX, alfa 2. Dodatkowo analiza Northern wykaza³a obni¿on¹ ekspresjê RNA zmutowa-nych genów w siatkówkach psów dotkniêtych dyspla-zj¹ oczno-szkieletow¹ (18).
W 2006 r. wykazano zmiany w DNA mitochondrial-nym oraz opisano morfologiê mitochondriów u sznauce-rów miniaturowych dotkniêtych dziedziczn¹ postaci¹ RD (6). Badania wykaza³y zmiany w NBS pod wp³ywem obni¿onej ekspresji kilku genów mitochondrialnych, jak równie¿ mitochondrialnego czynnika transkrypcyjne-go A. Obserwowano ponadto zmniejszenie iloci, wiel-koci oraz zmiany morfologiczne w mitochondriach izolowanych m.in. z neutrofili, komórek miêniowych szkieletowych, komórek nab³onkowych nasienia oraz plemników. Mitochondria wszystkich badanych komó-rek charakteryzowa³y siê zmniejszon¹ liczb¹ grzebieni mitochondrialnych, s³abo wyra¿on¹ dwuwarstwowoci¹ ich b³on, a tak¿e elektronowo gêst¹ macierz¹. Sugeruje siê, ¿e systemowa mutacja powoduj¹ca obni¿enie eks-presji genów mitochondrialnych mo¿e uwidaczniaæ siê fenotypowo w tkankach wykazuj¹cych intensywny metabolizm i wysokie zapotrzebowanie na energiê i tlen w ¿yciu pre- i postnatalnym, m.in. w³anie w siatków-ce oka (6). Jednoczenie stwierdzono, ¿e zmiany w po-wstawaniu j¹drowego czynnika transkrypcyjnego wp³y-waj¹ na zaburzenie ekspresji bia³ek mitochondrialnych co oznacza, ¿e dana choroba/cecha nie jest przekazy-wana tylko w linii matczynej, ale przez oboje rodziców (25).
Diagnostyka i zapobieganie RD
W zwi¹zku z brakiem mo¿liwoci leczenia RD na pierwszy plan wysuwa siê koniecznoæ profilaktyki pre-natalnej i wczesno-postpre-natalnej u psów i kotów, pole-gaj¹cej na ograniczaniu wp³ywu czynników szkodli-wych, prowadzeniu programów szczepieñ ochronnych (w szczególnoci u kotów), a tak¿e regularnym badaniu oczu przez wykwalifikowanych lekarzy weterynarii.
Wybieraj¹c optymalny okres na diagnostykê RD u psów nale¿y pamiêtaæ, i¿ u niektórych ras psów, u któ-rych ga³ka oczna jest relatywnie ma³a (np. rough collie, beagle, shetland sheepdog), wystêpuje przejciowe nie-dopasowanie rozwijaj¹cych siê warstw siatkówki we wczesnym okresie postnatalnym, skutkuj¹ce w bada-niu oftalmoskopowym obecnoci¹ fa³dów, które zani-kaj¹ w dojrza³ej ga³ce ocznej, lecz na tym etapie mog¹ byæ b³êdnie rozpoznane jako dysplazja siatkówki (9, 14). Kolejnym czynnikiem utrudniaj¹cym wczesne ba-danie dna oka jest fizjologiczny przejciowy obrzêk rogówki u szczeni¹t, który ustêpuje dopiero oko³o 3.-4.
w obrêbie ga³ki ocznej uniemo¿liwiaj¹cymi badanie struktur wewnêtrznych oka mo¿na pos³u¿yæ siê dodat-kowymi badaniami diagnostycznymi siatkówki, np. ba-daniem elektroretinograficznym (28).
Bior¹c pod uwagê specyfikê choroby wydaje siê, ¿e przy obecnym stanie wiedzy konieczne jest prowadze-nie dalszych badañ, zw³aszcza genetycznych nad etio-patogenez¹ RD. Poznanie zmian w genomie odpowie-dzialnych za rozwój choroby umo¿liwi szybk¹ diagnos-tykê dziedzicznej postaci RD u psów oraz pozwoli na wprowadzenie testów przesiewowych zapobiegaj¹cych przekazywaniu tej cechy potomstwu.
Pimiennictwo
1.Acland G., Aguirre G.: Retinal dysplasia in the Samoyed dog is the heterozygous phenotype of the gene (drds) for short-limbed dwarfism and ocular defects. Proc. Meeting Am. Coll. Vet. Ophthalmol. 1991, 91, 44.
2.Aguirre G. D., Rubin L. F., Bistner S. I.: Development of the canine eye. Am. J. Vet. Res. 1972, 33, 2399-2414.
3.Albert D. M., Lahav M., Carmichael L. E., Percy D. H.: Canine herpes-induced retinal dysplasia and associated ocular anomalies. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1976, 15, 267-278.
4.Albert D. M., Lahav M., Colby E. D., Shadduck J. A., Sang D. N.: Retinal neo-plasia and dysneo-plasia. I. Induction by feline leukemia virus. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 1977, 16, 325-337.
5.American College of Veterinary Ophthalmologists Genetics Committee: Ocular disorders presumed to be inherited in purebred dogs. Am. Coll. Vet. Ophthal-mol. Meridian, ID 2009.
6.Appleyard G. D., Forsyth G. W., Kiehlbauch L. M., Sigfrid K. N, Hanik H. L., Quon A., Loewen M. E., Grahn B. H.: Differential mitochondrial DNA and gene expression in inherited retinal dysplasia in Miniature Schnauzers dogs. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47, 1810-1816.
7.Ashton N., Barnett K. C., Sachs D.: Retinal dysplasia in the Sealyham terrier. J. Pathol. Bact. 1968, 96, 269-272.
8.Barnett K. C., Bjorck G. R., Kock E.: Hereditary retinal dysplasia in the Labrador retriever in England and Sweden. J. Small Anim. Pract. 1970, 10, 755-759. 9.Bedford P. G.: Collie eye anomaly in the United Kingdom. Vet. Rec. 1982, 111,
263-270.
10.Bedford P. C. G.: Multifocal retinal dysplasia in Rottweillers. Vet. Rec. 1982, 111, 304-305.
11.Bergsjo T., Arnesen K., Heim P., Nes N.: Congenital blindness with develop-mental anomalies, including retinal dysplasia, in Doberman Pinscher dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1984, 184, 1383-1386.
12.Carrig C. B., MacMillan A., Brundage S., Pool R. R., Morgan J. P.: Retinal dysplasia associated with skeletal abnormalities in Labrador retrievers. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1977, 170, 49-57.
13.Carrig C. B., Sponenberg D. P., Schmidt G. M., Tvedten H. W.: Inheritance of associated ocular and skeletal dysplasia in Labrador retrievers. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1988, 193, 1269-1272.
14.Crispin S. M., Long S. E., Wheeler C. A.: Incidence and ocular manifestations of multifocal retinal dysplasia in the golden retriever in the UK. Vet. Rec. 1999, 145, 669-672.
15.Du F., Acland G. M., Ray J.: Cloning and expression of type II collagen mRNA: evaluation as a candidate gene for oculo-skeletal dysplasia. Gene 2000, 255, 307-316.
16.Gelatt K. N., Veith L. A.: Hereditary multiple ocular anomalies in Australian shepherd dogs (preliminary report). Vet. Med. Small Anim. Clin. 1970, 65, 39-42.
17.Godel V., Nemet P., Lazar M.: Retinal dysplasia. Doc. Ophthalmol. 1981, 51, 277-288.
18.Goldstein O., Guyon R., Kukekova A., Kuznetsova T. N., Pearce-Kelling S. E., Johnson J., Aguirre G. D., Acland G. M.: COL9A2 and COL9A3 mutations in
of retinal dysplasia is not always a congenital abnormality. Vet. Ophthalmol. 1999, 2, 61-66.
24.Lahav M., Albert D. M., Wyand S.: Retinal dysplasia; clinical and histopatho-logic classification. Am. J. Ophthalmol. 1973, 75, 648-667.
25.Larsson N. G., Wang J., Wilhelmsson H., Oldfors A., Rustin P., Lewandoski M., Barsh G. S., Clayton D. A.: Mitochondrial transcription factor A is necessary for mtDNA maintenance and embryogenesis in mice. Nat. Genet. 1998, 18, 231-236.
26.Lavach J. D., Murphz J. M., Severin G. A.: Retinal dysplasia in the English springer spaniel. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1978, 172, 192-199.
27.MacMillan A. D., Lipton D. E.: Heritability of multifocal retinal dysplasia in American cocker spaniels. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1978, 172, 568-572. 28.Maehara S., Itoh N., Wakaiki S., Yamasaki A., Tsuzuki K., Izumisawa Y.: The
effects of cataract stage, lens-induced uveitis and cataract removal on ERG in dogs with cataract. Vet. Ophthalmol. 2007, 10, 308-312.
29.Meyers V. N., Jezyk P. F., Aguirre G. D., Patterson D. F.: Short-limbed dwarfism and ocular defects in the Samoyed dog. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1983, 183, 975--979.
30.Ophir I., Moscona A. A., Ben-Shaul Y.: Cell disorganization and malformation in neural retina caused by antibodies to R-cognin: ultrastructural study. Cell Differ. 1984, 15, 53-60.
31.Ophir I., Moscona A. A., Ben-Shaul Y.: Localization of retina cognin in embryo-nic neural retina tissue by immune scanning electron microscopy. Cell Differ. 1983, 13, 133-141.
32.OToole D., Young S., Severin G. A., Neumann S.: Retinal dysplasia of English springer spaniel dogs: light microscopy of the postnatal lesions. Vet. Pathol. 1983, 20, 298-311.
33.Parry H. B.: Degenerations of the dog retina. I. Structure and development of the retina of the normal dog. Br. J. Ophthalmol. 1953, 37, 385-404.
34.Peiffer R. L., Fischer C. A.: Microphthalmia, retinal dysplasia, and anterior segment dysgenesis in a litter of Doberman Pinschers. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1983, 183, 875-879.
35.Percy D. H., Carmichael L. E., Albert D. M., King J. M., Jonas A. M.: Lesions in puppies surviving infections with canine herpes virus. Vet. Pathol. 1971, 8, 37-53. 36.Percy D. H., Danylchuk K. D.: Experimental retinal dysplasia due to cytosine
arabinoside. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1977, 16, 353-364.
37.Percy D. H., Scott F. M., Albert D. M.: Retinal dysplasia due to feline panleuko-penia virus infection. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1975, 167, 935-937.
38.Pinzón-Duarte G., Daly G., Li Y. N., Koch M., Brunken W. J.: Defective forma-tion of the inner limiting membrane in laminin beta2- and gamma3-null mice produces retinal dysplasia. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010, 51, 1773-1782. 39.Rubin L. F.: Hereditary of retinal dysplasia in Bedlington terriers. J. Am. Vet.
Med. Assoc. 1968, 152, 260-262.
40.Rubin L. F.: Heredity of retinal dysplasia in Bedlington terriers a preliminary report. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1968, 152, 260.
41.Sadda S. R., Yu Y. S., de Juan E. Jr., Rencs E. V., Green W. R., Gottsch J. D.: Photosensitization-induced retinopathy in the newborn beagle. Invest. Ophthal-mol. Vis. Sci. 1994, 35, 1202-1211.
42.Schiavo D. M., Field W. E.: Unilateral focal retinal dysplasia in Beagle dogs. Vet. Med. Small Anim. Clin. 1974, 69, 33-34.
43.Schmidt G. M., Ellersieck M. R., Wheeler C. A., Blanchard G. L., Keller W. F.: Inheritance of retinal dysplasia in the English springer spaniel. J. Am. Anim. Hop. Assoc. 1079, 174, 1089-1090.
44.Shively J. N., Phemister R. D., Epling G. P., Jensen R.: Pathogenesis of radia-tion induced retinal dysplasia. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1970, 9, 888-900. 45.Silverstein A. M., Osburn D. I., Prendergast R. A.: The pathogenesis of retinal
dysplasia. Am. J. Ophthalmol. 1971, 72, 13-21.
46.Stades F. C.: Hereditary retinal dysplasia in a family of Yorkshire terriers. Tijdschr. Diergeneesk. 1978, 103, 1078-1090.
47.Whiteley H. E.: Dysplastic canine retinal morphogenesis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991, 32, 1492-1498.
48.Wolburg H., Willbold E., Layer P. G.: Müller glia endfeet, a basal lamina and the polarity of retinal layers form properly in vitro only in the presence of marginal pigmented epithelium. Cell Tissue Res. 1991, 264, 437-451.
Adres autora: lek. wet. Natalia Zió³kowska, ul. Kleeberga 13/4, 10-693 Olsztyn; e-mail: natalia.trzaska@uwm.edu.pl
