PRACA POGLĄDOWA
CLOSTRIDIUM DIFFICILE: NOWOŚCI DIAGNOSTYCZNE
I TERAPEUTYCZNE
CLOSTRIDIUM DIFFICILE: DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC NEWS
✎
GAJANE MARTIROSIAN, MONIKA KABAŁAKatedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Wydziału Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
STRESZCZENIE:
Zakażenia Clostridioides (Clostridium) difficile (CDI) są trudnym problemem me-dycznym, terapeutycznym i ekonomicznym na całym świecie. Od początku XXI wieku zakażenia są cięższe, nawet powodują zgon pacjenta. W związku z po-wyższym podjęto działania mające na celu ujednolicenie diagnostyki tych zaka-żeń, a także ich leczenia i postępowania epidemiologicznego. Nowe rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia CDI powstały w USA, Europie, również w Polsce. W tym artykule przedstawimy problemy diagnostyki i leczenia CDI w świetle ostatnich rekomendacji, akcentując zmiany dotyczące zarówno diagnostyki, jak i leczenia CDI.
SŁOWA KLUCZOWE: zakażenia Clostridium difficile, diagnostyka, leczenie ABSTRACT:
Clostridioides (Clostridium) difficile infections (CDI) pose a serious medical,
thera-peutic and economic problem throughout the world. Since the beginning of the 21st century, we have been observing a new quality – infections are more severe and even fatal. Therefore, a decision was taken to standardize the diagnostics of these infections, as well as their treatment and epidemiological procedures. New recommendations regarding the diagnostics and treatment of CDI have been published in the USA, Europe, as well as in Poland. In this article, we will pres-ent the problems of diagnostics and treatmpres-ent of CDI in the light of the recpres-ent recommendations.
KEY WORDS: Clostridium difficile infection, diagnostics, treatment
m
Gajane Martirosian
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Wydziału Lekarskiego w Katowicach Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, ul Medyków 18, 40-752 Katowice Tel./Fax: 32 208 85 50 / 32 252 60 75 gmartir@sum.edu.pl Wpłynęło: 16.11.2018 Zaakceptowano: 17.12.2018 Opublikowano on-line: 28.12.2018 Cytowanie: Martirosian G, Kabała M.
Clostridium difficile: nowości diagnostyczne
i terapeutyczne.
Zakażenia XXI wieku 2018;1(6):295–302.
10.31350/zakazenia/2018/6/Z2018053
Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.
296
WSTĘP
Clostridium difficile jest to beztlenowo rosnąca
Gram-do-datnia laseczka wytwarzająca przetrwalniki. Została opisana w 1935 roku, ale dopiero w latach siedemdziesiątych XX wie-ku skojarzono C. difficile z biegunkami poantybiotykowymi i rzekomobłoniastym zapaleniem jelit [1]. W latach 80. i 90. XX wieku na temat zakażeń C. difficile powstało wiele publi-kacji, głównie na podstawie badań prowadzonych w ośrod-kach z różnych krajów Europy i Ameryki Północnej, zajmu-jących się bakteriami beztlenowo rosnącymi. Przed końcem XX wieku była już dość dobrze znana patogeneza zakażeń, a także sposoby ich leczenia [2]. C. difficile wytwarza dwie główne duże toksyny białkowe: toksynę A – enterotoksynę i toksynę B – cytotoksynę. Niektóre szczepy wytwarzają tak-że toksynę binarną, której rola dotychczas nie jest jeszcze całkowicie wyjaśniona. Toksyny są powodem powstawania objawów klinicznych choroby, a ich wykrycie stanowi waż-ny element szybkiej diagnostyki zakażeń C. difficile.
Na podstawie sekwencji genu 16S rRNA zakwalifikowa-no C. difficile do rodziny Clostridioides, do grupy XI, która znajduje się w dość dużej odległości ewolucyjnej
od Clostri-dium butyricum grupy I [3].
Na początku XXI wieku w Kanadzie opisano bardzo cięż-kie zakażenia C. difficile (CDI) o dramatycznym przebie-gu [4]. Podobne przypadki były opisywane później w USA i Europie. W dalszych badaniach udało się wyjaśnić przy-czynę tych ciężkich zakażeń: to delecja obecna w genie ha-mującym toksynotworzenie w szczepie C. difficile, określo-nym jako NAP1/BI/027 [5].
Przeprowadzone badania porównawcze wykazały, że na terenie Europy liczba przypadków CDI na 10.000 pa-cjentodni jeszcze w 2002 r. wynosiła 2,41, w 2008 r. – 4,1, natomiast w latach 2012–2013 już 7,4 [6, 7]. Podobne bada-nia na terenie Polski wykazały odpowiednio w 2011 r. 4,1, w 2012 r. – 8,6, natomiast w 2013 r. już 9,6 przypadków CDI na 10.000 pacjentodni [8].
Według danych PZH (http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpa-ge/epimeld/index_p.html) zapadalność na CDI w Polsce w przeliczeniu na 100.000 mieszkańców wynosiła w latach 2013, 2014, 2015, 2016 i 2017 odpowiednio 12,3; 16,7; 23,3; 22,7 i 30,5. W województwie śląskim zapadalność ta jest wyższa i wynosi odpowiednio 18,6; 20,8; 32; 31,2 i 46,5. Wśród wyhodowanych szczepów ponad 80% stanowią szczepy o PCR-rybotypie 027 [9].
Opisane występowanie CDI w Ameryce Północnej i Eu-ropie, szczególnie w Polsce, wskazuje na potrzebę zweryfi-kowania stosowanych sposobów zwalczania tych zakażeń, to zaś wymaga szczegółowej analizy metod diagnostycz-nych, terapeutyczdiagnostycz-nych, a także opracowania odpowiedniej profilaktyki.
Ostatnio powstały rekomendacje dotyczące diagno-styki i leczenia zakażeń C. difficile w Europie, USA, jak
również nowe zalecenia polskie [10–14]. W tym arty-kule przedstawimy problemy diagnostyki i leczenia CDI w świetle ostatnich rekomendacji, akcentując zwłasz-cza zmiany dotyczące diagnostyki i leczenia zakażeń
C. difficile.
WYBRANE ELEMENTY ODPORNOŚCI
W CDI
Pierwszą linią obrony przed C. difficile jest bariera na-błonkowa, która zostaje naruszona wskutek kolonizacji. Toksyny C. difficile przez Rho-glukozylację doprowadzają do przerwania połączeń zamykających (tight junctions), co umożliwia umiejscowienie się zakażenia i dalsze roz-przestrzenianie się bakterii. Drugą linią obrony jest szybka interakcja PAMP-PRRs. PAMP (Pathogen-Associated Mo-lecular Pattern) to charakterystyczne molekularne wzor-ce patogenów, zawierająwzor-ce typowe motywy występująwzor-ce u Procaryota, są one rozpoznawane przez odpowiednie receptory gospodarza, zwane receptorami rozpoznają-cymi patogeny PRRs (Pathogen Recognizing Receptors). Interakcje PAMP-PRRs doprowadzają do szybkiej reakcji obronnej skierowanej przeciwko samej bakterii i jej czyn-ników wirulencji, jednak odpowiedź ta nie jest swoista i nie wywołuje pamięci immunologicznej. C. difficile wraz z czynnikami wirulencji indukuje silną odpowiedź proza-palną, która może być korzystna lub szkodliwa, ale przy-czynia się do aktywacji odporności nabytej, będącej trzecią linią obrony i niezbędną do kontrolowania zakażenia. Na-byta odporność zapewnia wysoko specyficzną odpowiedź wobec C. difficile, doprowadza do powstania pamięci im-munologicznej i długotrwałej odporności [15].
Po zakażeniu myszy szczepem C. difficile posiadają-cym tylko toksynę B okazało się, że szczep ten wywoły-wał ciężkie miejscowe uszkodzenie jelit oraz uszkodzenia wielonarządowe, natomiast szczepy mające tylko toksynę A wywoływały małe zmiany w kępkach, co świadczy o jej słabszym działaniu. Szczepy posiadające tylko toksynę B (TcdA-/TcdB+) często hodowano z kału pacjentów z bie-gunkami poantybiotykowymi, natomiast szczepy posiada-jące tylko toksynę A (TcdA+/TcdB-) są rzadziej izolowa-ne. Niektóre szczepy hiperwirulentne, np. NAP1/BI/027, produkujące toksynę binarną, czyli transferazę C. difficile (CDT), zbudowaną z dwóch części (CdtB wiążąca się z ko-mórką docelową i CdtA katalityczna, powodująca rybo-zylację aktyny), doprowadzają do zahamowania polime-ryzacji aktyny, depolimepolime-ryzacji filamentów aktynowych i zaokrąglenia komórek. Spotykane są także szczepy C.
dif-ficile nieposiadające toksyn A i B, jedynie toksynę binarną
(TcdA-/TcdB-/CDT+), enterotoksyczne w teście pętli jelita krętego królika, lecz niezjadliwe dla chomików, natomiast powodujące biegunki u ludzi.
297
Nabłonek jelitowy stanowi funkcjonalnie barierę nie-aktywną, ale kluczową dla rozwoju naturalnej odpowiedzi immunologicznej. Głównym elementem odporności na-turalnej są komórki nabłonkowe jelit IECs (intestinal epi-thelial cells) i jelitowe komórki odpornościowe: makrofagi, monocyty, komórki tuczne, komórki limfatyczne i komórki dendrytyczne (DCs). Dla CDI charakterystyczna jest ostra jelitowa odpowiedź zapalna z infiltracją neutrofilów błony śluzowej okrężnicy, częściowo w odpowiedzi na działanie TcdA i TcdB wobec Rho-GTPazy [15]. Obydwie toksyny
C. difficile aktywują inflamasomy – wielobiałkowe
komplek-sy składające się z białek sensorowych NLRPs (nucleotide--binding domain leucin-rich repeat containing proteins), białek adaptorowych ASC (apoptosis-associated speck-like protein) zawierających aktywator kaspazy i domenę rekru-tacyjną (CARD) oraz białek efektorowych. Opisane zjawi-ska powodują wytworzenie aktywnej kaspazy, która prze-kształca pro-IL-1β i pro-IL-18 w formę bioaktywną. IL-1β uczestniczy systemowo i miejscowo w odpowiedzi na zaka-żenia przez wywoływanie gorączki, aktywację limfocytów oraz wspieranie infiltracji leukocytów do miejsca zakażenia lub urazu. IL-18 indukuje produkcję IFN-γ i przyczynia się do polaryzacji komórek Th1.
Komórki dendrytyczne (DC) w błonie śluzowej jelit pełnią wiele funkcji, między innymi funkcję przetwarza-nia antygenów, oraz uczestniczą w fagocytozie. Odgrywają też główną rolę w regulacji odpowiedzi zapalnej na toksy-notwórcze szczepy C. difficile. Zakażenie różnymi szczepa-mi C. difficile (hiperepideszczepa-micznym lub innym) wywołuje zwiększoną produkcję interleukin (IL-12, IL-10 czy IL-1β), jednak działanie szczepu hiperepidemicznego jest silniejsze wobec IL-1β i IL-12. Obydwa szczepy indukują podobny poziom proliferacji i pośredniczą w rozwoju odpowiedzi Th1 i Th17. Jednak ekspresja IFN-γ przez limfocyty T jest znamiennie wyższa po zakażeniu szczepem hiperepide-micznym w porównaniu ze szczepem niehiperepidemicz-nym powodującym silną odpowiedz Th1. Monomer flage-liny C. difficile to PAMP, wykrywany przez TLR5 (Toll-like receptor 5). W jaki sposób TLR5 odróżnia bakterie pato-genne od komensalnych, nie jest dokładnie wyjaśnione. W okrężnicy większość TLR5 jest rozproszona w podstaw-no-bocznych częściach nabłonka. Oznacza to, że wykrycie flageliny przez nabłonek zależy od dostarczenia jej przez bakterie do powierzchni basolateralnej w wyniku prze-kroczenia lub inwazji do nabłonka. Ciekawe są również badania udowadniające, że wprowadzona dootrzewnowo oczyszczona flagelina pochodząca ze szczepów Salmonella spp. chroni myszy przed wywoływanym przez C. difficile zapaleniem jelit i utrzymuje integralność bariery nabłon-kowej jelit. Profilaktyczne wprowadzenie flageliny opóźnia wczesną ekspansję C. difficile do okrężnicy, redukuje bo-wiem apoptozę enterocytów i utrwala funkcję barierową jelit [15].
DYSTRYBUCJA PCR-RYBOTYPÓW
W pracy opublikowanej przez europejskich autorów wy-kazano po przeprowadzeniu sekwencjonowania 624 izola-tów pochodzących z 19 krajów dominację pięciu głównych rybotypów C. difficile [16]. Stwierdzono, że zakażenia były wywoływane przez rybotyp 356 tylko we Włoszech; ale do-minował tam również 018, rybotyp 176 występował głównie w Czechach i Niemczech, rybotyp 001/072 w Niemczech, Słowacji i Hiszpanii, natomiast rybotyp 027 szczególnie na Węgrzech, we Włoszech, Niemczech, Rumunii i w Pol-sce. Oporność na fluorochinolony znamiennie częściej noto-wano u rybotypów występujących w wymienionych krajach (p=0,009). Izolaty oporne na fluorochinolony były również ściślej zgrupowane geograficznie z medianą 43 (0–213) mil (~81 km) między każdym izolatem i izolatem najbardziej spokrewnionym z nim genetycznie, natomiast z medianą 421 (204–680) mil (~780 km) w przypadku wrażliwych par (p<0,001). Autorzy publikacji sugerują dwa różne schema-ty rozprzestrzeniania się ryboschema-typów C. difficile, związane z opieką zdrowotną lub z ogólnoeuropejskim rozpowszech-nianiem za pośrednictwem innych dróg/źródeł, na przykład w wyniku przenoszenia się z pokarmem w obrębie łańcu-chów pokarmowych [16].
DIAGNOSTYKA CDI
ESCMID – Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych oraz ECDC – Europejskie Centrum Kontroli Chorób nie zalecają stosowania w dia-gnostyce CDI samodzielnych (bez potwierdzenia) testów molekularnych NAAT, ponieważ na ich podstawie nie jest możliwe odróżnienie nosicielstwa C. difficile od zakaże-nia [12]. Jednak w wytycznych Amerykańskich Towarzystw Chorób Zakaźnych i Towarzystwa Epidemiologii Szpitalnej IDSA i SHEA podkreśla się, że jeśli w wyniku porozumienia się klinicystów z mikrobiologami do badań są wysyłane tyl-ko próbki kału od pacjentów z biegunką (pod warunkiem że nie dostają oni środków przeczyszczających), to można rozpocząć badanie diagnostyczne od samodzielnego testu NAAT [13]. Ostatnie badania pokazują, że liczba bakte-rii C. difficile jest znacznie większa u pacjentów z CDI niż u nosicieli (niższy próg cykli w PCR) [12], dlatego stoso-wanie testu ilościowego NAAT jest preferowane w wielu laboratoriach.
W przyjętych w krajach UE [12], także w Polsce [14], algorytmach badań w kierunku CDI ważne są dwa poniżej opisane etapy.
Stwierdzenie obecności C. difficile w kale przez wykrycie antygenu oraz ewentualnie toksyn bakterii i/lub przez wyko-nanie posiewu. Wymienione badania umożliwiają wykrywa-nie szczepów wytwarzających toksyny i wykrywa-niewytwarzających
298
toksyn, a posiew i identyfikacja C. difficile są wykonywane zarówno w celach epidemiologicznych, jak i oceny lekowraż-liwości szczepów, natomiast w dalszych etapach także w celu określenia toksynotwórczości szczepu wyhodowanego. Ba-danie obecności GDH (glutamate dehydrogenase – dehydro-genazy glutaminianowej) może być przeprowadzone za po-mocą szybkich testów paskowych EIA lub NAAT.
Wykrywanie toksyn A i B w kale za pomocą szybkich te-stów oraz badania neutralizacji cytotoksyczności w hodowli komórkowej, a także za pomocą testów molekularnych wy-krywających głównie geny kodujące toksyny A, B oraz geny toksyny binarnej [17, 18].
Wykrywanie toksyn w kale na podstawie badania neutra-lizacji cytotoksyczności w hodowli komórkowej charakte-ryzuje się największą czułością i swoistością, jednakże trwa ok. 2–3 dni i nie jest badaniem dostępnym w większości laboratoriów szpitalnych. Udowodniono większą wartość kliniczną bezpośredniego wykrywania toksyn C. difficile w kale (testem neutralizacji cytotoksyczności) w porówna-niu z wykryciem toksyn C. difficile w szczepie wyhodowa-nym [19]. Wykrywanie toksyny A i B za pomocą szybkich testów może być dostępne w każdym laboratorium szpital-nym, jednakże testy te zwykle charakteryzują się mniejszą czułością niż badanie neutralizacji cytotoksyczności w ho-dowli komórkowej, uważane za „złoty standard”, toteż wy-niki wszystkich testów są z nim porównywane. Algorytmy diagnostyczne CDI przedstawiają ryciny 1–2.
ESCMID oraz ESGCD rekomendują stosowanie co naj-mniej dwustopniowych algorytmów do diagnostyki CDI; udowodniono znamienną przewagę kilku kolejnych testów nad testem pojedynczym [12, 19].
W nowych rekomendacjach IDSA i SHEA [13] postępo-wanie diagnostyczne uzależniono od wcześniejszych ustaleń klinicystów z mkrobiologami: jeśli przyjęto zasadę przesyła-nia do badań tylko próbek kału biegunkowego (z pominię-ciem kału pacjentów leczonych środkami przeczyszczający-mi), to diagnostykę można ograniczyć do wykonania testu molekularnego, natomiast w innych przypadkach należy zastosować algorytm badania 2- lub 3-stopniowego, przed-stawiony na rycinach 1–2 [14].
LECZENIE CDI
W miarę możliwości odstawić antybiotyki, które spowo-dowały CDI, ponieważ mogą one stanowić ryzyko nawro-tów zakażenia (silne zalecenia, umiarkowana jakość).
Rozpocząć antybiotykoterapię empiryczną CDI, jeśli wyniki potwierdzające z laboratorium są opóźnione lub w przypadku zakażenia piorunującego (słabe zalecenia, ni-ska jakość).
Podawanie doustne wankomycyny (125 mg cztery razy dziennie) lub fidaksomycyny (200 mg dwa razy dziennie)
Krok I: test o wysokiej czułości GDH lub NAAT
Wynik dodatni Wynik ujemny
Krok II: test EIA Toksyny A/B o wysokiej czułości
Bez dalszych badań: brak CDI
Wynik dodatni Wynik ujemny
Obecność CDI wysoce prawdopodobna
Ocena kliniczna: CDI lub możliwe nosicielstwo (toksynotwór-czego) szczepu
C. difficile
Krok III (do rozważenia): Wykonanie TC lub NAAT (w przypadku gdy pierwszy test był
testem EIA GDH)
W
Ryc. 1. Algorytm diagnostyczny CDI: GDH lub NAAT – tok-syny A/B zalecany przez ESCMID [12].GDH – dehydrogenaza glutaminianowa; NAAT – nucleic acid amplification test (testy molekularne); TC – oznaczenie toksynotwórczości szczepu wyhodowa-nego. EIA – testy immunoenzymatyczne. CCNA – test neutralizacji cytotoksycz-ności; EIA – testy immunoenzymatyczne
przez 10 dni jest zalecane przez ASM i SHEA [13] (silne za-lecenia, wysoka jakość), natomiast ESCMID zaleca podawa-nie metronidazolu (500 mg trzy razy dzienpodawa-nie przez 10 dni) jako leku pierwszego rzutu, ale dotyczy to tylko przypadków łagodnych zakażeń [19].
Jeśli dostęp do wankomycyny i fidaksomycyny jest ogra-niczony, ASM i SHEA także zalecają metronidazol w po-czątkowej terapii, lecz tylko w przypadkach łagodnych, w dawkach jak wyżej (słabe zalecenia, wysoka jakość).
Towarzystwa amerykańskie oraz europejskie zalecają, aby unikać powtarzającego się lub przedłużającego leczenia metronidazolem ze względu na kumulacyjny i potencjalnie nieodwracalny efekt neurotoksyczności (silne zalecenia, umiarkowana jakość) [12].
W przypadku piorunującego CDI doustna wankomycy-na jest lekiem z wyboru (silne zalecenia, umiarkowawankomycy-na ja-kość), dawkowanie: 500 mg cztery razy dziennie lub 500 mg w ~100 ml soli fizjologicznej doodbytniczo co sześć godzin w postaci lewatywy retencyjnej. Podawanemu dożylnie metronidazolowi (500 mg co 8 godzin) powinna towarzy-szyć wankomycyna stosowana doustnie lub doodbytniczo, zwłaszcza jeżeli stwierdzono niedrożność jelit (silne zalece-nia, umiarkowana jakość).
Jeśli u pacjentów z ciężkim przebiegiem zakażenia jest ko-nieczne leczenie chirurgiczne, zaleca się wykonanie kolekto-mii z zachowaniem odbytnicy (silne zalecenia, umiarkowana
299
jakość) [12, 13]. Ileostomia jest zabiegiem alternatywnym, dającym lepsze wyniki (słabe zalecenia, niska jakość).
W przypadku pierwszego nawrotu CDI raczej należy stosować wankomycynę w dawkach malejących lub pulsa-cyjnych, niż podawać drugi raz wankomycynę w dawkach standardowych przez 10 dni (słabe zalecenia, niska jakość); lub należy leczyć przez 10 dni raczej fidaksomycyną niż wankomycyną standardowo przez 10 dni (słabe zalecenia, niska jakość); lub leczyć przez 10 dni raczej wankomycy-ną niż metronidazolem, zwłaszcza jeżeli metronidazol był stosowany w leczeniu pierwszego epizodu (słabe zalecenia, niska jakość) [12, 13].
Antybiotykoterapia stosowana u pacjentów, u których wystąpił kolejny nawrót CDI, polega na:
• leczeniu malejącymi lub pulsacyjnymi dawkami wankomycyny (słabe zalecenia, niska jakość); • leczeniu standardowym wankomycyną, następnie
ryfaksyminą (słabe zalecenia, niska jakość) lub fi-daksomycyną (słabe zalecenia, niska jakość). Transfer mikrobioty jelitowej od osoby zdrowej zaleca się w przypadku pacjentów z mnogimi nawrotami CDI (≥2), je-śli nie powiodło się odpowiednie leczenie antybiotykowe (sil-ne zalecenia, umiarkowana jakość). Skuteczność FMT (fecal microbiota transplantation) w leczeniu nawrotów zależnie od drogi wprowadzenia FMT wynosi od 77% do 94%, jeśli FMT wprowadza się przez proksymalne jelito cienkie [21, 22]. Właściwa skuteczność FMT wykazana w randomizowa-nych badaniach jest niższa niż w badaniach nierandomizo-wanych. Należy wziąć pod uwagę także to, że nie wiadomo, jakie są długoterminowe konsekwencje FMT, ponieważ nie opublikowano kontrolnych badań na ten temat.
Obecnie nie ma jeszcze dostatecznych danych, by zalecać dłuższe leczenie CDI niż omówione, a także wznawiać em-piryczne podawanie leków przeciw C. difficile w przypadku pacjentów wymagających przedłużonej antybiotykoterapii z powodu innych zakażeń lub pacjentów wymagających antybiotykoterapii krótko po zakończeniu leczenia CDI (tab. 1).
Rekomendacje ESCMID do leczenia CDI z 2018 r. [10] zostały przygotowane na podstawie poprzednich zaleceń z 2014 i 2016 roku. Ostatni przegląd i aktualizację leczenia CDI według ESCMID przedstawiono w tabeli 2.
LECZENIE PACJENTÓW
PEDIATRYCZNYCH
Metronidazol lub wankomycyna są zalecane do leczenia dzieci w przypadku wystąpienia początkowego epizodu lub pierwszego nawrotu łagodnego CDI (dawkowanie przedsta-wiono w tabeli 3) [13].
W przypadku początkowego ciężkiego epizodu CDI po-dawanie doustne wankomycyny przeważa nad stosowaniem metronidazolu (silne zalecenia, niska jakość).
Transfer kału w populacji pediatrycznej można rozwa-żyć tylko w przypadku wystąpienia licznych nawrotów CDI i dopiero po przeprowadzeniu standardowego leczenia (sła-be zalecenia, bardzo niska jakość).
Zapadalność na CDI u dzieci w wieku poniżej dwóch lat niełatwo jest ocenić ze względu na bardzo wysoki odsetek nosicielstwa C. difficile, zależny od wieku dziecka, wynoszą-cy nawet 70%, a w około 20–70% przypadków są to szczepy
Krok I: Test o wysokiej czułości: GDH + EIA Toksyny A/B Obydwa ujemne GDH dodatni
TOX A/B ujemny
Bez dalszych badań: CDI mało prawdopodobne
Obydwa dodatnie
Krok II (do rozważenia): NAAT lub TC
Bez dalszych badań: obecność CDI wysoce
prawdopodobna Wynik ujemny Wynik dodatni
CDI mało prawdopodobne
Ocena kliniczna: CDI lub nosicielstwo
(toksynotwór-czego) szczepu bardzo prawdopodobne
W
Ryc. 2. Algorytm diagnostyczny CDI: GDH + toksyny A/B – NAAT/TC zalecany przez ESCMID [12].GDH – dehydrogenaza glutaminianowa; NAAT – nucleic acid amplification test (testy molekularne); TC – oznaczenie toksynotwórczości szczepu wyhodowanego. EIA – testy immunoenzymatyczne. CCNA – test neutralizacji cytotoksyczności; EIA – testy immunoenzymatyczne
300
toksynotwórcze. W szeregu publikacji jest rozważana kwe-stia, czy u dzieci, zwłaszcza do drugiego roku życia, to ko-lonizacja czy łagodne zakażenie toksynotwórczymi szcze-pami C. difficile [23, 24]. Wśród 5887 badanych pacjentów pediatrycznych obecność szczepów C. difficile najczęściej stwierdzano u niemowląt (poniżej pierwszego roku życia). Ostatnio na podstawie podobieństwa genetycznego szcze-pów C. difficile izolowanych od niemowląt i powodujących CDI u pacjentów hospitalizowanych dyskutuje się o wspól-nym rezerwuarze tych szczepów [25].
W wieku 2–3 lat tylko około 3% dzieci jest bezobjawo-wymi nosicielami C. difficile, podobnie w populacji osób dorosłych. Czasami jednak mali pacjenci z chorobą Hir-schsprunga mają predyspozycje do CDI, dlatego też bada-nia w kierunku C. difficile powinny być uwzględnione w tej populacji. U dzieci hospitalizowanych z powodu ostrych stanów w układzie pokarmowym o udokumentowanych innych czynnikach zakażeń w ponad 50% przypadków izo-lowano C. difficile [26, 27]. W związku z powyższym należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów pediatrycznych.
Definicje
kliniczne Dane kliniczne Rekomendowane leczenie
a Siła zaleceń/jakość dowodów Początkowy epizod łagodny Leukocytoza ≤15 000 komórek/μl; kreatyni-na w surowicy <1,5 mg/dl
wankomycyna 125 mg 4× dziennie p.o. przez 10 dni lub
silna/wysoka fidaksomycyna 200 mg 2× dziennie p.o. przez 10 dni silna/wysoka alternatywnie, jeżeli wankomycyna i fidaksomycyna
są niedostępne, metronidazol 500 mg 3× dziennie p.o. przez 10 dni
słaba/wysoka
Początkowy epizod ciężkib
Leukocytoza ≥15 000 komórek/μl lub kreatynina w surowicy >1,5 mg/dl
wankomycyna 125 mg 4× dziennie p.o. przez 10 dni lub
silna/wysoka fidaksomycyna 200 mg 2× dziennie przez 10 dni silna/wysoka Początkowy epizod
piorunującyb
Hypotensja lub wstrząs,
nie-drożność, jelito olbrzymie wankomycyna 500 mg 4× dziennie p.o. lub przez sondę nosowo-żołądkową w przypadku niedrożności należy rozważyć dodatkowe
p.r. podanie wankomycyny
metronidazol i.v. (500 mg 3× dziennie) musi być poda-ny razem z doustną lub doodbytniczą wankomycyną, zwłaszcza jeżeli jest niedrożność
silna/umiarkowana (p.o. wankomycyna); słaba/niska (p.r. wankomycyna); silna/umiarkowana (dożylny metronidazol) Pierwszy nawrót
wankomycyna 125 mg 4× dziennie p.o. przez 10 dni, jeżeli metronidazol był podany w początkowym epizo-dzie
lub
słaba/niska
przedłużona terapia malejącymi i pulsacyjnymi daw-kami wankomycyny p.o., jeżeli standardowe leczenie było zastosowane w początkowym epizodzie (125 mg 4× dziennie przez 10–14 dni, 2× dziennie przez tydzień, raz dziennie przez następny tydzień, potem co drugi lub trzeci dzień przez 2–8 tygodni)
lub
słaba/niska
fidaksomycyna 200 mg 2× dziennie p.o. przez 10 dni, jeżeli wankomycynę zastosowano w początkowym epizodzie
słaba/umiarkowana
Drugi lub kolejny nawrót
… wankomycyna p.o. w dawkach malejących lub
pulsa-cyjnych lub
słaba/niska
wankomycyna 125 mg 4× dziennie p.o. przez 10 dni, na-stępnie ryfaksymina 400 mg 3× dziennie przez 20 dni lub
słaba/niska
fidaksomycyna 200 mg 2× dziennie p.o. przez 10 dni lub
słaba/niska transplantacja mikrobioty jelitowejc silna/umiarkowana
W
Tab. 1. Zalecenia do leczenia CDI u pacjentów dorosłych, zaproponowane przez IDSA i SHEA [13].i.v. – dożylnie; p.o. – doustnie; p.r. – doodbytniczo.
a – wszystkie randomizowane badania porównywały 10-dniową terapię, ale niektórzy pacjenci (zwłaszcza leczeni metronidazolem) mogą mieć opóźnioną odpo-wiedź na leczenie i lekarz w takiej sytuacji musi rozważyć przedłużenie leczenia do 14 dni.
b – kryteria ciężkiego lub piorunującego CDI zaproponowano na podstawie opinii ekspertów. Przed publikacją potencjalnie zwalidowanej skali ciężkości dla pa-cjentów z CDI należałoby przeprowadzić przegląd badań klinicznych.
c – w opinii ekspertów leczenie standardowe należy zastosować w przypadku co najmniej dwóch nawrotów (czyli trzech epizodów CDI) i dopiero wówczas zapro-ponować FMT (fecal microbiota transplantation).
301
Epizod Leki pierwszego rzutu Leki drugiego rzutu Leki trzeciego rzutu Uwagi
Pierwszy epizod
łagod-nego CDI metronidazol p.o. 500 mg 3× dziennie przez 10 dni wankomycyna p.o. 125 mg 4× dziennie przez 10 dnia
fidaksomycyna p.o. 200 mg 2× dziennie przez 10 dnia
Odstawienie antybiotyków indukujących CDI i obser-wacja odpowiedzi klinicznej przez 48 godzin
Ciężki epizod CDI wankomycyna p.o. 125 mg
4× dziennie przez 10 dni fidaksomycyna p.o. 200 mg 2× dziennie przez 10 dni W przypadku perforacji je-lit lub ciężkiego zakażenia układowego jest wskazane postępowanie chirurgiczne Ciężki epizod, kiedy
do-ustne leczenie nie jest możliwe
metronidazol i.v. 500 mg 3× dziennie przez 10 dni i wan-komycyna p.r. 500 mg 4× dziennie przez 10 dni
W przypadku perforacji je-lit lub ciężkiego zakażenia układowego jest wskazane postępowanie chirurgiczne Pierwszy nawrót CDI wankomycyna p.o. 125 mg
4× dziennie przez 10 dnia
fidaksomycyna p.o. 200 mg 2× dziennie przez 10 dnia
Wielokrotne nawroty
CDI fidaksomycyna p.o. 200 mg 2× dziennie przez 10 dnia
wankomycyna p.o. 125 mg 4× dziennie przez 10 dni, następnie wankomycyna w dawkach pulsacyjnych lub malejącycha
FMT – transplantacja mi-krobioty jelitowej, dodana do leczenia antybiotykiem
W
Tab. 2. Aktualne wytyczne leczenia CDI zaproponowane przez ESCMID [10, 11, 12].ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) – Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych; FMT (Fecal Microbiota Transplantation) – transplantacja mikrobioty jelitowej.
i.v. – dożylnie; p.o. – doustnie; p.r. – doodbytniczo.
a – jednakowa skuteczność kliniczna.
Definicje
kli-niczne Zalecane leczenie Dawki pediatryczne Dawki maksymalne Siła zaleceń/ja-kość dowodów
Początkowy epi-zod łagodny
metronidazol p.o. przez 10 dni lub wankomycyna p.o. przez 10 dni
7,5 mg/kg/dawka 3 lub 4× dzien-nie 10 mg/kg/dawka 4× dziendzien-nie
500 mg 3 lub 4× dziennie 125 mg 4× dziennie słaba/niska słaba/niska Początkowy epi-zod ciężki/pioru-nujący
wankomycyna (p.o. lub p.r.) przez 10 dni bez lub
z metronidazolem i.v. przez 10 dnia
10 mg/kg/dawka 4× dziennie 10 mg/kg/dawka 3× dziennie 500 mg 4× dziennie 500 mg 3× dziennie silna/umiarko-wana słaba/niska Pierwszy nawrót
łagodny metronidazol p.o. przez 10 dni lub wankomycyna p.o. przez 10 dni 7,5 mg/kg/dawka 3 lub 4× dzien-nie 10 mg/kg/dawka 4× dziennie 500 mg 3 lub 4× dziennie 125 mg 4× dziennie słaba/niska Drugi lub kolejny
nawrót
wankomycyna p.o. w dawkach malejących lub pulsacyjnychb
lub
wankomycyna p.o. przez 10 dni, następnie rifaksymina p.o.c przez
20 dni lub
transplantacja mikrobioty kałowej
10 mg/kg/dawka 4× dziennie wankomycyna 10 mg/kg/dawka 4× dziennie; rifaksymina: brak dawek dla dzieci poniżej 12 roku życia 125 mg 4× dziennie wankomycy-na 500 mg 4× dziennie; rifaksy-mina 400 mg 3× dziennie słaba/niska słaba/niska słaba/bardzo niska
W
Tab. 3. Zalecenia do leczenia CDI u pacjentów pediatrycznych według [13].i.v. – dożylnie; p.o. – doustnie; p.r. – doodbytniczo. W przypadku ciężkiego lub piorunującego CDI skojarzonego ze stanem krytycznym rozważyć dodanie
metro-nidazolu dożylnie do doustnej wankomycyny. Malejące lub pulsacyjne dawki wankomycyny: 10 mg/kg, max dawkowanie 125 mg × 4 dziennie przez 10–14 dni, potem 10 mg/kg, max 125 mg × 2 dziennie przez tydzień, potem 10 mg/kg, max 125 mg raz dziennie przez następny tydzień i 10 mg/kg, max 125 mg co 2 lub 3 dni przez 2–8 tygodni. Brak pediatrycznych dawek dla rifaksyminy; nie jest zatwierdzona przez FDA do stosowania u dzieci poniżej 12 roku życia.
PODSUMOWANIE
Ze względu na rosnącą ostatnio lekooporność innych pa-togenów alarmowych, a w przypadku C. difficile zmiany do-tyczące dominujących rybotypów oraz innych właściwości bakterii należy monitorować CDI, prowadzić odpowiedni nadzór epidemiologiczny, a także skrupulatnie przestrze-gać wszystkich reguł i rekomendacji nie tylko ze względu na opanowanie i prewencję szerzenia się ognisk CDI na od-działach szpitalnych, ale także śledzenie lekooporności.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
Praca została wykonana w ramach pracy statutowej WLK SUM: KNW-1-061/K/8/0
PIŚMIENNICTWO
1. Bartlett JG, Onderdonk AB, Cisneros RL i wsp. Clindamycin-asso-ciated colitis due to a toxin-producing species of C. difficile. J Infect Dis 1977;136:701–705.
2. Martirosian G. Zmiany w epidemiologii, klinice, diagnostyce i lecze-niu zakażeń Clostridium difficile. Zakażenia 2013;2:53–58. 3. Lawson PA, Citron DM, Tyrrell KL, Finegold SM. Reclassification
of Clostridium difficile as Clostridioides difficile (Hall and O’Toole 1935) Prévot 1938. Anaerobe 2016;40:95–99 [doi: 10.1016/j.ana-erobe.2016.06.008].
302
4. Pepin J, Alary ME, Valiquette L i wsp. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005;40(11):1591–1597 [doi: 10.1086/430315].
5. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A i wsp. An epidemic, to-xin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353(23):2433–2441 [doi: 10.1056/NEJMoa051590].
6. Kelly CP, La Mont JT. Clostridium difficile – more difficult than ever. N Engl J Med 2008;359(18):1932–1940 [doi: 10.1056/NEJM-ra0707500.]
7. Davies KA, Longshow CM, Davis GL i wsp. Under diagnosis of Clostridium difficile across Europe: the European, multicentre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium
dif-ficile infection in hospitalized patients with diarrhoea (EUCLID).
Lancet Infect Dis 2014;14(12):1208–1219 [doi: 10.1016/S1473-3099(14)70991-0].
8. Pituch H, Obuch-Woszczatyński P, Lachowicz D i wsp. Hospital--based Clostridium difficile infection surveillance reveals high pro-portions of PCR ribotypes 027 and 176 in different areas of Poland 2011–2013. Euro Surveil 2015;20(38):30025 [doi: .2807/1560-7917. ES.2015.20.38.30025].
9. Aptekorz M, Szczegielniak A, Wiechuła B i wsp. Occurrence of
Clo-stridium difficile ribotype 027 in hospitals of Silesia, Poland.
Ana-erobe 2017;45:106–113 [doi: 10.1016/j.anaAna-erobe.2017.02.002]. 10. Tschudin-Sutter S, Kuijper EJ, Durovic A i wsp. Guidance document
for prevention of Clostridium difficile infection in acute healthcare setting. Clin Microbiol Infect 2018;24(10):1051–1054 [doi: 10.1016/j. cmi.2018.02.020].
11. ECDC: European surveillance of Clostridium difficile infections. Su-rveillance protocol version 2.3. Stockholm; ECDC 2017.
12. Crobach MJT, Planche T, Eckert C i wsp. European Society of Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2016;22(Suppl. 4):S63–S81 [doi: 10.1016/j.cmi.2016.03.010]. 13. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S i wsp. Clinical practice
gu-idelines for Clostridium difficile infection in adult and children: 2017 update by the IDSA and SHEA. Clin Infect Dis 2018;XX(00):1–49. 14. Martirosian G, Hryniewicz W, Ozorowski T i wsp. Zakażenia
Clostri-dioides (Clostridium) difficile: epidemiologia, diagnostyka, terapia
i profilaktyka. Ministerstwo Zdrowia, NPOA, Warszawa 2018. www. antybiotyki.edu.pl
15. Péchiné S, Collignon A. Immune responses induced by
Clostri-dium difficile. Anaerobe 2016;41:68–78 [doi:
10.1016/j.anaero-be.2016.04.014].
16. Eyre DW, Davies KA, Davis G i wsp. Two distinct patterns of
Clostri-dium difficile diversity across Europe indicating contrasting routes
of spread. Clin Infect Dis 2018;67(7):1035–1044 [doi: 10.1093/cid/ ciy252].
17. Ticehurst J, Aird D, Dam L i wsp. Effective detection of toxigenic
Clostridium difficile by a two-step algorithm including tests for
anti-gen and cytotoxin. J Clin Microbiol 2006;44(3):114–119 [doi: 10.1128/ JCM.44.3.1145-1149.2006].
18. Berry CE, Davies KA, Owens DW i wsp. Is there a relationship be-tween the presence of the binary toxin genes in C. difficile strains and the severity of Clostridium difficile infection (CDI)? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017;6(12):2405–2415 [doi: 10.1007/s10096-017-3075-3078[.
19. Planche T, Wilcox M. Diagnostic pitfalls in Clostridium difficile in-fection. Infect Dis Clin North Am 2015;29(1):63–82 [doi: 10.1016/j. idc.2014.11.008].
20. Debast S, Bauer M, Kuijper E, on behalf of the Committee. Europe-an Society of Clinical Microbiology Europe-and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infec-tion. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 2):1–26 [doi: 10.1111/1469-0691.12418].
21. Cammarota G, Masucci I, Ianiro G i wsp. Randomized clinical trial fecal microbiota transplantation by colonoscopy vs. vancomycin for the treatment of recurrent C. difficile infection. Aliment Pharma-col Ther 2015;41(9):835–843 [doi: 10.1111/apt.13144].
22. Youngster I, Sauk J, Pindat C, i wsp. Fecal microbiota transplant for relapsing C. difficile infection using a frozen inoculum from unre-lated donor: a randomized, open-label, controlled pilot study. Clin Infect Dis 2014;58(1):1515–1522 [doi: 10.1093/cid/ciu135].
23. Enoch DA, Butler MJ, Pai S, Karas JA. Clostridium difficile in chil-dren: colonisation and disease. J Infect 2011;63(2):105–113 [doi: 10.1016/j.jinf.2011.05.016].
24. Toltzis P, Kim J, Dul M i wsp. Presence of epidemic North American Pulsed Field type 1 C. difficile strain in hospitalized children. J Pe-diatr 2009;28(9):847–848.
25. Stoesser N, Eyre DW, Quan TP i wsp. Epidemiology of Clostridium difficile in infants in Oxfordshire, UK: Risk factors for colonization and carriage, and genetic overlap with regional C. difficile infec-tion strains. PloS One 2017;16:12(8):e0182307 [doi: 10.1371/journal. pone.0182307].
26. Parsons S, Fenton E, Dargaville P. C. difficile-associated severe en-terocolitis a future of Hirschsprung’s disease in a neonate presen-ting late. J Paediatr Child Health 2005;41:689–690.
27. Gonzalez-Del Vecchio M, Alvarez-Uria A, Marin M i wsp. Clinical significance of C. difficile in children less than 2 years old: a case--control study. Pediatr Infect Dis J 2016;53:281–285.
