Stosowanie kloksacyliny w praktyce klinicznej – dlaczego dawkowanie jest kluczowe dla skuteczności leku

(1)

FORUM ZAKAŻEŃ 2021;12(2):83–85

PRACA POGLĄDOWA

JAROSŁAW WOROŃ1, 2

STOSOWANIE KLOKSACYLINY W PRAKTYCE KLINICZNEJ – DLACZEGO

DAWKOWANIE JEST KLUCZOWE DLA SKUTECZNOŚCI LEKU

THE USE OF CLOXACILLIN IN CLINICAL PRACTICE – WHY DOSING IS CRUCIAL FOR DRUG EFFICACY

ORCID: 0000-0003-3688-1877

1 Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 2 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry

Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie

} JAROSŁAW WOROŃ

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Kliniczny, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, e-mail: j.woron@medi-pharm.pl

Wpłynęło: 15.02.2021 Zaakceptowano: 27.02.2021 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2021010

STRESZCZENIE: Kloksacylina jest zaliczana do grupy penicylin izoksazolilowych. Wskazuje się ją jako lek pierwszego rzutu w zakażeniach wywoływanych przez metycylinowrażliwe S. aureus (MSSA). W celu prowadzenia skutecznej i bezpiecznej terapii przeciwbakteryjnej kluczowy jest profil farmakokinetyczny leku. Istotna dla optymalnej skuteczności leku jest strategia dawko-wania, obejmująca specyfikę leczonego pacjenta. W niniejszej pracy omówiono aktualne wy-tyczne w tym zakresie.

SŁOWA KLUCZOWE: dawkowanie, kloksacylina, skuteczność

ABSTRACT: Cloxacillin is classified as a isoxazolyl penicillin. It is indicated as the first-line tre-atment for infections caused by methicillin-susceptible S. aureus (MSSA). The pharmacokinetic profile of the drug is essential for effective and safe antimicrobial therapy. The dosing strategy that takes into account the specific characteristics of the patient to be treated is essential for the optimal efficacy of the drug. This paper discusses current guidelines concerning this topic.

KEY WORDS: cloxacillin, dosage, efficacy

WSTĘP

Kloksacylina jest zaliczana do grupy penicylin zolilowych. Jej cząsteczkę charakteryzuje obecność izoksa-zolilowego łańcucha bocznego – obok pierścienia beta-lak-tamowego oraz tiazolidynowego, które razem tworzą kwas 6-aminopenicylanowy (Ryc. 1).

Kloksacylina jest antybiotykiem wykazującym działanie bakteriobójcze i wysoką aktywność wobec penicylinazo--ujemnych oraz penicylinazo-dodatnich ziarniaków z rodza-ju Staphylococcus spp. Swoim zakresem działania obejmuje także inne Gram-dodatnie bakterie, podobnie jak penicy-lina naturalna, w tym Streptococcus pyogenes i Clostridium perfringens, aczkolwiek aktywność kloksacyliny wobec tych bakterii jest niższa niż naturalnych penicylin. Nie wykazuje natomiast działania wobec szczepów z rodzaju Enterococcus spp., Listeria spp. oraz bakterii Gram-ujemnych [1–4].

WSKAZANIA DO STOSOWANIA

KLOKSACYLINY

Kloksacylina jest wskazywana jako lek pierwszego rzu-tu w zakażeniach wywołanych przez metycylinowrażliwe Staphylococcus aureus (ang. methicillin-sensitive S. au-reus – MSSA). W przypadku etiologii MSSA wskazane jest

stosowanie penicyliny izoksazolilowej. Kloksacylina zaleca-na jest więc w zaleca-następujących rodzajach zakażeń:

• zakażenia skóry i tkanek miękkich, w tym miejsca operowanego;

• zakażenia kości i stawów;

• zakażenia związane z implantacją w kardiologii, chi-rurgii naczyniowej, neurochichi-rurgii;

• infekcyjne zapalenie wsierdzia; • zapalenie płuc;

• ropnie narządowe;

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; • sepsa i wstrząs septyczny;

• zakażenia łożyska naczyniowego związane z dostępem naczyniowym;

• septyczne zakrzepowe zapalenie żył [2–7].

W każdym przypadku, przy potwierdzeniu wynikiem badania mikrobiologicznego zakażenia szczepem MSSA, lekiem pierwszego wyboru powinna być penicylina izok-sazolilowa, jeśli u pacjenta nie występuje nadwrażliwość na kloksacylinę. Kloksacylina może w praktyce być stosowana w terapii skojarzonej. W zakażeniach inwazyjnych wskaza-ne jest jej podanie z klindamycyną, która hamuje aktywność toksyn wytwarzanych przez gronkowce oraz wzmacnia dzia-łanie przeciwbakteryjne. Kloksacylinę można także łączyć z cefotaksymem w septycznym zapaleniu stawów, a także z gentamycyną w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia [2, 3].

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym druk i umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

FORUM ZAKAŻEŃ 2021;12(2)

84 © Evereth Publishing, 2021

PROFIL FARMAKOKINETYCZNY

W skutecznej i bezpiecznej terapii przeciwbakteryjnej klu-czowy jest profil farmakokinetyczny leku. Masa cząsteczkowa kloksacyliny wynosi 457,86, w związku z czym jej parametry dystrybucyjne są znacznie lepsze od wankomycyny, która – podobnie jak kloksacylina – jest antybiotykiem hydrofilnym stosowanym w zakażeniach gronkowcowych. Jednakże masa cząsteczkowa wankomycyny wynosi 1449,30, co powoduje, że jest ona ponad 3-krotnie większa od kloksacyliny. Nie pozosta-je to bez wpływu na parametry dystrybucyjne obydwu leków. W praktyce, z racji profilu farmakokinetycznego, w przypadku zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klok-sacylinę błędem jest stosowanie wankomycyny. Antybiotyk ten – z uwagi na opisane powyżej parametry – będzie osiągał niższe stężenia, a zatem może być mniej skuteczny od kloksa-cyliny z uwagi na parametry dystrybucyjne oraz na bardziej złożony profil farmakokinetyczny. Masa cząsteczkowa oraz objętość dystrybucji powinny być istotnymi czynnikami wy-boru antybiotyku, szczególnie gdy infekcja toczy się poza kom-partmentem centralnym, a zatem parametry dystrybucyjne mogą decydować o skuteczności prowadzonej antybiotyko-terapii. W przypadku stosowania kloksacyliny ważnym ele-mentem jej skuteczności jest zarówno odpowiednia dawka, jak

i odpowiedni przedział dawkowania. Należy przypomnieć, że dawki opisane w charakterystyce produktu leczniczego doty-czą stosowania leku u pacjenta o parametrach populacyjnych, a także nie uwzględniają specyfiki straty dystrybucyjnej, wy-nikającej z przechodzenia antybiotyku z układu krążenia do kompartmentu, w którym toczy się infekcja [5–7]. Ponadto opisana w ChPL (charakterystyka produktu leczniczego) stra-tegia dawkowania dotyczy modelu jednokompartmentowego, który nie zawsze jest poprawny w przypadku leczenia zakażeń z uwagi na ich lokalizację oraz specyfikę przebiegu klinicznego. W sytuacji zbyt niskiego dawkowania, które często występu-je w praktyce, zamiast efektu eradykacyjnego może wystąpić presja selekcyjna [7]. Hamowanie syntezy ściany komórkowej przez antybiotyki beta-laktamowe, w tym kloksacylinę, jest o wiele skuteczniejszym efektem bakteriobójczym w stosunku do działania glikopeptydów. Warto pamiętać, że nawet w przy-padku dysponowania wynikiem badania mikrobiologicznego z oznaczeniem lekowrażliwości należy także uwzględnić barie-ry penetracyjne dla leków przeciwbaktebarie-ryjnych, co wprost ma wpływ na ich stężenie w miejscu infekcji. Biorąc pod uwagę te czynniki, konieczne jest odpowiednie modyfikowanie dawki/ sposobu podawania antybiotyków [5, 7]. Antybiotyki powinny być podawane w maksymalnych dawkach, a ich spektrum po-winno obejmować florę bakteryjną uznaną za prawdopodobną Ryc. 1. Struktura kloksacyliny.

N

H

S CH

3 CH

₃

COOH

CH

₃

O

Cl

N

H

Łańcuch boczny izoksazolilowy

Ryc. 2. Parametry farmakokinetyczne leków

przeciwbakteryjnych.

AUC – pole pod krzywą; C – stężenie; C_Max – stężenie szczytowe; C_Min – minimalne stężenie hamujące; T – czas. T>MIC AUC: MIC C_max: MIC Cmin MIC C T

(3)

FORUM ZAKAŻEŃ 2021;12(2)

85 © Evereth Publishing, 2021

Parametr Znaczenie w praktyce klinicznej

Cechy rezydualne pacjenta, w tym otyłość, BMI (ang. body mass index)

Możliwość zwiększenia objętości dystrybucji, która musi być pokryta poprzez modyfikację strategii dawkowania leków przeciwbakteryjnych: dawka i przedział dawkowania w zależności od profilu PK/PD stosowanego leku przeciwbakteryjnego

Dodatkowe przestrzenie płynowe: wodobrzusze, obrzęki, ciąża Zwiększenie objętości dystrybucji, które powinno zostać pokryte zwiększeniem dawki

hydrofilnych leków przeciwbakteryjnych Specyfika przebiegu infekcji, np.: dodatkowe przestrzenie płynowe

w miejscu infekcji, zmiany w wewnątrzpłucnej farmakokinetyce antybiotyków, np. zapalenia płuc w przebiegu COVID

Konieczność zwiększenia dawki w celu minimalizacji wpływu straty dystrybucyjnej na skuteczność efektu przeciwbakteryjnego

Stosowane metody wspomagania pozaustrojowego, np.: filtracja, dializa, ECMO

Metody eliminacji pozaustrojowej mogą zmieniać zarówno objętość dystrybucji, jak i parametry klirensowe, co powinno być uwzględnione w strategii dawkowania

Zmiana parametrów klirensowych Wpływ wydolności wątroby i nerek na parametry farmakokinetyczne leków przeciwbakteryjnych

Inne jednoczasowo stosowane leki, np.: diuretyki, aminy presyjne, leki wpływające na objętość wydzieliny oskrzelowej

Mogą modyfikować zarówno parametry dystrybucyjne, jak i klirensowe leków przeciwbakteryjnych

Tabela 1. Parametry przyczyniające się do konieczności zmiany strategii dawkowania leków przeciwbakteryjnych.

przyczynę zakażenia, co ma szczególne znaczenie w przypadku prowadzenia terapii empirycznej. W praktyce obserwuje się ciągły wzrost wartości MIC (ang. minimal inhibitory concen-tration; minimalne stężenie hamujące), co powoduje, że jeszcze rozważniej powinno podejmować się decyzję o zastosowaniu antybiotyku, a także szczególnie zwrócić uwagę na schemat jego dawkowania. Modele farmakokinetyczno-farmakodynamicz-ne (PK/PD) opisują zależność pomiędzy stężeniem leku w pły-nach ustrojowych (głównie we krwi – kompartment centralny) u danego pacjenta oraz innymi parametrami farmakokinetycz-nymi a mierzalnym efektem działania tego leku. W przypadku leków przeciwbakteryjnych, wykorzystując wartości MIC oraz podstawowe parametry farmakokinetyczne, można określić optymalny efekt terapeutyczny odnośnie prawidłowej strategii dawkowania. Najmniejsze stężenie hamujące zwykle jest uwa-żane za miarę siły działania chemioterapeutyku. Wartość ta (wyznaczana dla określonego szczepu) nie jest stała dla całego zakresu działania chemioterapeutyku, tzn. w praktyce różni się dla różnych gatunków i szczepów bakterii. Odpowiednie stęże-nie antybiotyków można osiągnąć poprzez zwiększestęże-nie dawki leku lub korektę przedziału dawkowania. Kloksacylina z biał-kami krwi wiąże się w około 95%. Okres półtrwania wynosi 30–45 minut. U pacjentów z niewydolnością nerek zwiększa się do 1–2 godzin. Kloksacylina jest antybiotykiem, którego efekt przeciwbakteryjny zależy od czasu (T>MIC). Dobrze pe-netruje do: zmienionych zapalnie kości i stawów, płynu opłuc-nowego, maziowego, jam surowiczych, a także ropy. Przenika przez łożysko i do mleka. Do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) przenika tylko w stanach zapalnych. Wydalana jest głównie przez nerki (około 40 do 60%), w wyniku przesącza-nia kłębuszkowego i wydalaprzesącza-nia kanalikowego, oraz w niewiel-kiej ilości z żółcią (około 10%). W przypadku infekcji toczącej się poza łożyskiem naczyniowym – z uwagi na konieczność uwzględnienia straty dystrybucyjnej – aktualnie zalecana daw-ka kloksacyliny u pacjentów dorosłych z prawidłową funkcją nerek nie powinna być mniejsza niż 2 g w przedziale dawko-wania 4–6-godzinnym, w zależności od cech indywidualnych pacjenta. Dawki niższe są obarczone ryzykiem wystąpienia oporności. Pomimo że kloksacylina należy do antybiotyków,

których efekt zależy od czasu, w którym stężenie leku w miej-scu infekcji jest powyżej MIC (T>MIC), parametr ten zawiera zależność od stężenia, bo odnosi się do wartości MIC. Z tego też powodu strategia poprawnego i zindywidualizowanego dawkowania jest tak istotna [5–7].

Na Ryc. 2 przedstawiono parametry farmakokinetyczne antybiotyków, w tym kloksacyliny [7].

Z uwagi na profil farmakokinetyczny leku w praktyce kli-nicznej kloksacylinę podaje się dożylnie w dawce 1–2 g co 4–6 godzin. W ciężkich zakażeniach, a także w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, antybiotyk stosuje się w dawce 12 g/dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Przedstawiona stra-tegia dawkowania jest tym istotniejsza w praktyce, gdy w co-raz większej populacji pacjentów stwierdza się dodatkowe czynniki zmieniające parametry farmakokinetyczne stoso-wanych leków przeciwbakteryjnych [5–7]. W Tabeli 1 zebra-no istotne parametry, które przyczyniają się do konieczzebra-ności zmiany strategii dawkowania leków przeciwbakteryjnych [7].

Na podstawie zaprezentowanych informacji można stwierdzić, że o skuteczności leczenia zakażeń decyduje nie tylko wybór antybiotyku, lecz także optymalna strategia daw-kowania dostosowana – zarówno do cech pacjenta, jak i cech toczącej się infekcji.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net). Annual Epidemiological

Re-port for 2019. ECDC (online); https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/ documents/Additional-tables-EUEEA-population-weighted-mean-2019.pdf 2. Fischer J, Ganellin CR. Analogue-Based Drug Discovery. John Wiley & Sons,

2006, p. 490.

3. Kowalska-Krochmal B. Gronkowiec złocisty metycylinowrażliwy – potencjał chorobotwórczy i lekowrażliwość. Forum Zakażeń 2017;8(4):253–259. 4. Page MI. The Chemistry of β-Lactams. Springer Science & Business Media,

2012, p. 103.

5. Schwinghammer TL, DiPiro JT, Ellingrod VL et al. Pharmacotherapy Handbook.

McGraw Hill, New York, 2021.

6. Wilson JW, Estes LL. Leczenie Chorób Infekcyjnych (red. wyd. polskiego

Dzier-żanowska-Fangrat K). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2021. 7. Zielińska-Borkowska U, Woroń J. Antybiotykoterapia w Intensywnej Terapii.

Medical Education, Warszawa, 2018.