KOINFEKCJA HCV/HIV – WSPÓŁCZESNE OPCJE TERAPEUTYCZNE
LECZENIA HCV
COINFECTION HCV/HIV – CURRENT HCV THERAPEUTIC OPTIONS
STRESZCZENIE: Wydłużenie i poprawa jakości życia pacjentów poddanych skutecznej terapii antyretrowirusowej (ang. antiretroviral – ARV, ang. combined antiretroviral therapy – cART) zwiększa liczbę osób współzakażonych HCV (ang. hepatitis C virus, wirusowe zapalenie wą-troby typu C – wzw C), u których możliwe oraz celowe jest równoległe prowadzenie terapii anty- HCV. Jest to jednak skomplikowany problem kliniczny. W pracy omówiono wpływ ko-infekcji HIV/HCV na wątrobę, w tym: progresję włóknienia, możliwości terapeutyczne terapii zakażenia HCV i cART oraz interakcje lekowe.
SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, HCV, HIV, konfekcja HIV/HCV, pegylowany interferon alfa, rybawiryna, telaprewir
ABSTRACT: Owing to the efficient antiretroviral treatment (antiretroviral – ARV, combined an-tiretroviral therapy – cART) the growing number of patients with HIV/HCV (hepatitis C virus) coinfection requires treatment for HCV infection. In his paper was discussed the impact of HIV/HCV coinfection on progression of the liver disease, therapeutic options, new drugs and interactions between antiretrovirals and anti-hepatitis C treatment.
KEY WORDS: boceprevir, coinfection HIV/HCV, HCV, HIV, pegylated interferon alpha, ribavirin, telaprevir
1 I Oddział Chorób Zakaźnych Wojewódz-kiego Szpitala Specjalistycznego im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu 2 Zakład Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Wydziału Lekarsko-Stomatologicznego Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
} JUSTYNA JANOCHA-LITWIN
I Oddział Chorób Zakaźnych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu, ul. Koszarowa 5, 51-149 Wrocław, Tel.: (71) 395 75 42, Fax: (71) 395 75 05, e-mail: justynajanocha@o2.pl
Wpłynęło: 14.01.2014 Zaakceptowano: 25.02.2014
WPŁYW KOINFEKCJI HIV/HCV NA WĄTROBĘ
U pacjentów zakażonych HIV/HCV choroby wątroby są główną przyczyną zgonów oraz hospitalizacji niezwiąza-nych bezpośrednio z AIDS (ang. acquired immune deficien-cy syndrome).
U osób z koinfekcją HIV/HCV rzadziej dochodzi o sa-moistnej eliminacji zakażenia HCV (5%) w porównaniu do zakażonych jedynie wirusowym zapaleniem wątroby typu C (15–30%) [1].Wykazano również, że współzakażenie HIV i HCV ma istotny wpływ na szybszą progresję włók-nienia w wątrobie w porównaniu z pacjentami z monoin-fekcją, przy czym wyższa wiremia HIV wiąże się z szybszą progresją włóknienia i przebudową do marskiej wątroby [2, 3]. Z drugiej strony istotnym czynnikiem wpływającym na spowolnienie postępu włóknienia miąższu wątroby jest
stała supresja wiremii HIV RNA poniżej 400 kopii/ml. Ko-infekcja HIV/HCV zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy oraz chorób układu sercowo-naczyniowego, co równocze-śnie może pogłębiać postęp choroby [4].
Do dodatkowych czynników, często występujących w po-pulacji pacjentów zakażonych HIV, zwiększających ryzyko wystąpienia progresji choroby wątroby, należą: nadużywa-nie alkoholu lub środków odurzających, hepatotoksyczne działanie leków (w tym antyretrowirusowych), koinfekcja HBV (ang. hepatitis B virus, wirusowe zapalenie wątroby typu B – wzw B), stłuszczenie wątroby [5]. Zakażenie HIV u chorych z niewydolnością wątroby lub wczesnym rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) nie jest jednak przeciwwskazaniem do przeszczepu tego narządu.
WSKAZANIA DO TERAPII HCV U PACJENTÓW
ZAKAŻONYCH HIV
Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia HIV te-rapią antyretrowirusową cART u pacjentów współzaka-żonych HCV nie odbiegają od ogólnych wytycznych; taką terapię powinno się rozpocząć przy liczbie limfocytów CD4 poniżej 350 komórek/mm2 [6]. cART można wpro-wadzić u części chorych z niewyrównaną marskością wą-troby z uwzględnieniem redukcji dawek niektórych leków antyretrowirusowych.
Optymalny moment rozpoczęcia cART u zakażonych HCV nie został dokładnie ustalony, stąd podstawowy dy-lemat wyboru między momentem włączenia terapii a lecze-niem zakażenia wzw C. Uważa się, że przed rozpoczęciem kuracji HCV zakażenie HIV powinno zostać ustabilizowa-ne (na terapii cART lub bez); liczba limfocytów CD4 po-winna wynosić powyżej 200, a najlepiej powyżej 450 ko-mórek/ mm2. Pacjenci z CD4 <350 komórek/mm2 powinni – przed rozpoczęciem terapii wzw C – co najmniej przez 6 miesięcy stosować cART [7].
Leczenie przyczynowe zakażenia wzw C należy rozwa-żyć u każdego chorego zakażonego HIV [5]. Podstawowym warunkiem sukcesu terapeutycznego jest dobra współpraca lekarza z pacjentem w celu osiągnięcia jak najlepszej adhe-rencji w trakcie terapii.
Chory musi spełnić ogólne wskazania i kryteria bezpie-czeństwa leczenia HCV, przy uwzględnieniu szeregu prze-ciwwskazań (np. pegylowanego interferonu (PEG-IFN) nie stosuje się u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby). Nasilone włóknienie miąższu wątroby (F2–F4), potwierdzone oceną histologiczną bioptatu lub coraz częściej metodami nieinwazyjnymi (Fibrotest®, technika elastografii np. Fibroscan®), jest wskazaniem do pilnego rozpoczęcia le-czenia HCV. Wiąże się to z udowodnioną szybką progresją choroby w subpopulacji pacjentów zakażonych HIV. U cho-rych bez włóknienia lub z jego niewielkim stopniem (F1), leczenie można odroczyć. W Oddziale Chorób Zakaźnych Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. J. Gromkow-skiego we Wrocławiu okres oczekiwania na rozpoczęcie te-rapii przyczynowej HCV u pacjenta z włóknieniem wątroby ≥F2 i koinfekcją HIV nie przekracza trzech miesięcy. Lecze-nie choroby wątroby związanej z zakażeLecze-niem wzw C może być również prowadzone u chorych współzakażonych HIV przyjmujących substytucyjnie metadon lub buprenorfinę.
W skali globalnej dostępność do terapii zakażenia HCV pacjentów z koinfekcją HIV jest ogólnie niska (0–23%). Przyczyny tej sytuacji są następujące:
t brak dostępu do leków; t wysokie koszty terapii;
t brak ustalonych wytycznych/rekomendacji w zakre-sie terapii HCV u pacjentów z koinfekcją HIV w wie-lu krajach;
t możliwe działania niepożądane w trakcie leczenia; t przeciwwskazania do włączenia terapii zakażenia
HCV [8].
PRZECIWSKAZANIA DO LECZENIA
PRZECIWWIRUSOWEGO HCV
U ZAKAŻONYCH HIV
Do przeciwwskazań leczenia przeciwwirusowego HCV u zakażonych HIV należą:
t pełnoobjawowy AIDS (liczba limfocytów CD4 <200 komórek/mm2 lub obecność choroby wskaźnikowej); t nieskuteczne leczenie zakażenia HIV;
t czynna narkomania lub alkoholizm;
t niewyrównana marskość oraz niewydolność wątro-by (występuje, kiedy chorzy nie spełniają kryteriów bezpieczeństwa aktualnie standardowej terapii HCV opartej na preparatach interferonu i rybawiryny (RBV). U tych osób należy rozważyć kwalifikację do przeszczepu wątroby. Pierwszy przeszczep tego narządu z powodu niewydolności u pacjenta zaka-żonego HIV w Polsce odbył się w 2011 roku w War-szawskiej Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyj-nej i Wątroby);
t ciąża lub karmienie piersią;
t niewydolność krążenia lub zaawansowana choroba niedokrwienna serca;
t zaburzenia psychiczne (z wyjątkiem schorzeń le-czonych i dobrze kontrolowanych, po konsultacji psychiatrycznej);
t aktywna choroba o podłożu autoimmunologicznym; t choroba nowotworowa lub duże ryzyko wznowy
(po konsultacji onkologicznej); t niewyrównana cukrzyca;
t niepoddające się leczeniu zaburzenia funkcji tarczycy;
t nieobecność HCV RNA w surowicy lub tkance wą-trobowej przy obecności przeciwciał anty-HCV;
OPCJE TERAPEUTYCZNE LECZENIA HCV
U PACJENTÓW ZAKAŻONYCH HIV DOSTĘPNE
W POLSCE – LECZENIE STANDARDOWE
Obecnie dla pacjentów z koinfekcją HCV/HIV jest do-stępna terapia dwulekowa, oparta na preparatach ryba-wiryny z pegylowanym interferonem alfa-2a lub alfa-2b. Długość terapii skojarzonej PEG-IFN z RBV u chorych z koinfekcją (niezależnie od genotypu HCV) powinna wy-nosić 48 tygodni [9].
Szczegółowe wytyczne odnośnie zasad kwalifikacji, dłu-gości terapii, dawek leków oraz przeciwwskazań są zawarte
w programie lekowym Ministerstwa Zdrowia z dnia 1 maja 2013 roku dotyczącym wzw C [9].
Rybawirynę w postaci tabletek po 200 mg należy stoso-wać w dawce 800 mg na dobę u pacjentów z genotypem 2 i 3 (G2, G3) HCV, w przypadku G1 i G4 u chorych z masą ciała <75 kg – w dawce 1000 mg/dzień (dwie tabletki rano i trzy wieczorem), a gdy masa ciała wynosi ≥75 kg – 1200 mg/ dzień (po trzy tabletki rano i wieczorem). U pacjentów z koinfek-cją HIV/HCV dawka RBV jest stała i wynosi 800 mg nie-zależnie od genotypu. PEG-IFN alfa-2a podaje się w dawce 180 μg podskórnie, a PEG-IFN alfa-2b – w dawce 1,5 μg/kg masy ciała podskórnie, raz w tygodniu.
Dawkowanie rybawiryny lub preparatów PEG-IFN alfa powinno ulec modyfikacji, jeśli pojawiają się działania nie-pożądane, najczęściej: neutropenia, niedokrwistość, mało-płytkowość. Szczegóły modyfikacji dawek poszczególnych preparatów są zawarte w charakterystyce danego produk-tu leczniczego. W celu oceny trwałości leczenia istotne są: osiągnięcie niewykrywalnej wiremii HCV w 24. tygodniu po zakończeniu terapii – SVR (ang. sustained viral respon-se) (ostatnio ten okres sugeruje się skrócić do 12. tygodnia – tzw. SVR12), unikanie redukcji dawek leków w trakcie prowadzonej terapii oraz pełna adherencja w trakcie pierw-szych 12 tygodni leczenia [10]. Do istotnych wskaźników zwiększających szansę osiągnięcia SVR należą:
t zakażenie genotypem 2 HCV i 3 HCV (najważniej-szy czynnik predykcyjny osiągnięcia SRV);
t niska wiremia HCV przed rozpoczęciem leczenia (ang. viral load – VL) – <800 00 IU/ml;
t brak marskości;
t młody wiek pacjenta (<40. roku życia);
t aktywność Alat w surowicy krwi powyżej 3×ggn (trzykrotna górna granica normy);
t polimorfizm interleukiny IL-28B genotyp C/C. Według Programu Narodowego Funduszu Zdrowia, w ramach kwalifikacji do leczenia wzw C należy wykonać następującą diagnostykę: szereg standardowych badań bio-chemicznych krwi, morfologię krwi obwodowej, wiremię ilościową HCV RNA oraz genotyp, oznaczenie antygenu HBs, USG jamy brzusznej oraz biopsję wątroby w celu po-twierdzenia zmian zapalnych i włóknienia w obrazie histo-patologicznym, a także wykluczenia innych schorzeń tego
narządu. Odstąpić od biopsji można w przypadku pacjen-tów z genotypem G2 i G3 HCV oraz u wszystkich chorych z klinicznymi cechami marskości wątroby, z nadciśnieniem wrotnym i mnogimi naczyniakami wątroby z genotypami G1 i G4 HCV. Program NFZ nie uwzględnia możliwości oceny nieinwazyjnej stopnia włóknienia wątroby u osób z zaburzeniami krzepnięcia (np. hemofilia), mnogimi tor-bielami wątroby czy nieakceptujących badań inwazyjnych – ta grupa pacjentów nie może być kwalifikowana do lecze-nia w ramach NFZ. U chorych z G2 i G3 należy wykonać nieinwazyjne badanie oceniające stopień zaawansowania włóknienia wątroby o potwierdzonej naukowo wiarygod-ności, jakim jest badanie elastograficzne Fibroscan® [9]. We wcześniejszych rozporządzeniach Ministra Zdrowia dotyczących leczenia przewlekłego wzw C wymieniano również FibroTest (kompilacja wybranych parametrów bio-chemicznych w surowicy krwi) [11]. Badanie elastograficz-ne metodą Fibroscan® jest obecnie jedyną metodą pomiaru elastografii, zatwierdzoną przez: FDA (ang. Food and Drug Administration) w kwietniu 2013 roku, EASL (ang. Europe-an Association for the Study of the Liver) oraz rozporządze-nie Ministra Zdrowia z 18 lutego 2011 roku [11–13].
Istnieje możliwość oznaczania polimorfizmu genu in-terleukiny 28B; genotyp C/C warunkuje lepszą odpowiedź na leczenie niż C/T lub T/T. Nie jest to jednak badanie obli-gatoryjne przez rozpoczęciem leczenia.
Kurację należy przerwać, jeśli wiremia HCV RNA (ilo-ściowo) w 12. tygodniu terapii nie spadnie poniżej 2 log10 względem wartości wyjściowej lub jest wykrywalna w 24. tygodniu (HCV RNA jakościowo).
Odsetek uzyskania SVR jest niższy wśród chorych z HCV/ HIV w porównaniu z pacjentami z monoinfekcją wzw C.
Wyniki badań klinicznych, oceniających skuteczność terapii wzw C u pacjentów zakażonych HIV preparatami PEG-IFN z RBV w zależności od genotypu, przedstawiono w Tabeli 1 [14–17].
Laguno i wsp. wykazali, że nie ma istotnej statystycz-nie różnicy w osiągnięciu SVR u pacjentów z koinfekcją HCV/ HIV leczonych preparatami pegylowanego intefero-nu alfa-2a vs. alfa-2b z rybawiryną (SVR 46% vs. 42%) [18]. Odsetek SVR w przypadku reterapii jest dużo niższy niż w przypadku terapii pierwotnej, stąd sugestie, by powtórnej
ACTG 5071 study APRICOT
study
BARCELONA study
RIBAVIC study
PEG-IFN alfa-2a+RBV PEG-IFN alfa-2a+RBV PEG-IFN alfa-2b+RBV PEG-IFN alfa-2b+RBV
SVR, genotyp HCV inny niż G1 i G4 73% 62% 53% 44%
SVR HCV G1 14% 29% 38% (G1 i G4) 17% (G1 i G4)
SVR wszystkie genotypy łącznie 27% 40% 44% 27%
Tabela 1. Ocena SRV w zależności od genotypu terapii preparatami pegylowanego interferonu z rybawiryną pacjentów z koinfekcją HIV na podstawie wybranych badań klinicznych (według [14–17]).
kuracji, opartej na standardowej kombinacji PEG-IFN alfa/ RBV, w ogóle nie proponować pacjentom z koinfekcją HIV/HCV; tym bardziej, że wchodzą do praktyki klinicznej nowe, wysoce efektywne (choć drogie) opcje terapeutyczne leczenia wzw C.
NOWE OPCJE TERAPEUTYCZNE LECZENIA
HCV
Do chwili obecnej zarejestrowano cztery leki o aktywno-ści anty-HCV, określane jako DAA (ang. direct acting anti-viral drug), liczne inne są trakcie zaawansowanych badań klinicznych.
Aktualnie zarejestrowane są następujące preparaty: t inhibitory proteazy (ang. protease inhibitors – PIs)
NS34A HCV: boceprewir (BOC), telaprewir (TPV), simeprewir;
t inhibitor polimerazy NS5B HCV: sofosbuwir. Telaprewir i boceprewir są lekami tzw. pierwszej genera-cji, przeznaczonymi do stosowania wyłącznie w schemacie trójlekowym wraz z PEG-IFN oraz RBV, jedynie u zakażo-nych HCV G1. Terapia ta dostępna jest również w Polsce w ramach refundacji NFZ według ścisłych wskazań [9]. Po-zostałe z wymienionych są zarejestrowane jedynie w nielicz-nych krajach, niemniej co istotne – także w schematach bez PEG- IFN alfa (np. sofosbuwir w połączeniu z RBV u zaka-żonych G2 i G3 HCV oraz z PEG-IFN i RBV u zakau zaka-żonych HCV G1, 4, 5, 6) [19]. Terapia trójlekowa w istotny sposób zwiększa odsetek pacjentów z SVR, jednak taka forma lecze-nia jest kosztowana i obarczona ryzykiem wystąpielecze-nia licz-nych objawów niepożądalicz-nych, co w 16–21% przypadków prowadzi do konieczności jej przerwania.
Terapia nowymi preparatami o aktywności anty-HCV, będącymi w trakcie finalnych badań klinicznych, jest nie tylko skuteczniejsza, lecz także – w porównaniu z bocepre-wirem czy telaprez bocepre-wirem – wiąże się ze znacznie mniejszą liczbą objawów niepożądanych. Niestety aktualnie żaden z wymienionych leków nie został zarejestrowany do lecze-nia koinfekcji HCV/HIV. Trwają liczne badado lecze-nia kliniczne oceniające skuteczność, bezpieczeństwo i interakcje (syner-gizm, antagonizm) między nowymi inhibitorami proteazy NS3/4A HCV, inhibitorami polimerazy NS5B a lekami an-tyretrowirusowymi i innymi, często stosowanymi u pacjen-tów zakażonych HIV preparatami (np. przeciwgrzybiczymi, antybiotykami, psychotropowymi, przeciwpadaczkowymi, antyarytmicznymi, antylipemicznymi, antykoncepcyjny-mi). Skuteczność terapii trójlekowej z TVR u pacjentów zakażonych HIV (nieleczonych ARV lub leczonych skutecz-nie) oceniono w badaniu Study 110 [20]. SVR12 (trwała od-powiedź na leczenie w 12. tygodniu po jego zakończeniu)
u pacjentów leczonych telaprewirem wyniosła 74% vs. 45% u chorych bez TVR, przyjmujących PEG-IFN alfa-2a z RBV. Natomiast liczba działań niepożądanych w trakcie terapii trójlekowej u pacjentów współzakażonych HIV nie odbie-gała od tych występujących u osób z monoinfekcją HCV.
Zastosowanie BOC u chorych z koinfekcją HIV/HCV również skutkowało wyższym odsetkiem SRV12: 62,5% le-czonych terapią trójlekową vs. 26,5% stosujących PEG-IFN z RBV [21].
INTERAKCJE LEKOWE
U pacjentów stosujących leki antyretrowirusowe, zakażo-nych i/lub leczozakażo-nych z powodu HCV, należy unikać:
t leków potencjalnie hepatotoksycznych, tj. newira-piny (NPV), głównie u chorych z limfocytami CD4 >400 komórek/mm3 (a nawet u osób nieleczonych z powodu zakażenia HCV);
t łącznego stosowania zydowudyny (ZDV) i rybawi-ryny z powodu zwiększonego ryzyka głębokiej nie-dokrwistości; wskazana jest zamiana ZDV na inny lek w trakcie terapii wzw C;
t równoczesnego włączania efawirenzu (EFV)
i PE G-IFN ze względu na możliwość indukcji zabu-rzeń psychiatrycznych; preparaty te mogą być razem stosowane, ale nie jest zalecane ich równoczasowe włączenie (przy dobrej tolerancji EFV można dodać PEG-IFN);
t stosowania archaicznej już didanozyny (ddI) w po-łączeniu z RBV – zwiększa to ryzyko kwasicy mle-czanowej, zapalenia trzustki oraz dekompensacji funkcji wątroby u pacjentów z marskością wątroby; ddI jest też przeciwwskazana u chorych z rozpozna-ną marskością wątroby; w chorobach tego narzą-du niewielkim nasileniu może być stosowana wraz z terapią PEG- IFN i RBV (ale z zachowaniem dużej ostrożności).
Ponadto stosowanie inhibitorów proteazy HIV może wpływać negatywnie na osiągnięcie SVR [22].
Opierając się na dostępnych danych, nie zaleca się po-dawania boceprewiru oraz telaprewiru wraz z inhibitorami proteazy HIV, NNRTI (ang. non-nucleoside reverse trans-criptase inhibitor) oraz antagonistami CCR5. W przypadku stosowania TVR z efawirenzem należy zwiększyć dawkę te-laprewiru; przyjmując etrawirynę (ETV), atazanawir (ATV) lub raltegrawir (RGV) nie ma konieczności modyfikacji dawek leków [23]. W przypadku boceprewiru najlepiej za-stosować terapię trójlekową, opartą na BOC u pacjentów niestosujących ART lub pozostających przy terapii antyre-trowirusowej opartej na RGV.
PODSUMOWANIE
W Polsce – mimo marginalizacji zjawiska narkomanii dożylnej oraz bezpłatnego i dobrego dostępu do skutecz-nego leczenia cART – liczba osób, u których stwierdza się zakażenie HIV, z wielu względów stopniowo się zwiększa, choć zdecydowanie wolniej niż w latach poprzednich. Wią-że się to z bagatelizowaniem przez środowiska homosek-sualne i osoby heterosekhomosek-sualne zasad bezpiecznego seksu, co przekłada się na coraz większą liczbę pacjentów z koin-fekcjami HIV/HBV lub HIV/HCV, a tym samym na poten-cjalną konieczność leczenia zakażenia wzw C u tych osób. Pacjenci z koinfekcją HCV/HIV przy kwalifikacji do le-czenia anty- HCV są traktowani w Polsce priorytetowo. Skuteczność terapii anty-HCV oraz jej bezpieczeństwo nie są satysfakcjonujące. Stąd też rosnące oczekiwania wobec nowych terapii trójlejkowych/pięciolekowych, w tym bezin-terferonowych (oczekujących obecnie na rejestrację), rów-nież dla pacjentów zakażonych HCV/HIV.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J Hepatol 2006;44(Suppl. 1):S6–S9.
2. Poynard T, Mathurin P, Lai CL et al. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. J Hepatol 2003;38(3):257–265.
3. Rockstroh JK. Influence of viral hepatitis on HIV infection. J Hepatol 2006;44(Suppl. 1):S25–S27.
4. National AIDS Trust. Hepatitis C and HIV co-infection. Report: January 2012. NAT (online) 2012; http://www.nat.org.uk/media/Files/Publications/Jan-2012-Hepatitis-C-and-HIV-co-infection.pdf
5. World Health Organization. Management of hepatitis C and HIV co-infection. Clinical Protocol for the WHO European Region (2011 revision). WHO (on-line) 2011; http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/152012/ e95792.pdf
6. Horban A, Podlasin R, Cholwińska G et al. Zasady opieki nad osobami zaka-żonymi HIV. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS 2013. PTN AIDS (online) 2013; http://ptnaids.pl/attachments/article/20/Rekomenda-cje%20PTN%20AIDS%202013.pdf
7. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV- infected adults and adolescents. AIDSinfo (online); http://aidsinfo.nih. gov/contentfiles/adult_oi.pdf
ment of hepatitis and HIV infection in co-infected patients: results of a survey performed before the 2005 Consensus Conference. J Hepatol 2006;44(Suppl. 1):S2–S5.
9. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Program le-kowy dotyczący WZW C Ministerstwa Zdrowia z dnia 1 maja 2013 r. Promete-usze – Stowarzyszenie Pomocy Chorym z HCV (online); http://hcv.pl/galeria/ NFZ/2013–04–24_program-lekowy-18–2.pdf
10. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR et al. Peginterferon-alpha2a and ri-bavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140(5):346–355. 11. Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 18 lutego 2011 roku.
Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ministerstwo Zdrowia (online) 2011; http://www.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/ zal_wzw_prog_zdr_22022011.pdf
12. FDA approves FibroScan® for non-invasive liver diagnosis. PR Newswire (online) 2013; http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-fibroscan-for-non-invasive-liver-diagnosis-203186961.html
13. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guideli-nes: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55(2):245–264. 14. Chung RT, Andersen J, Volberding P et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin
versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-
coinfec-ted persons. N Eng J Med 2004;351(5):451–459.
15. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Eng J Med 2004;351(5):438–450.
16. Laguno M, Murillas J, Blanco JL et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patient. AIDS 2004;18(13):F27–F36.
17. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. Pegylated interferon alfa-2b vs. standard in-terferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292(23):2839–2848.
18. Laguno M, Cifuentes C, Murillas J et al. Randomized trial comparing pegyla-ted interferon alpha-2b versus pegylated interferon alpha-2a, both plus riba-virin, to treat chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus patients. Hepatology 2009;49:22–31.
19. Gilead announces U.S. FDA priority review designation for sofosbuvir for the treatment of hepatitis C. Gilead (online) 2013; http://www.gilead.com/ news/press-releases/2013/6/gilead-announces-us-fda-priority-review-designation-for-sofosbuvir-for-the-treatment-of-hepatitis-c
20. Sulkowski MS, Sherman KE, Dieterich DT et al. Combination therapy with telaprevir for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients with HIV: a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159(2):86–96.
21. Sulkowski M, Pol S, Cooper C et al. Boceprevir + pegylated interferon + ri-bavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients: end of treatment (week 48) interim results. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections (CROI 2012), 5–8 March 2012, Seattle, USA. Abstract no. 47. 22. Vallet-Pichard A, Pol S. Natural history and predictors of severity of chronic
hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) co-infec-tion. J Hepatol 2006;44(Suppl. 1):S28–S34.
23. Charakterystyka produktu leczniczego Incivo® Janssen-Cilag. European Medi-cines Agency (online); http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_ library/EPAR_-_Product_Information/human/002313/WC500115529.pdf
