ZABURZENIA MINERALIZACJI KOŚCI W ZAKAŻENIU HIV
– MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE
BONE MINERAL DISORDERS IN HIV INFECTION – THERAPEUTIC OPTIONS
STRESZCZENIE: Po wprowadzeniu HAART do leczenia zakażenia HIV i znacznym wydłużeniu życia pacjentów, zaczęto obserwować odległe powikłania tej terapii, m.in. choroby kości (oste-openię, osteoporozę, osteomalację). Zasadniczą rolę w regulacji przebudowy kości w stanach fizjologii oraz patologii odgrywa szlak sygnałowy OPG/RANK/RANKL, który jest ściśle powiąza-ny z mediatorami stanów zapalpowiąza-nych, czynnikami wzrostowymi i układem hormonalpowiąza-nym. Ob-niżenie mineralnej gęstości kości jest powszechnym zjawiskiem w populacji osób HIV(+); czę-stość osteopenii oceniano w tej grupie na 22–77%, a osteoporozy – na 3–33%. Etiologia zabu-rzeń mineralizacji kości u chorych zakażonych HIV jest wieloczynnikowa. Rozważa się bezpo-średni i pobezpo-średni wpływ wirusa na tkankę kostną, czynniki związane z leczeniem antyretrowi-rusowym oraz klasyczne czynniki ryzyka osteoporozy (częściej występujące w populacji osób z HIV). Obowiązujące obecnie zalecenia leczenia osteoporozy w grupie HIV(+) są podobne do rekomendacji odnoszących się do populacji niezakażonej: obejmują leczenie bisfosfonia-nami w połączeniu z witaminą D i uzupełnieniem podaży wapnia, wraz z modyfikacją stylu ży-cia i prewencją upadków. Niektórzy autorzy zalecają stosowanie leków antyretrowirusowych o mniejszej toksyczności na metabolizm kostny, np. raltegrawiru z grupy inhibitorów integrazy u osób z wysokim ryzykiem złamań.
SŁOWA KLUCZOWE: HAART, HIV, mineralna gęstość kości, osteoporoza, ryzyko złamań ABSTRACT: After the introduction of effective antiretroviral therapy that leaded to significant extension of HIV patient’s life, the long-term complications of this treatment were observed. Among these side effects bone disease such as osteopenia, osteoporosis, osteomalacia were noticed. An essential role in the regulation of bone remodeling in states physiology and patho-logy of the signaling pathway plays an OPG/RANK/RANKL, which is closely associated with the inflammatory mediators, growth factors and hormone system. The loss in bone mineral den-sity (BMD) is a common phenomenon in HIV(+) patients. The frequency of osteopenia is es-timated at 22–77% and osteoporosis – 3–33%. The etiology of disorders of bone mineraliza-tion in HIV is multifactorial. It is contemplated direct and indirect impact of HIV infecmineraliza-tion on bone tissue, ARV treatment and classical risk factors for osteoporosis, that are more prevalent in HIV-infected population. The current recommendations for treating osteoporosis are similar to the population without HIV and include the bisphosphonate therapy in combination with vitamin D supplement calcium intake with lifestyle modification and prevention falls. Some authors recommend the use of antiretroviral drugs with less bone metabolism toxicity, e.g. ral-tegravir, integrase inhibitors, especially in patients with high risk fractures.
KEY WORDS: bone mineral density, fracture risk, HAART, HIV, osteoporosis
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie } EWA SIWAK
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa,
Tel.: (22) 335 81 01, e-mail: siwakeb@gmail.com Wpłynęło: 01.12.2015 Zaakceptowano: 12.12.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015069
WSTĘP
Wprowadzenie w 1996 roku wysoce aktywnej terapii an-tyretrowirusowej (ang. highly active antiretriviral therapy – HAART) do leczenia zakażenia HIV (ang. human immu-nodeficiency virus) poprawiło znacznie rokowania pacjen-tów, przyczyniło się do wydłużenia ich życia oraz do po-prawy jego jakości [1]. Obserwując starzenie się populacji HIV(+) oraz przewlekle toczący się proces immunozapalny w organizmie, zaczęto zauważać odległe powikłania terapii antyretrowirusowej, m.in.: lipodystrofie, dyslipidemie, za-burzenia sercowo-naczyniowe, insulinooporność, dysfunk-cje neuropoznawcze oraz choroby kości, takie jak osteope-nia, osteoporoza, osteomalacja [2]. W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się zaburzeniom metabolizmu kost-nego u osób zakażonych HIV i chorych na AIDS oraz moż-liwościom terapeutycznym w tym zakresie.
TKANKA KOSTNA – CZYNNIKI
KOŚCIOTWÓRCZE I KOŚCIOGUBNE
Kość jako tkanka aktywna metabolicznie w ciągu osob-niczego życia ulega stałej przebudowie (remodeling) [3]. W procesie właściwego dojrzewania i funkcjonowania oste-oklastów i osteoblastów ważną rolę odgrywa szlak, którego głównymi elementami są: białko – osteoprotegeryna (OPG), receptor aktywujący jądrowy czynnik kappa B (ang. recep-tor activa(ang. recep-tor of nuclear fac(ang. recep-tor-kappa B – RANK) oraz ligand dla RANK (ang. receptor activator of nuclear factor-kap-pa B ligand – RANKL) [4, 5]. OPG, jako główny regulator przebudowy kości w warunkach fizjologicznych i w stanach chorobowych, jest regulowany przez RANK i RANKL [6]. RANKL jest glikoproteiną należącą do rodziny białek TNF (ang. tumor necrosis factor), która jest głównym aktywa-torem różnicowania i osteoklastogenezy podczas resorp-cji kości, a OPG – jako receptor-atrapa – hamuje różnico-wanie osteoklastów przez blokoróżnico-wanie oddziaływań między ligandem RANKL a jego receptorem (RANK) [7]. RANK, białko należące również do rodziny receptorów TNF, jest funkcjonalnym receptorem dla RANKL. Ekspresję recep-tora aktywującego jądrowy czynnik kappa B stwierdzono na powierzchni wielu komórek: preosteoklastów, osteobla-stów, komórek linii makrocytarno-makrofagowej, limfocy-tów B i T, komórek dendrytycznych, a także w innych tkan-kach. Wynikiem połączenia RANK z RANKL na poziomie komórkowym w tkance kostnej jest różnicowanie preoste-oklastów do form dojrzałych, nasilenie aktywności kościo-gubnej oraz zahamowanie ich apoptozy. Degradacja tkanki kostnej prowadzi z kolei do uwalniania z jej macierzy lokal-nych czynników wzrostu – BMP (ang. bone morphogenetic protein, białko morfogenetyczne kości), TGF-β (ang. trans-forming growth factor β, transformujący czynnik wzrostu β)
oraz FGF (ang. fibroblast growth factor, czynnik wzrostu fi-broblastów) – stymulujących dojrzewanie prekursorów osteoblastów, które wydzielają OPG, główny inhibitor oste-oklastogenezy. Oś OPG/RANK/RANKL odgrywa zasadni-czą rolę w procesie remodelingu kości, którego głównym ce-lem jest utrzymanie prawidłowej gęstości masy kostnej [8, 9]. Stwierdzono, że regulacja działania systemu sygnałowe-go RANKL/RANK/OPG jest ściśle powiązana z mediatora-mi stanów zapalnych, czynnikaz mediatora-mi wzrostowyz mediatora-mi i układem hormonalnym. Oś RANK/RANKL jest również związana układem odpornościowym poprzez oddziaływanie między komórkami dendrytycznymi a limfocytami T. Aktywność komórek dendrytycznych, aktywacja limfocytów T i dojrze-wanie oraz funkcja limfocytów B są potencjalnie regulowa-ne przez osteoprotegerynę [10–12].
OCENA MINERALNEJ GĘSTOŚCI KOŚCI
Siła oraz strukturalna wytrzymałość kości zależą głów-nie od jej gęstości (ang. bone mineral density – BMD). Szczytowa masa kostna jest osiągana w trzeciej dekadzie ży-cia, a po tym okresie fizjologicznie każdego roku dochodzi do utraty około 1%, przy znacznym nasileniu 3–6% w okre-sie menopauzalnym u kobiet [13]. Nadal złotym standar-dem pomiaru BMD pozostaje technika dwuwiązkowej sorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray ab-sorptiometry – DEXA). Wynik badania densytometrycz-nego jest wyrażony za pomocą wielokrotności odchylenia standardowego SD, porównującego gęstość kości osoby ba-danej z gęstością kości u młodych zdrowych osób (T-score) i rówieśników (Z-score) [14].
Osteoporoza jest uogólnioną chorobą szkieletu, polegają-cą na zmniejszeniu mineralnej gęstości kości i upośledzeniu jej mikroarchitektury, co prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. Chorobę tę rozpoznaje się po wystąpieniu złamania niskoenergetycznego (niezależnie od BMD) lub na podsta-wie pomiaru gęstości kości, przy T-score równym lub niż-szym -2,5, a osteopenię przy T-score pomiędzy -1 a -2,5. Najczęściej pomiary BMD są wykonywane w bliższym od-cinku kości udowej lub/i w kręgach L1–L4 w projekcji tyl-no-przedniej [15].
Osteomalacja jest wynikiem upośledzonej mineraliza-cji macierzy kostnej przy zachowaniu jej objętości. W kon-sekwencji dochodzi do tworzenia się miękkiej tkanki kost-nej o zmniejszokost-nej wytrzymałości. Najczęstszą przyczyną osteomalacji jest znaczący niedobór witaminy D w organi-zmie [16]. Odkrycie receptorów dla tej witaminy poza ukła-dem kostnym przyczyniło się do poszukiwania związków między jej poziomem a funkcjonowaniem poszczególnych organów i układów. Wykazano, że niedobór witaminy D w or-ganizmie może być czynnikiem ryzyka: chorób sercowo-na-czyniowych, zaburzeń neuropoznawczych, depresji, zespołu
metabolicznego, zaburzeń układu immunologicznego oraz rozwoju lub progresji niektórych nowotworów [17]. Niedo-bory witaminy D wśród pacjentów zakażonych HIV stwier-dza się znacznie częściej niż w populacji ogólnej [18, 19].
Chociaż osteoporoza i osteomalacja różnią się zarówno pod względem etiologii, jak i leczenia, to obie jednostki cho-robowe są związane ze zmniejszeniem BMD i wzrostem ry-zyka złamań (Tabela 1).
PRZYCZYNY UTRATY MASY KOSTNEJ
W PRZEBIEGU ZAKAŻENIA HIV
Patomechanizmy zaburzeń mineralizacji kości w prze-biegu infekcji HIV nie zostały w pełni poznane. Wydaje się, że populacja osób zakażonych tym wirusem jest szczególnie narażona na wystąpienie utraty masy kostnej o wieloczynni-kowym mechanizmie. Potwierdzono możliwość bezpośred-niego wpływu HIV na metabolizm kostny poprzez zahamo-wanie proliferacji mezenchymalnych komórek pnia oraz ha-mowanie aktywacji i różnicowania się osteoblastów poprzez wirusową glikoproteinę gp 120 [20, 21]. Wirus może po-średnio – poprzez cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-α) i inne me-diatory, wśród których najlepiej poznany jest udział cytokin OPG/RANK/RANKL – aktywować osteoklasty [21, 22]. Za-stosowanie niektórych leków antyretrowirusowych, szcze-gólnie: tenofowiru (TDF), zydowudyny (ZDV) (należących do nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy – NRTI), efawirenzu (EFV) (należącego do nienukleozydo-wych inhibitorów odwrotnej transkryptazy– NNRTI) i inhi-bitorów proteazy (PI) wiązało się z nasileniem utraty masy kostnej. Występowanie klasycznych czynników ryzyka oste-oporozy, charakterystycznych dla populacji ogólnej, częściej obserwowano w populacji osób HIV(+):
t zaawansowany wiek;
t płeć żeńska; t rasa biała;
t predyspozycje genetyczne;
t niski wskaźnik BMI (ang. body mass index);
t hipogonadyzm;
t przyjmowanie niektórych leków (glikokortykoste-roidy, preparaty przeciwpadaczkowe, heparyna, do-ustne antykoagulanty, hormony tarczycy, inhibitory pompy protonowej);
t niektóre choroby współistniejące: endokrynologicz-ne (nadczynność przytarczyc, tarczycy, kory nad-nerczy), gastrologiczne (zespoły złego wchłaniania, zaburzenia trawienia), nefrologiczne (zaburzenie czynnościowe nerek, dializy), choroby tkanki łącz-nej, hematologiczne (szpiczak mnogi, białaczki); t styl życia: niedostateczna aktywność fizyczna,
nieod-powiednia dieta z małą podażą witaminy D, wapnia i białka;
t palenie tytoniu;
t nadmierna konsumpcja alkoholu i innych środków
psychoaktywnych (Ryc. 1) [23–25].
OSTEOPENIA I OSTEOPOROZA
U ZAKAŻONYCH HIV
Szacuje się, że w skali ogólnoświatowej osteoporozą jest zagrożonych około 75 milionów ludzi. Przeprowadzone liczne badania BMD u pacjentów zakażonych HIV w róż-nych stadiach kliniczróż-nych choroby, stosujących różne sche-maty terapeutyczne leczenia antyretrowirusowego, wykaza-ły, że obniżenie mineralnej gęstości kości jest powszechnie występującym zjawiskiem w praktyce klinicznej. Częstość osteopenii oceniono na 22–77%, a osteoporozy na 3–33% wśród osób z HIV [2, 26]. Problem ten dotyczy zarówno pa-cjentów leczonych, jak i nieleczonych antyretrowirusowo w młodszym i starszym wieku [27]. W badaniach prospek-tywnych, przeprowadzonych w grupie osób HIV(+) stosują-cych terapię HAART, stwierdzono spadek gęstości o 2–6% w kości udowej i kręgosłupie, szczególnie w pierwszych dwóch latach leczenia [28]. Pan i wsp. potwierdzili nasilenie
Schorzenie Zmiany w tkance kostnej Leczenie Osteopenia Zmniejszenie mineralnej gęstości
kości, zagrożenie osteoporozą (p BMD przy T-score między -1 a -2,5)
Modyfikacja stylu życia
Osteoporoza Znaczne zmniejszenie mineralnej gęstości kości ze wzrostem ryzy-ka złamań (pp BMD przy T-score < -2,5)
Bisfosfoniany + wita-mina D + wapń
Osteoma-lacja
Upośledzenie mineralizacji ko-ści (zmiękczenie) przy zachowa-niu macierzy kostnej (pp wapnia i fosforu w kości, p BMD)
Witamina D + wapń + fosforany
Tabela 1. Najczęstsze zaburzenia mineralizacji kości u osób zakażonych HIV.
Ryc. 1. Czynniki ryzyka obniżonej gęstości mineralnej kości u pacjentów zakażonych HIV.
procesów osteoklastogenezy po zastosowaniu niektórych IP, a także zydowudyny należącej do klasy NRTI [29]. Tenofo-wir – lek z grupy NRTI, często stosowany składnik wielu an-tyretrowirusowych schematów terapeutycznych – może być przyczyną proksymalnej tubulopatii, prowadzącej w rzad-kich przypadkach do osteomalacji spowodowanej hipofos-fatemią [30]. W badaniu ASSERT u pacjentów otrzymują-cych TDF potwierdzono większy spadek BMD w kości bio-drowej w porównaniu z osobami leczonymi innym prepa-ratem z grupy NRTI – abakawirem – oraz wykazano wzrost markerów obrotu kostnego, tj.: P1NP, osteokalcyny, frakcji kostnej fosfatazy zasadowej w grupie leczonych tenofowi-rem [31]. Stosowanie efawirenzu, leku należącego do NNR-TI, może prowadzić do deficytu witaminy D w organizmie poprzez wpływ na cytochrom P450 (inhibicja CYP2R1). Niedobory tej witaminy mogą wiązać się również z zasto-sowaniem niektórych PI poprzez zahamowanie aktywno-ści enzymów 1α-hydroksylazy i 25-hydroksylazy, prowadzą-cych do wytwarzania jej aktywnej formy [32].
OSTEOPENIA/OSTEOPOROZA A WYBÓR
SCHEMATU TERAPEUTYCZNEGO
ANTYRETROWIRUSOWEGO
Można sadzić, że zastosowanie niektórych leków z gru-py inhibitorów integrazy (ang. integrase stand transfer in-hibitor – INSTI) mogłoby być dobrą opcją dla pacjentów szczególnie zagrożonych osteoporozą. Potwierdzają to wy-niki badania klinicznego A5260s, w którym jednym z punk-tów końcowych była ocena BMD w trzech grupach chorych dotychczas nieleczonych antyretrowirusowo. Pacjenci byli randomizowani do trzech ramion otrzymujących tenofowir z emtrycytabiną (TDF/FTC) w skojarzeniu z atazanawirem wzmacnianym rytonawirem (ATV/r) lub z darunawirem wzmacnianym rytonawirem (DRV/r) albo z raltegrawirem (RAL) należącym do grupy INSTI. Pomiar BMD był wy-konany przy pomocy techniki DEXA w odcinku lędźwio-wym kręgosłupa L1–L4 oraz w lelędźwio-wym biodrze. Ocenę den-sytometryczną przeprowadzono bezpośrednio przed włą-czeniem leczenia antyretrowirusowego oraz w 96. tygodniu badania. We wszystkich trzech ramionach obserwowano znaczący spadek gęstości kości w kręgosłupie lędźwiowym w 96. tygodniu. Największe zmiany wystąpiły u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy (ATV/r i DRV/r), sta-tystycznie znacząco mniejsze spadki BMD stwierdzono u osób stosujących RAL (-3,8% vs. -1,8%; p<0,001). Podob-ne zmiany odnotowano w przypadku pomiarów gęstości kości w biodrze. Większy spadek gęstości zaobserwowano w grupie pacjentów leczonych ATV/r i DRV/r, w porówna-niu z grupą otrzymującą RAL (-3,7% vs. -2,4%; p=0,005). Stwierdzono również zależność pomiędzy wyższymi wyj-ściowymi parametrami immunozapalnymi (hsCRP, IL-6,
sCD14, CD38HLA-DR) i większym ubytkiem masy
kost-nej u chorych po włączeniu HAART [33]. Mniej toksycz-ny wpływ inhibitora integrazy na układ kosttoksycz-ny został rów-nież potwierdzony w badaniu SPIRAL, w którym wykazano wzrost BMD po zmianie leczenia z PI na RAL [34]. Wyni-ki powyższych badań wskazują, że zastosowanie raltegrawi-ru może być dobrą opcją terapeutyczną u pacjentów zagro-żonych osteoporozą z wysokim ryzykiem złamań. Nieliczne badania z innymi INSTI wydają się potwierdzać neutralny wpływ tej grupy leków na metabolizm kostny [35, 36]. Po-tencjalnie korzystnym rozwiązaniem mogłoby być także za-stosowanie nowej formy tenofowiru (alafenamid tenofowi-ru, ang. tenofovir alafenamide fumarate – TAF) – obecnie w trakcie rejestracji w Polsce – który w III fazie badań kli-nicznych GS-104 i GS-111 okazał się mieć znacznie mniej toksyczny wpływ na metabolizm kostny niż TDF [37, 38].
RYZYKO ZŁAMAŃ KOŚCI U ZAKAŻONYCH HIV
Przeprowadzone retrospektywne badania kohorto-we u osób HIV(+), oceniające występowanie złamań oste-oporotycznych i innych, potwierdziły wzrost ryzyka zła-mań w tej populacji [23]. Triant i wsp. stwierdzili znaczą-cy wzrost częstości wszystkich złamań zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet HIV(+) vs. HIV(-), natomiast złamania szyjki kości udowej znacząco częściej występowały u mężczyzn za-każonych wirusem [39]. Amerykańskie badania kohortowe HOPS (ang. HIV Outpatient Study) wykazały niewielki co-roczny wzrost częstości złamań wśród zakażonych HIV(+), odzwierciedlający wydłużający się czas przeżycia tych pa-cjentów [40]. Inne duże amerykańskie badania kohorto-we VACS (ang. Veterans Aging Cohort Study) oraz euro-pejskie pacjentów HIV(+) z Danii i Hiszpanii potwierdzi-ły wzrost częstości złamań kości związanych z zakażeniem HIV [41–43]. Prace poszczególnych autorów potwierdzają znaczny wzrost ryzyka złamań w populacji zakażonej wiru-sem – od 30 do 70% większy w porównaniu z populacją nie-zakażoną [39, 40, 44]. Tradycyjne i zależne od HIV czynniki ryzyka złamań u pacjentów HIV(+) zostały wyszczególnio-ne w Tabeli 2 [45].
W celu oceny ryzyka złamań i wskazań do leczenia prze-ciwosteoporotycznego zarówno EACS (ang. European AIDS Clinical Society), jak i PTN AIDS (Polskie Towarzystwo Na-ukowe AIDS) u pacjentów powyżej 40. roku życia zaleca-ją użycie kalkulatora FRAX®. Ze względu na niedoszaco-wanie ryzyka u osób HIV(+), należy rozważyć zakażenie tym wirusem w kalkulatorze jako wtórną przyczynę oste-oporozy. Otrzymany wynik odpowiada prawdopodobień-stwu 10-letniego bezwzględnego ryzyka złamania szyjki ko-ści udowej lub innego złamania osteoporotycznego, wyra-żonemu w procentach [46]. Ryzyko bezwzględne według skali FRAX® dla Polski określane jest jako niskie – poniżej
10%, średnie – od 10% do 20%, wysokie – powyżej 20% i jest to wskazanie do pilnego wdrożenia leczenia farmakologicz-nego, niezależnie od wyniku badania BMD [47].
PROFILAKTYKA I LECZENIE ZABURZEŃ
MINERALIZACJI KOŚCI U ZAKAŻONYCH HIV
Profilaktyka i leczenie zaburzeń mineralizacji kości u osób zakażonych HIV opiera się na:
t [NJBOJFTUZMV˃ZDJB
– odpowiednia dieta, dostarczająca właściwą ilość wapnia, fosforu, witaminy D i białka,
– systematyczne ćwiczenia fizyczne, co najmniej trzy razy w tygodniu przez 30 minut (o umiarkowanym nasileniu),
– zaprzestanie palenia papierosów,
– zmniejszenie spożycia alkoholu i innych substancji psychoaktywnych;
t XZCPS[FMVCNPEZĕLBDKJBLUVBMOFHPTDIFNBUVMFLØX antyretrowirusowych na zestaw o potencjalnie mniej-szym toksycznym wpływie na metabolizm kostny (do-tychczasowe badania nie wykazały zmniejszenia ryzy-ka złamań);
t MFD[FOJV GBSNBLPMPHJD[OZN PTUFPQPSP[Z oڀ QPEPCOJF jak w populacji osób niezakażonych HIV:
– bisfosfoniany: alendronian 70 mg/tydzień doustnie lub risedronian 35 mg/tydzień doustnie albo iban-dronian 150 mg/miesiąc doustnie lub 3 mg co trzy miesiące dożylnie,
– suplementacja witaminy D i wapnia (w przypad-ku stwierdzeniu niedoboru stosowanie leczniczych dawek witaminy D3 od 2000 j.m./dzień do 3000 j.m./dzień, od jednego do trzech miesięcy łącznie z podawaniem preparatów wapnia 1–1,2 g/dobę; po osiągnięciu optymalnego stężenia zmniejsze-nie dawki witaminy D3 do podtrzymującej – od 800
j.m./dzień do 1000 j.m./dzień – pod kontrolą stęża-nia wapstęża-nia i parathormonu w surowicy,
– selektywny modulator receptora estrogenowego – raloksyfen (ang. selective estrogen receptor mo-dulators – SERM),
– HTZ – hormonalna terapia zastępcza;
t [BQPCJFHBOJV VSB[PN Jڀ QSFXFODKJ VQBELØXڀ < 23, 48].
Szczegółowe zasady diagnostyki i leczenia chorób kości u zakażonych HIV zawarto w zaleceniach Polskiego Towa-rzystwa Naukowego AIDS [49].
PODSUMOWANIE
Zaburzenia mineralizacji kości – osteopenia i osteopo-roza – są częstym zjawiskiem w populacji pacjentów zaka-żonych HIV. Obecnie etiologia tej choroby u osób HIV(+) nie jest jeszcze do końca poznana. Przyczyny wydają się być wieloczynnikowe i prawdopodobnie reprezentują złożo-ne interakcje pomiędzy zakażeniem wirusem HIV, trady-cyjnymi czynnikami ryzyka osteoporozy częściej występu-jącymi w populacji zakażonej (złe odżywianie, niska masa ciała, nikotynizm, nadmierne spożycie alkoholu, niedobór witaminy D, hipogonadyzm) oraz czynnikami związanymi z leczeniem antyretrowirusowym. Lekiem o udowodnio-nym korzystniejszym wpływie na metabolizm tkanki kost-nej jest raltegrawir z grupy inhibitorów integrazy. Obowią-zujące obecnie zalecenia leczenia osteoporozy w populacji HIV(+) obejmują przede wszystkim stosowanie bisfosfonia-nów i witaminy D oraz uzupełnianie podaży wapnia, a także modyfikację stylu życia i prewencję upadków.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Stone B, Dockrell D, Bowman C, McCloskey E. HIV and bone disease. Arch Bio-chem Biophys 2010;503(1):66– 77.
2. Powderly WG. Osteoporosis and bone health in HIV. Curr HIV/AIDS Rep 2012;9(3):218– 222.
3. Czerwiński E. Zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej. In: Szmidt J, Gruca Z, Krawczyk M, Kuzdzal J, Lampe P, Polański J (eds). Podstawy Chirurgii. Pod-ręcznik dla Lekarzy Specjalizujących się w Dziedzinie Chirurgii Ogólnej. Vol. 2. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2004, pp. 77– 82.
4. Khosla S. Minireview: The OPG/RANKL/RANK system. Endocrinology 2001;142(12):5050– 5055.
5. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and di-sease. Endocr Rev 2008;29(2):155– 192.
6. Indridason OS, Franzson L, Sigurdsson G. Serum osteoprotegerin and its rela-tionship with bone mineral density and markers of bone turnover. Osteopo-ros Int 2005;16(4):417– 423.
7. Mosheimer BA, Kaneider NC, Feistritzer C, Sturn DH, Wiedermann CJ. Expres-sion and function of RANK in human monocyte chemotaxis. Arthritis Rheum 2004;50(7):2309– 2316.
8. Schneeweis LA, Willard D, Milla ME. Functional dissection of osteoprotegerin and its interaction with receptor activator of NF-kappaB ligand. J Biol Chem 2005;280(50):41155– 41164.
Tradycyjne Związane z HIV
Starszy wiek Niska liczba limfocytów CD4 Niski wskaźnik BMI Leczenie antyretrowirusowe Palenie papierosów Koinfekcja HCV
Nadużywanie alkoholu i innych sub-stancji psychoaktywnych
Stosowanie glikokortykosteroidów Inne stosowane leki: przeciwdrgaw-kowe, inhibitory pompy protono-wej, antykoagulanty
Rasa biała
Choroby współistniejące
Tabela 2. Czynniki ryzyka złamań kości u pacjentów zakażonych HIV. Opracowano na podstawie [45], zmodyfikowano.
triad OPG/RANK/RANKL: involvement in the orchestration of pathophysio-logical bone remodeling. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15(6):457– 475. 10. Targońska M, Kochanowska I, Ostrowski K, Górski A. Osteoimmunology: new
area of research on the associations between the immune and bone sys-tems. Pol Arch Med Wewn 2001;105(5):435– 440.
11. Indridason OS, Franzson L, Sigurdsson G. Serum osteoprotegerin and its rela-tionship with bone mineral density and markers of bone turnover. Osteopo-ros Int 2005;16(4):417– 423.
12. Hofbauer LC, Kühne CA, Viereck V. The OPG/RANKL/RANK system in meta-bolic bone diseases. J Musculoskelet Neuronal Interact 2004;4(3):268– 275. 13. Tałałaj M. Budowa kości, jej wzrost i zanikanie. In:
Marcinowska-Suchowier-ska E (ed.) Osteoporoza. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2004, pp. 32– 49.
14. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagno-sis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnoDiagno-sis, and therapy. JAMA 2001;285(6):785– 795.
15. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmeno-pausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994;843:1– 129.
16. Brown TT. Challenges in the management of osteoporosis and vitamin D de-ficiency in HIV infection. Top Antivir Med 2013;21(3):115– 118.
17. Mansueto P, Seidita A, Vitale G, Gangemi S, Iaria C, Cascio A. Vitamin D deficiency in HIV infection: not only a bone disorder. Biomed Res Int 2015;2015:735615.
18. Dao CN, Patel P, Overton ET et al. Low vitamin D among HIV-infected adults: prevalence of and risk factors for low vitamin D levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population. Clin Infect Dis 2011;52(3):396– 405.
19. Allavena C, Delpierre C, Cuzin L et al. High frequency of vitamin D deficien-cy in HIV-infected patients: effects of HIV-related factors and antiretroviral drugs. J Antimicrob Chemother 2012;67(9):2222– 2230.
20. Cotter EJ, Malizia AP, Chew N, Powderly WG, Doran PP. HIV proteins regu-late bone marker secretion and transcription factor activity in cultured hu-man osteoblasts with consequent potential implications for osteoblast func-tion and development. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23(12):1521– 1530. 21. Borderi M, Gibellini D, Vescini F et al. Metabolic bone disease in HIV infection.
AIDS 2009;23(11):1297– 1310.
22. Fakruddin JM, Laurence J. HIV envelope gp120-mediated regulation of oste-oclastogenesis via receptor activator of nuclear factor kb ligand (RANKL) se-cretion and its modulation by certain HIV protease inhibitors through inter-feron-g/RANKL cross-talk. J Biol Chem 2003;278(48):48251– 48258. 23. Compston J. HIV infection and osteoporosis. Bonekey Rep 2015;4:636. 24. McComsey GA, Tebas P, Shane E et al. Bone disease in HIV Infection:
a prac-tical review and recommendations for HIV care providers. Clin Infect Dis 2010;51(8):937– 946.
25. Cohen A, Fleischer J, Freeby MJ, McMahon DJ, Irani D, Shane E. Clinical cha-racteristic and medication use among premenopusal women with osteopo-rosis and low BMD: the experience of an osteopoosteopo-rosis referral center. J Wo-men Health (Larchmt) 2009;18(1):79– 84.
26. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteope-nia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006;20(17):2165– 2174. 27. Lima AL, de Oliveira PR, Plapler PG et al. Osteopenia and
osteoporo-sis in people living with HIV: multiprofessional approach. HIV AIDS (Auckl) 2011;3:117– 124.
28. Maffezzoni F, Porcelli T, Karamouzis I et al. Osteoporosis in human immu-nodeficiency virus patients – an emerging clinical concern. Eur Endocrinol 2014;10(1):79– 83.
29. Pan G, Yang Z, Ballinger SW, McDonald JM. Pathogenesis of osteopenia/oste-oporosis induced by highly active anti-retroviral therapy for AIDS. Ann NY Acad Sci 2006;1068:297– 306.
30. Ustianowski A, Arends JE. Tenofovir: what we have learnt after 7.5 million person-years of use. Infect Dis Ther 2015;4(2):145– 157.
vudine versus tenofovir/emtricitabine, plus efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: ASSERT study. Antivir Ther 2013;18(7):905– 913. 32. Havers FP, Detrick B, Cardoso SW et al. Change in vitamin D levels occurs
ear-ly after antiretroviral therapy initiation and depends on treatment regimen in resource-limited settings. PloS One 2014;9(4):e95164.
33. Brown TT, Moser C, Currier JS et al. Changes in bone mineral density after ini-tiation of antiretroviral treatment with tenofovir disoproxil fumarate/emtrici-tabine plus atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir or raltegravir. J Infect Dis 2015;212(8):1241– 1249.
34. Curran A, Martinez E, Saumoy M et al. Body composition changes after swit-ching from protease inhibitors to raltegravir: SPIRAL-LIP substudy. AIDS 2012;26(4):475– 481.
35. Rockstroh JK, DeJesus E, Henry K et al. A randomized, double-blind compa-rison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs. ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acqu-ir Immune Defic Syndr 2013;62(5):483– 486.
36. Tebas P, Kumar P, Hicks C et al. 48 week bone maker changes with dolutegra-vir (DTG; GSK1349572) plus abacadolutegra-vir/lamivudine (ABC/3TC) vs. tenofovir/em-tricitabine/efavirenz: the SINGLE trial. 53rd Interscience Conference on
Anti-microbial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 10– 13 September 2013, De-nver, USA. Abstract no. H1461.
37. Wohl D, Pozniak A, Thompson M et al. Tenofovir alafenamide (TAF) in a sin-gle-tablet regimen in initial HIV-1 therapy. 2015 Conference on Retroviru-ses and Opportunistic Infections (CROI), 23– 26 February 2015, Seattle, USA. Abstract no. 113LB.
38. Sax PE, Saag MS, Yin MT et al. Renal and bone safety of tenofovir alafenami-de vs. tenofovir disoproxil fumarate. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 23– 26 February 2015, Seattle, USA. Abstract no. 143LB.
39. Triant VA, Brown TT, Lee H, Grinspoon SK. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-HIV-infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3499– 3504. 40. Young B, Dao CN, Buchacz K, Baker R, Brooks JT; HIV Outpatient Study (HOPS) Investigators. Increased rates of bone fracture among HIV-infected persons in the HIV Outpatient Study (HOPS) compared with the US general popula-tion, 2000– 2006. Clin Infect Dis 2011;52(8):1061– 1068.
41. Womack JA, Goulet JL, Gibert C et al. Increased risk of fragility fractu-res among HIV infected compared to uninfected male veterans. PloS One 2011;6(2):e17217.
42. Hansen AB, Gerstoft J, Kronborg G et al. Incidence of low and high-energy fractures in persons with and without HIV infection: a Danish population-ba-sed cohort study. AIDS 2012;26(3):285– 293.
43. Güerri-Fernandez R, Vestergaard P, Carbonell C et al. HIV infection is strongly as-sociated with hip fracture risk, independently of age, gender, and comorbidi-ties: a population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013;28(6):1259– 1263. 44. Collin F, Duval X, Le Moing V et al. Ten-year incidence and risk factors of bone frac-tures in a cohort of treated HIV1-infected adults. AIDS 2009;23(8):1021– 1024. 45. Shiau S, Broun EC, Arpadi SM, Yin MT. Incident fractures in HIV-infected
indi-viduals: a systemic review and meta-analysis. AIDS 2013;27(12):1947– 1957. 46. European AIDS Clinical Society. Guidelines 2015 version 8.0. October 2015.
Part III. Prevention and management of co-morbidities in HIV-positive per-sons. EACS (online) 2015; http://www.eacsociety.org/files/guidelines_8_0-english_web.pdf, pp. 30– 66.
47. Marcinowska-Suchowierska E, Czerwiński E, Badurski J, Walicka M, Tała-taj M. Osteoporoza – diagnostyka i terapia u osób starszych. Post N Med 2011;24(5):410– 423.
48. Brown TT, Hoy J, Borderi M et al. Recommendations for evaluation and mana-gement of bone disease in HIV. Clin Infect Dis 2015;60(8):1242– 1251. 49. Horban A, Podlasin R, Cholewińka R et al. Zasady opieki nad osobami
zakażo-nymi HIV. Zalecenia PTN AIDS. PTN AIDS (online) 2015; http://www.ptnaids. pl/attachments/article/20/Rekomendacje%20PTN%20AIDS%202015.pdf
