KARBAPENEMAZO-DODATNIE ENTEROBACTERIACEAE – KTÓRE
Z ANTYBIOTYKÓW SĄ JESZCZE WOBEC NICH SKUTECZNE?
CARBAPENEMASE-POSITIVE ENTEROBACTERIACEAE – WHICH ANTIBIOTICS ARE STILL EFFECTIVE
AGAINST THEM?
STRESZCZENIE: Karbapenemazo-dodatnie Enterobacteriaceae (CPE) stanowią ogromny pro-blem epidemiologiczny i terapeutyczny. Wytwarzane przez szczepy CPE beta-laktamazy są zdolne do hydrolizy wszystkich beta-laktamów, w tym karbapenemów. Liczne epidemie na świecie wykazały, że w leczeniu zakażeń szczepami CPE aktywne pozostają jedynie: poli-myksyny, tygecyklina, aminoglikozydy i fosfomycyna w podaniu dożylnym. W pracy omówio-no przydatomówio-ność tych antybiotyków w ciężkich zakażeniach. Ponadto przeanalizowaomówio-no wyni-ki badań pod kątem lekowrażliwości pałeczek Gram-ujemnych oraz skuteczności terapii skoja-rzonej z udziałem powszechnie dostępnych kolistyny, tygecykliny i aminoglikozydów. SŁOWA KLUCZOWE: aminoglikozydy, gentamycyna, karbapenemazo-dodatnie Enterobacte-riaceae, kolistyna, tygecyklina
ABSTRACT: Carbapenemase-positive Enterobacteriaceae (CPE) are a huge epidemiological and therapeutic problem. Beta-lactamases produced by CPE strains are capable of hydroly-sis of all beta-lactams including carbapenems. Several epidemics in the world has shown that infections caused by CPE strains are inhibited only by polymyxin, tigecycline, aminoglycosi-des and fosfomycin with intravenous administration. The paper discusses their usefulness in severe infections. The results were analyzed for susceptibility Gram-negative rods and effica-cy of combination therapy with the participation of commercially available c olistin, tigeeffica-cycli- tigecycli-ne and aminoglycosides.
KEY WORDS: aminoglycosides, carbapenemase-positive Enterobacteriaceae, co listin, genta-micin, tigecycline
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal@umed. wroc.pl Wpłynęło: 09.12.2016 Zaakceptowano: 22.12.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016080
WSTĘP
Antybiotyki stanowią jedną z najważniejszych zdoby-czy medycyny, jednak wielooporność bakterii jest jed-ną z największych porażek ludzkości. Wprowadzenie pe-nicyliny w latach 40. XX wieku zapoczątkowało nową erę w leczeniu zakażeń. Pojawianie się w kolejnych latach wie-lu nowych i skutecznych leków o działaniu przeciwbakte-ryjnym przyczyniło się do błędnego myślenia, iż antybioty-ki zostały na zawsze dane medycynie do walantybioty-ki z bakteria-mi. XXI wiek zmusił do rewizji poglądów na temat przy-szłości antybiotyków. Wieloletnie nadużywanie preparatów
przeciwbakteryjnych oraz nieprawidłowe ich stosowanie stało się jedną z ważnych przyczyn selekcji szczepów opor-nych na większość znaopor-nych i dostępopor-nych na świecie anty-biotyków. Wielooporność bakterii nie jest niczym nowym, metycylinooporność gronkowców (ang. methicillin-resi-stant Staphylococcus aureus – MRS) jest zjawiskiem znanym już od 1961 roku. Jednak wobec tych szczepów medycyna dysponuje wieloma skutecznymi opcjami terapeutycznymi: od starych glikopeptydów poprzez kotrimoksazol, ceftaro-linę, nowe oritawancynę i dalbawancynę do linezolidu. Za-każenia gronkowcem (nawet złocistym) rzadziej też prowa-dzą do poważnych powikłań, takich jak infekcje pałeczkami
Gram-ujemnymi. To one od wielu lat stanowią główną przy-czynę zgonów u pacjentów z ciężkimi zakażeniami. Umie-jętność przystosowywania się do warunków szpitalnych, zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp., oraz wywoływania przez nie zakażeń oportunistycznych są zne od wielu lat. Od długiego czasu raportowasą zne jest też na-rastanie oporności pałeczek niefermentujących na antybio-tyki, w tym zwłaszcza karbapenemy. Oporność w tej gru-pie szczepów warunkowana jest przede wszystkim zaburze-niami przepuszczalności osłon komórkowych oraz aktyw-nym wypompowywaniem karbapenemów. Beta-laktama-zy w tej oporności zaczęły odgrywać rolę znacznie później. W przypadku P. aeruginosa szczególne znaczenie wśród en-zymów odgrywają metalo-beta-laktamazy (MBL) typu IMP i VIM. Pierwsze MBL(+) P. aeruginosa opisano w Japonii w latach 80., w Europie w latach 90. XX wieku, a w Polsce w 2003 roku [1, 2]. U Acinetobacter spp. spośród beta-lak-tamaz znaczenie w narastaniu oporności na karbapenemy mogą mieć również enzymy klasy D typu OXA [3]. Dodat-kowo – zarówno u P. aeruginosa, jak i u Acinetobacter spp. – opisano zdolność do syntezy enzymów określonych na-zwą karbapenemazy Klebsiella pneumoniae (ang. Klebsiella
pneumoniae carbapenemase – KPC), jest to jednak rzadko
odnotowywane zjawisko u pałeczek niefermentujących [4, 5]. Enzymy te znacznie większą rolę odgrywają w oporno-ści na beta-laktamy u pałeczek Enterobacteriaceae. Wykry-cie enzymów KPC po raz pierwszy w Stanach Zjednoczo-nych w 1996 roku zapoczątkowało nowy rozdział w histo-rii antybiotyków, niestety zbliżający świat do ery postanty-biotykowej. Karbapenemazy K. pneumoniae ujawniły bo-wiem, jak jeden mechanizm może doprowadzić do oporno-ści na wszystkie beta-laktamy i sprzyjać nabyciu opornodo oporno-ści na większość innych grup antybiotyków. Enzymy KPC wy-wołały epidemie w wielu krajach na całym świecie, w tym w Europie (pierwszy raz w Izraelu – 2006 rok). Stwierdzono je również w Polsce [6]. W Polsce opisano je po raz pierw-szy w 2008 roku [7]. Karbapenemzy typu KPC mają w swo-im zakresie działania wszystkie beta-laktamy i nie są ha-mowane przez inhibitory beta-laktamaz. Kolejne i jeszcze groźniejsze karbapenemazy opisano w 2009 roku, zostały one wyizolowane od szwedzkiego pacjenta hospitalizowa-nego w New Delhi [8]. Od miejsca pochodzenia szczepów karbapenemazy te nazwano (ang.) New Delhi metallo-be-ta-lactamases (NDM-1). W Polsce pierwszą potwierdzo-ną produkcję NDM(+) stwierdzono w 2011 roku u
Esche-richia coli wyizolowanej od pacjenta wcześniej
hospitalizo-wanego w Kongo i w stanie ciężkim przetransportohospitalizo-wanego do Warszawy. Enzymy NDM-1 mogą hydrolizować wszyst-kie beta-laktamy, poza aztreonamem [9]. Teoretycznie mają węższe spektrum aktywności niż enzymy KPC, ale w prak-tyce plazmidy niosące geny warunkujące produkcję NDM zawierają też geny oporności na inne antybiotyki, w tym:
aminoglikozydy, fluorochinolony i chloramfenikol. Naj-częściej produkują też inne beta-laktamazy – jak enzymy ESBL (ang. extended-spectrum beta-lactamases, beta-lak-tamy o rozszerzonym spektrum działania) – co prowadzi do oporności także na aztreonam. Najsłabsze spośród kar-bapenemaz są enzymy OXA, należące do klasy D beta-lakta-maz. Mają one słabą aktywność hydrolityczną wobec szero-kospektralnych cefalosporyn oraz karbapenemów [9]. Sta-nowią też obecnie najmniejszy problem. Wydawać by się mogło, że sytuacja związana z karbapenemazo-dodatnimi pałeczkami Enterobacteriaceae (ang. carbapenemase-positi-ve Enterobacteriaceae – CPE) jest podobna do tej związanej z gronkowcami metycylinoopornymi. W obu przypadkach obserwuje się oporność na prawie wszystkie beta-laktamy i jest to mechanizm sprzyjający nabyciu przez bakterie opor-ności na wiele innych grup antybiotyków. Istnieją jednak zdecydowane różnice, które sprawiają, że karbapenema-zo-dodatnie pałeczki Gram-ujemne stanowią ogromne wy-zwanie zarówno dla lekarzy, jak i epidemiologów – nie tyl-ko na terenie szpitali, lecz także w środowisku pozaszpital-nym. Po pierwsze geny odpowiedzialne za produkcję karba-penemaz są kodowane na plazmidach, co prowadzi do ho-ryzontalnego rozsiewu oporności – a obecnie wiadomo, że nawet globalnego. Po drugie wobec szczepów CPE ak-tywne są tylko nieliczne opcje terapeutyczne bądź wręcz jest ich brak – szczepy PDR (ang. pandrug-resistant), tj. oporne na wszystkie antybiotyki. Ostatecznie o wyborze antybioty-ku decyduje wynik badania mikrobiologicznego [10]. Sama identyfikacja mechanizmu oporności nie jest równoznaczna ze stwierdzeniem oporności na wszystkie beta-laktamy, po-nieważ szczepy CPE mogą pozostać wrażliwe na cefalospo-ryny i/lub karbapenemy mimo wytwarzania karbapenemaz. Jest to jednak rzadko obserwowany fenotyp. Zgodnie z da-nymi z piśmiennictwa, przedstawioz da-nymi w Tabeli 1, karba-penemazo-dodatnie pałeczki były najbardziej oporne ftazydym oraz ertapenem i zróżnicowanie wrażliwe na ce-fepim oraz imipenem i meropenem. Najczęściej natomiast pozostawały wrażliwe na: polimyksyny (kolistynę lub poli-myksynę B), aminoglikozydy, zwłaszcza gentamycynę, oraz na tygecyklinę [11–20]. Według niektórych badań znacze-nie w leczeniu zakażeń szczepami CPE może mieć też znacze- nie-dostępna w Polsce dożylna postać fosfomycyny [15, 17, 21, 22]. Mimo wrażliwości szczepów karbapenemazo-dodat-nich na te nieliczne powyżej wymienione antybiotyki, mo-noterapia z ich udziałem w większości kończy się niepowo-dzeniem (Tabela 2). Skojarzona antybiotykoterapia, zgod-nie z wieloma badaniami, wiąże się z istotzgod-nie statystyczzgod-nie znacznie mniejszą śmiertelnością niż monoterapia (Tabela 2) [16, 18, 19, 23–25]. Możliwe są też różne kombinacje an-tybiotyków. Ich skuteczność – na podstawie wybranych da-nych literaturowych – przedstawiono w Tabeli 3 [14, 18, 19, 24, 26].
KARBAPENEMY
Zgodnie z europejskimi rekomendacjami EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing), amerykańskimi CLSI (ang. Clinical and Labora-tory Standards Institute), a także z polskimi zaleceniami, karbapenemy mogą stanowić opcję wobec szczepów CPE pod warunkiem, że wykazano wrażliwość na antybiotyk Źródło danych Okres, w
któ-rym wykona-no badania; pochodzenie szczepów Mechanizm oporności Badane szczepy (liczba) Wrażliwość (%) Cefalospo-ryny Karbapenemy Kolistyna/ polimyksy-na B Aminogliko-zydy Tygecy-klina Fosfo- mycy-na Bratu i wsp. [11] 2003–2004 bd KPC(+) K. pneumoniae (96) CAZ – 2% FEP – 40% IMIP – 0% MEM – 1% ERT – 1% 91% AN – 45% GM – 61% 100% nb Bratu i wsp. [12] 2004 bd KPC(+) K. pneumoniae (96) CAZ – 0% FEP – 0% IMIP – 15% MEM – 12% ERT – 2% 73% AN – 0% GM – 65% nb nb Castanheira i wsp. [13] 2000–2005 Zakażenia krwi, ZUM, SSI, LRTI KPC (73 szczepy) VIM1 (14) IMP (11) SME (5) NMC (1) 104 szczepy, w tym: K. pneumo-niae (53), K. oxy-toca (7), E. cloacae (22), C. freundii (9), S. marcescens (7), E. coli (4), Entero-bacter spp. (2) FEP – 26,2% IMIP – 37,5% MEM – 32,7% ERT – 7,7% 88% AN – 73,3% GM – 50% 100 nb Qureshi i wsp. [14] 2005–2009 Zakażenia krwi KPC(+) K. pneumoniae (41) CAZ – 0% FEP – 54% IMIP – 56% MEM – 51% ERT – 7% 90% AN – 59% GM – 15% 98% nb Souli i wsp. [15] 2007–2008 Pacjenci OIT – z zakażeń lub koloni-zacji KPC(+) K. pneumoniae (50) bd IMIP – 0% MEM – 2% ERT – 0% 86% AN – 14% 15,20% 54% Zarkotou i wsp. [16] 2008–2010 Zakażenia krwi KPC(+) K. pneumoniae (53) bd MEM – 39,6% 76% GM – 96,2% 89,90% nb Sbrana i wsp. [17] 2011–2012 VAP, zaka-żenia krwi, ZUM KPC(+) K. pneumoniae (26) bd MEM – 4% 33% GM – 80% 73% 87% Tumbarello i wsp. [18] 2010–2011 Sepsa KPC(+) K. pneumoniae (125) 0% MEM – 11,2% ERT – 0% 88% AN – 0% GM – 94,4% 91,2 nb Daikos i wsp. [19] 2009–2010 Sepsa KPC(+) (127 szczepów) KPC(+) i VIM1 (36) VIM1 (42) K. pneumoniae (205) 0% IMP – 47,3% MEM – 46,3% 75% AN – 31,7% GM – 68,8% 84,90% nb Teo [20] 2011–2014 bd OXA (47 szcze-pów, w tym OXA i NDM – 17) KPC (27) IPM (3) ESBL (99) Zaburzenia przepuszczal-ności (30) Klebsiella spp. (100) FEP – 2,2% IMIP – 8,1% MEM – 6,6% ERT – 0% 83% AN – 75,7% 82,4% nb Tabela 1. Lekowrażliwość karbapenemazo-dodatnich pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae.
bd – brak danych; nb – nie badano; ZUM – zakażenia układu moczowego; ZMO – zakażenia miejsca operowanego; LRTI – zakażenia dolnych dróg oddechowych; VAP – zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją; CAZ – ceftazydym; FEP – cefepim; IMIP – imipenem; MEM – meropenem; ERT – ertapenem; AN – amikacyna; GM – gentamycyna.
Źródło danych; rodzaj zakażenia
Monoterapia Monoterapia Terapia skoja-rzona
p Liczba pacjentów (n)
Powodzenie w leczeniu (%)/śmiertelność (%)
Karbapenem Kolistyna Tygecyklina Aminoglikozyd Śmiertelność (%)
Qureshi i wsp. [14] n=4 50/50 n=7 42,9/57,1 n=5 20/80 n=1 100/1 57,8 13,3 0,01 Zarkotou i wsp. [16] Zakażenie krwi n=1 0/100 n=7 42,9/57,1 n=7 60/40 n=2 100/0 46,7 0 0,001 Tumbarello i wsp. [18] Zakażenie krwi nb n=22 50/50 n=19 47,4/52,6 n=5 20/80 41,6 31,4 0,02 Daikos [19] Zakażenie krwi n=12 41,7/58,3 n=22 45,5/54,5 n=27 59,3/40,7 n=9 77,7/22,3 44,4 27,2 0,018 Tzouvelekis i wsp. [23] Zakażenia różne n=bd bd/40,1 n=bd bd/42,8 n=bd bd/41,1 nb 38 18,8 (jeśli w sko-jarzeniu był kar-bapenem)
<0,05
Kontapidou i wsp. [24] VAP, CRBSI, ZUM, ZMO, IAI
nb n=26 46/54* n=16 0/100* n=22 31,8/68,2* CL –53,8 TGC –31,3 CL+ inne – 22,2 TGC+ inne – 24 bd Francisco i wsp. [25] Zakażenie krwi n=1 0/100 n=1 100/0 n=2 100/0 n=3 (AN) 66,7/33,3 nie określono
Tabela 2. Skuteczność monoterapii i skojarzonej terapii z udziałem karbapenemu, kolistyny, tygecykliny i aminoglikozydu wobec szczepów CPE.
p – wartość <0,05 – różnica istotna statystycznie; bd – brak danych; VAP – zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją; CRBSI – zakażenie krwi związane z
cewni-kowaniem; ZUM – zakażenie układu moczowego; ZMO – zakażenie miejsca operowanego; IAI – zakażenie wewnątrzbrzuszne. * – odsetek uwzględnia niepowodzenie i śmiertelność łącznie.
Źródło danych; rodzaj zakażenia
Skojarzona terapia Liczba pacjentów (n)
Powodzenie w leczeniu (%)/śmiertelność (%) Karbapenem +
CL AMG TGC CL + TGC TGC + GM CL + TGC CL + AMG TGC + AMG CL + TGC + AMG Qureshi i wsp. [14] Zakażenia krwi n=5 80/20 nb n=3 100/0 nb nb n=1 100/0 nb n=2 100/0 nb Tumbarello i wsp. [18] Zakażenie krwi nb nb nb n=16 87,5/12,5 (n=6) 83,4/16,6 n=23 69,6/30,4 n=7 43/57 n=12 50/50 nb Daikos [19] Zakażenie krwi n=7 57,1/42,9 n=9 88,9/11,1 n=4 50/50 TGC + CL lub TGC + GM n=11 100/0 n=21 76,2/23,8 n=17 70,7/29,4 n=20 55/45 nb Kontapidou i wsp. [24] VAP, CRBSI, ZUM, ZMO, IAI
nb nb nb (n=1) 100/0 nb n=9 0/100* n=17 58,8/41,2* n=11 36,4/63,6* n=4 50/50* Di Carlo i wsp. [26] Zakażenie krwi nb nb nb nb nb n=30 60/40 nb nb nb
bd – brak danych; nb – nie badano; VAP – zapalenie płuc związane ze sztuczną wentylacją; CRBSI – zakażenie krwi związane z cewnikowaniem; ZUM – zakażenie ukła-du moczowego; ZMO – zakażenie miejsca operowanego; IAI – zakażenie wewnątrzbrzuszne.
* – odsetek uwzględnia niepowodzenie i śmiertelność łącznie.
Tabela 3. Skuteczność różnych kombinacji antybiotyków stosowanych wobec szczepów CPE.
tej grupy (poprzez oznaczenie MIC (ang. minimal inhibi-tory concentration), czyli minimalnego stężenia hamują-cego), a skuteczność terapii będzie klinicznie i mikrobiolo-gicznie monitorowana [10]. Dodatkowo wskazane jest sto-sowanie połączenia karbapenemu z innym antybiotykiem, na który szczep jest również wrażliwy, a więc w praktyce z kolistyną, tygecykliną lub gentamycyną [19, 23]. Zgod-nie z wynikami licznych badań, trójlekowa terapia oparta na skojarzeniu karbapenemu z kolistyną i tygecykliną lub z kolistyną i aminoglikozydem wiąże się z lepszą skutecz-nością niż dwulekowa uwzględniająca karbapenem [18, 19,
23, 24, 27]. Tumbarello i wsp. oraz Daikos i wsp. wykaza-li, że przy wartościach MIC karbapenemu powyżej 8 mg/l (szczep oporny) terapia skojarzona obarczona jest wysokim odsetkiem niepowodzeń, ze śmiertelnością powyżej 35% (może sięgać nawet 75% – zgodnie z danymi Tzouvelekisa i wsp.) [18, 19, 23]. Niestety w grupie CPE notuje się więk-szość szczepów karbapenemo-opornych z wysokimi warto-ściami MIC ≥16 mg/l, co sprawia, że zastosowanie tych an-tybiotyków w terapii rzadko jest możliwe [9]. Daikos i wsp. w publikacji z 2011 roku wskazali również na ograniczoną skuteczność standardowego dawkowania meropenemu 1 g
co 8 godzin w 30-minutowej infuzji, z uwagi na możliwość osiągnięcia jedynie niskich stężeń nieprzekraczających war-tości MIC=2 mg/l, a więc niewystarczających w celu uzyska-nia parametru prognozującego skuteczność (przynajmniej 50% T>MIC) [27]. Ci sami autorzy wskazują, że dopiero przedłużony wlew trzygodzinny, dodatkowo z zastosowa-niem większej dawki meropenemu (2 g co 8 godzin), może przyczynić się do uzyskania stężenia powyżej 4mg/l, a dalej do osiągnięcia 50% T>MIC. Rozważania dotyczące dawko-wania nie mają jednak zastosodawko-wania w przypadku oporno-ści na karbapenemy. Wobec szczepów opornych na karba-penemy nowego znaczenia nabrały polimyksyny, w tym sto-sowana w Polsce kolistyna.
KOLISTYNA
Kolistyna stanowi alternatywę dla karbapenemów wo-bec szczepów wieloopornych – pałeczek MDR lub o rozsze-rzonym profilu oporności, tzw. XDR (ang. extensively resi-stance). W 2016 roku ogłoszono nowe zagrożenie dla sku-tecznej terapii zakażeń – pojawił się niezwykle niebezpiecz-ny mechanizm oporności na polimyksyniebezpiecz-ny, warunkowaniebezpiecz-ny genem mcr-1 [28]. Oporność ta jest kodowana na plazmi-dzie, co niesie realne i już notowane ryzyko horyzontalnego oraz globalnego rozprzestrzeniania. Szczepy oporne po raz pierwszy wyizolowano od zwierząt hodowlanych, udowod-niono również ich przenoszenie na ludzi, którzy mogą zo-stać zakażeni (sepsa, infekcje układu moczowego lub we-wnątrzbrzuszne) bądź bezobjawowo skolonizowani tymi szczepami w przewodzie pokarmowych [29]. Indukcja tego mechanizmu oporności najprawdopodobniej początko-wo nastąpiła u zwierząt hodowlanych, u których – zgodnie z ECDC (ang. European Centre for Disease Prevention and Control) – stosowana jest nawet 600 razy częściej niż u lu-dzi, a potem została przeniesiona na człowieka [30]. Nie bez znaczenia było też intensywne stosowanie w ostatnich la-tach kolistyny najpierw wobec karbapenemo-opornych pa-łeczek niefermentujących z rodzaju Acinetobacter, a potem wobec Enterobacteriaceae – przez długi czas też w niskich dawkach (zgodnie z rekomendacjami i charakterystyką pro-duktu leczniczego), uniemożliwiających osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Dopiero od niedawna – w oparciu o nowe badania nad starym antybiotykiem – ustalono, że niezbędne w celu skutecznej terapii tym lekiem jest stosowanie dawki inicjującej 9 mln IU, a po 24 godzinach kontynuacja lecze-nia z dawkami podtrzymującymi 3 mln IU co 8 godzin [31, 32]. Istnieje również przekonanie, że kolistyna powinna być stosowana w terapii skojarzonej w celu ograniczenia selekcji szczepów opornych. Wiadomo bowiem, że większość szcze-pów pałeczek Gram-ujemnych, w tym Klebsiella
pneumo-niae, charakteryzuje obecność heterogennie opornej
sub-populacji, która może być selekcjonowana w obecności zbyt
niskich dawek leku, a jest niemożliwa do wykrycia w ruty-nowej diagnostyce [33]. Konieczne jest też stosowanie koli-styny w skojarzeniu z innymi antybiotykami w sytuacji, gdy wartość MIC tej polimyksyny wynosi co najmniej 1 mg/l. Taki stopień wrażliwości szczepu przy możliwym i dopusz-czalnym dawkowaniu leku w połączeniu z prawidłową funk-cją nerek (klirens kreatyniny >70) sprawia, iż osiągnięcie stę-żeń terapeutycznych w przypadku monoterapii jest właści-wie niemożliwe [31]. Paul i wsp. przeprowadzili – w opar-ciu o wyniki badań prezentowane w literaturze – analizę skuteczności kolistyny w kombinacji z różnymi antybioty-kami w porównaniu do monoterapii kolistyną [34]. Skoja-rzenie tej polimyksyny z karbapenemem zostało ocenione na podstawie danych z sześciu publikacji. Wykazano mniej-szą śmiertelność w przypadku stosowania kombinacji w po-równaniu do monoterapii w trzech badaniach (dwóch do-tyczących szczepów izolowanych z krwi i jednego z ośrod-kowego układu nerwowego) [13, 18, 35]. Również połącze-nie kolistyny z tygecykliną skutkowało mpołącze-niejszą śmiertel-nością w 3 na 5 przeprowadzonych badaniach, a stosowa-nie kolistyny w kombinacji z aminoglikozydami było obar-czone niższym wskaźnikiem umieralności niż monoterapia polimyksyną [15, 19, 20, 24 36]. Kolistyna jest obecnie naj-częściej stosowaną opcją wobec karbapenemazo-dodatnich pałeczek jelitowych. Należy jednak brać pod uwagę narasta-nie oporności na ten antybiotyk w związku z pojawienarasta-niem się oporności plazmidowej. W tej sytuacji tygecyklina może stanowić ważną alternatywę w leczeniu ciężkich zakażeń.
TYGECYKLINA
Tygecyklina, zgodnie z rejestracją, w Europie jest wska-zana w leczeniu ciężkich zakażeń skóry i tkanek miękkich (poza stopą cukrzycową) oraz w zakażeniach wewnątrz-brzusznych, a w Stanach Zjednoczonych również w pozasz-pitalnych zapaleniach płuc. Nie jest jednak rekomendowa-na do leczenia: infekcji krwi, szpitalnych zapaleń płuc i za-każeń układu moczowego (ZUM). W układach tych bo-wiem osiąga niskie stężenia poniżej zakresu terapeutyczne-go, co jest efektem między innymi dużej objętości dystry-bucji [37–41]. Niestety zakażenia karbapenemazo-dodat-nimi szczepami najczęściej przebiegają pod postacią sepsy, ZUM i szpitalnych zapaleń płuc, a więc w miejscach, gdzie dotarcie tygecykliny jest ograniczone. Leczenie infekcji tych układów z udziałem omawianego antybiotyku może przy-nieść jednak lepszy efekt w terapii skojarzonej [9, 14, 16, 18, 39, 40, 42]. Pierwsze doniesienie o zastosowaniu tygecykli-ny u pacjentów z ciężką sepsą pochodzi z 2008 roku i zo-stało ogłoszone przez zespół Swobody i wsp. [43]. Autorzy stosowali u 76% pacjentów (spośród 70 chorych) kombina-cję kolistyny z karbapenemem i uzyskali znaczną redukkombina-cję śmiertelności. W innym badaniu z 2014 roku, obejmującym
26 oddziałów intensywnej terapii (OIT) we Francji, ze-spół Montraversa i wsp. zastosował leczenie ciężkiej sepsy z udziałem tygecykliny, w tym u 65% pacjentów w skojarze-niu z innymi antybiotykami [44]. Przeżycie chorych sięgało 85%. Na wzrost skuteczności może mieć też wpływ dawka, zwłaszcza przy MIC tygecykliny równym 1 lub 2 mg/l [17, 26, 41, 45, 46]. De Pascale i wsp. porównali skuteczność oraz bezpieczeństwo tygecykliny w wysokiej dawce (200 mg w pierwszej dobie oraz 100 mg co 12 godzin w kolejnych dniach) ze standardowym dawkowaniem (100 mg na po-czątku oraz kontynuacja 50 mg/12 godzin) u pacjentów OIT z zakażeniami wywołanymi głównie przez szczepy
Acineto-bacter spp. (OXA+) i Klebsiella pneumoniae (KPC+) [45].
Wysokie dawki okazały się skuteczniejsze niż standardo-we, uzyskano wskaźnik wyleczenia 57,5% vs. 33,3%. Sbra-na i wsp. również stosowali tak wysokie dawki antybioty-ku w grupie 22 pacjentów krytycznie zakażonych K.
pneu-moniae KPC(+) i osiągnęli aż 88% skuteczność
klinicz-ną [17]. Ramirez i wsp. z kolei w randomizowanym bada-niu dotyczącym stosowania wysokich dawek tygecykliny w zapaleniach płuc wykazali lepszą odpowiedź na leczenie niż po podaniu imipenemu [46]. Połączenie wysokich da-wek tygecykliny ze stosowaniem jej w terapii kombinowa-nej może – jak pokazują badania – pozwolić na eradykację szczepów CPE (zwłaszcza z zakażeń, odnośnie których stan-dardowo ten antybiotyk glicylocyklinowy nie ma wskazań). Niestety wysokie dawki, chociaż w praktyce stosowane, nie są na razie uwzględnione w rekomendowanych schematach leczniczych. Natomiast skojarzona terapia jest powszechnie akceptowana, a monoterapia wobec CPE uznawana za nie-skuteczną (Tabela 3). Tygecyklina zgodnie z różnymi dany-mi (Tabela 3) najczęściej przyczyniała się do skuteczności leczniczej, gdy była kojarzona z kolistyną lub aminogliko-zydem. Sbrana i wsp. – w leczeniu chorych z zakażeniami szczepami KPC(+) hospitalizowanych w OIT – zastosowa-li kombinację tygecyk– zastosowa-liny z ko– zastosowa-listyną i uzyska– zastosowa-li 92% efek-tywność leczenia [17]. Ni i wsp. na podstawie przeglądu lite-ratury i metaanalizy nie tylko wykazali, że terapia skojarzo-na jest skuteczniejsza, lecz także że lepsze efekty osiągnięto w przypadku trójlekowej kombinacji (tygecyklina + kolisty-na + karbapenem) niż dwuskładnikowej [42].
Tygecyklina, mimo niedoskonałości farmakokinetycz-nych, stała się konieczną opcją w wielu zakażeniach karbape-nemazo-dodatnimi szczepami. Wynika to przede wszystkim z wrażliwości in vitro pałeczek CPE na ten antybiotyk oraz jego skuteczności w kombinacji z innymi antybiotykami.
AMINOGLIKOZYDY
Aminoglikozydy również znalazły się w grupie antybio-tyków, które oparły się szczepom CPE; szczególnego zna-czenia nabrała zwłaszcza gentamycyna. Okazało się, że tak
bardzo oporne pałeczki były najczęściej – spośród amino-glikozydów – wrażliwe na gentamycynę, a nie na powszech-nie stosowaną amikacynę (Tabela 2). Zgodna powszech-nie z dostępny-mi danydostępny-mi, najbardziej wrażliwe na ten antybiotyk są szcze-py K. pneumoniae KPC(+) należące do klonu ST 258, domi-nującego też w Polsce [39]. Największą skuteczność amino-glikozydom przypisuje się w zakażeniach układu moczowe-go [9, 41, 47]. Antybiotyki te eliminują szczepy CPE znacz-nie lepiej niż kolistyna czy tygecyklina, co wynika przede wszystkim z farmakokinetyki [47]. Aminoglikozydy nie obejmują swoim spektrum działania pałeczek wytwarzają-cych karbapenemazy NDM, szczepy te bowiem produkują również metylazę 16S rRNA, która prowadzi do oporności na wszystkie leki z tej grupy [48]. Wobec Enterobacteriaceae produkujących NDM-1 nie działają też najnowsze antybio-tyki, takie jak ceftazydym z awibaktamem czy nowy amino-glikozyd – plazomycin [41, 49].
PODSUMOWANIE
Szczepy pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających kar-bapenemazy stanowią obecnie ogromne zagrożenie dla zdrowia i życia ludzi oraz wyzwanie dla medycyny. Dostęp-ne wobec nich nieliczDostęp-ne antybiotyki – takie jak kolistyna, tygecyklina czy gentamycyna – nie są doskonałe, jednak ce-chują się największą skutecznością w eradykacji. Potrzeb-ne są dalsze badania, prowadzące do ustalenia jak wyso-kie dawki antybiotyków mogą być stosowane, aby były bez-pieczne dla pacjenta i jednocześnie zabójcze dla szczepów CPE. Zgodnie z aktualną wiedzą wiadomo, że większe ko-rzyści w skutecznej terapii przynosi stosowanie tych anty-biotyków w skojarzeniu, najczęściej wzajemnie ze sobą, a dodatkowo – o ile wrażliwość szczepów pozwala – rów-nież z karbapenemem.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Fiett J, Baraniak A, Mrówka A et al. Molecular epidemiology of acquired-me-tallo-beta-lactamase-producing bacteria in Poland. Antimicrob Agents Che-mother 2006;50(3):880– 886.
2. Walsh TR, Toleman MA, Hryniewicz W, Bennett PM, Jones RN. Evolu-tion of an integron carrying bla VIM-2 in Eastern Europe: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J Antimicrob Chemother 2003;52(1):116– 119.
3. Evans BA, Amyes SG. OXA β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2014;27(2):241– 263.
4. Ramírez DG, Nicola F, Zarate S, Relloso S, Smayev sky J, Arduino S. Emergence of Pseudomonas aeruginosa with KPC-type carbapenemase in a teaching ho-spital: an 8-year study. J Med Microbiol 2013;62(10):1565– 1570.
5. Martinez T, Martinez I, Vazquez GJ, Aquino EE, Robledo IE. Genetic envi-ronment of the KPC gene in Acinetobacter baumannii ST2 clone from Pu-erto Rico and genomic insights into its drug resistance. J Med Microbiol 2016;65(8):784– 792.
6. Mączyńska B. Ewolucja Patogenności i Oporności na Środki Przeciwbakte-ryjne u Pałeczek Klebsiella spp. 1st edn. Evereth Publishing, Warszawa, 2015.
-producing Enterobacteriaceae at the early stage of their dissemination in Po-land, 2008– 2009. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(12):5493– 5499. 8. Yong D, Toleman MA, Giske CG et al. Characterization of a new metallo-β-
-lactamase gene, blaNDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(12):5046– 5054. 9. Morrill HJ, Pogue JM, Kaye KS, LaPlante KL. Treatment options for
carba-penem-resistant Enterobacteriaceae infections. Open Forum Infect Dis 2015;2(2):ofv050.
10. Hryniewicz W, Żabicka D. Stanowisko Zespołu Roboczego ds. oznaczania le-kowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST w sprawie najczęściej zgłasza-nych pytań dotyczących stosowania rekomendacji EUCAST. 1 stycznia 2016. Krajowy ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (onli-ne) 2016; dostępne: http://www.korld.edu.pl/pdf/eucast/StanowiskaZespo-%C5%82uRoboczego_2016.pdf
11. Bratu S, Tolaney P, Karumudi U et al. Carbapenemase-producing Klebsiella
pneumoniae in Brooklyn, NY: molecular epidemiology and in vitro activity of
polymyxin B and other agents. J Antimicrob Chemother 2005;56(1):128– 132. 12. Bratu S, Mooty M, Nichani S et al. Emergence of KPC-possessing Klebsiella
pneumoniae in Brooklyn, New York: epidemiology and recommendations for
detection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(7):3018– 3020. 13. Castanheira M, Sader HS, Deshpande LM, Fritsche TR, Jones RN.
Antimicro-bial activities of tigecycline and other broad-spectrum antimicroAntimicro-bials tested against serine carbapenemase- and metallo-β-lactamase-producing
Ente-robacteriaceae: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program.
Antimicrob Agents Chemother 2008;52(2):570– 573.
14. Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination an-timicrobial regimens. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(4):2108– 2113. 15. Souli M, Galani I, Antoniadou A et al. An outbreak of infection due to beta--lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase 2-producing K.
pneumo-niae in a Greek university hospital: molecular characterization, epidemiology,
and outcomes. Clin Infect Dis 2010;50(3):364– 373.
16. Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella
pneumo-niae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect
2011;17(12):1798– 1803.
17. Sbrana F, Malacarne P, Viaggi B et al. Carbapenem-sparing antibiotic regi-mens for infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-produ-cing K. pneumoniae in intensive care unit. Clin Infect Dis 2013;56(5):697– 700. 18. Tumbarello M, Viale P, Visc oli C et al. Predictors of mortality in bloodstream infec-tions caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K.
pneumo-niae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012;55(7):943– 950.
19. Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS et al. Carbapenemase-producing
Kleb-siella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by
antibio-tic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(4):2322– 2328.
20. Teo JQ, Cai Y, Lim TP, Tan TT, Kwa AL. Carbapenem resistance in Gram-ne-gative bacteria: the not-so-little problem in the little red dot. Microorgani-sms 2016;4(1).
21. Kaase M, Szabados F, Anders A, Gatermann SG. Fosfomycin susceptibility in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from Germany. J Clin Microbiol 2014;52(6):1893– 1897.
22. Mukherjee DN, Agarwal L, Mandal K. Intravenous fosfomycin therapy in cri-tically ill patients infected with co listin-resistant Enterobacteriaceae. Crit Care 2015;19(1):1.
23. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating in-fections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clin Mi-crobiol Infect 2014;20(9):862– 872.
24. Kontopidou F, Giamarellou H, Katerelos P et al. Infections caused by carbape-nem-resistant Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece: a multi-centre study on clinical outcome and therapeutic options. Clin Microbiol Infect 2014;20(2):O117– O123.
25. Francisco NS, Mora-Rillo M, Romero-Gómez MP et al. Bacteraemia due to OXA-48-carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a major clinical challenge. Clin Microbiol Infect 2012;19(2):E72– E79.
26. Di Carlo P, Gulotta G, Casuccio A, Pantuso G, Raineri M, Farulla CA. KPC-3
Kleb-siella pneumoniae ST258 clone infection in postoperative abdominal
surge-ry patients in an intensive care setting: analysis of a case series of 30 patients. BMC Anesthesiol 2013;13(1):13.
27. Daikos GL, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella
pneumo-niae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin
Micro-biol Infect 2011;17(8):1135– 1141.
colistin resistance in Enterobacteriaceae. ECDC (online) 2016; http://ecdc.
europa.eu/en/publications/Publications/enterobacteriaceae-risk-asses- sment-diseases-caused-by-antimicrobial-resistant-microorganisms-europe-june-2016.pdf
29. Liu YY, Wang Y, Walsh TR et al. Emergence of plasmid-mediated c olistin resi-stance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbio-logical and molecular bioa microbio-logical study. Lancet Infect Dis 2016;16(2):161– 168. 30. European Food Safety Authority. ECDC/EFSA/EMA first joint report on the in-tegrated analysis of the consumption of antimicrobial agents and occurren-ce of antimicrobial resistanoccurren-ce in bacteria from humans and food-producing animals. ECDC (online) 2015; http://ecdc.europa.eu/en/publications/publi-cations/antimicrobial-resistance-jiacra-report.pdf
31. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V et al. Population pharmacokinetics of c olistin methanesulfonate and formed co listin in critically ill patients from a multi-center study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(7):3284– 3294.
32. European Medicines Agency completes review of polymyxin-based me-dicines. Recommendations issued for safe use in patients with serious in-fections resistant to standard antibiotics. EMA (online) 2014; http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2014/10/ WC500176334.pdf
33. Kwa AL, Tam VH, Falagas ME. Polymyxins: a review of the current status inclu-ding recent developments. Ann Acad Med Singapore 2008;37(10):870– 883. 34. Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E et al. Combination therapy for car-bapenem-resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014;69(9):2305– 2309.
35. Tuon FF, Rocha JL, Arend LN, Wallbach K, Zanin HA, Pilonetto M. Treatment and outcome of nine cases of KPC-producing Klebsiella pneumoniae menin-gitis. J Infect 2013;67(2):161– 164.
36. Bergamasco MD, Barroso Barbosa M, Oliveira Garcia D et al. Infection with
Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing K. pneumoniae in
solid organ transplantation. Transpl Infect Dis 2012;14(2):198– 205. 37. Giamarellou H, Poulakou G. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
evalu-ation of tigecycline. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7(11):1459– 1470. 38. De Rosa FG, Corcione S, Di Perri G, Scaglione F. Re-defining tigecycline
thera-py. New Microbiol 2015;38(2):121– 136.
39. Doi Y, Paterson DL. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Semin Respir Crit Care Med 2015;36(1):74– 84.
40. Lee CS, Doi Y. Therapy of infections due to carbapenem-resistant Gram-nega-tive pathogens. Infect Chemother 2014;46(3):149– 164.
41. Perez F, El Chakhtoura NG, Papp-Wallace KM, Wilson BM, Bonomo RA. Tre-atment options for infections caused by carbapenem-resistant
Enterobacte-riaceae: can we apply „precision medicine” to antimicrobial chemotherapy?
Expert Opin Pharmacother 2016;17(6):761– 781.
42. Ni W, Han Y, Liu J et al. Tigecycline treatment for carbapenem-resistant
En-terobacteriaceae infections: a systematic review and meta-analysis.
Medici-ne 2016;95(11):e3126.
43. Swoboda S, Ober M, Hainer C et al. Tigecycline for the treatment of patients with severe sepsis or septic shock: a drug use evaluation in a surgical intensi-ve care unit. J Antimicrob Chemother 2008;61(3):729– 733.
44. Montravers P, Bassetti M, Dupont H et al. Efficacy of tigecycline for the treat-ment of complicated skin and soft-tissue infections in real-life clinical prac-tice from five European observational studies. J Antimicrob Chemother 2013;68(Suppl. 2):ii15– ii24.
45. De Pascale G, Montini L, Pennisi MA et al. High dose tigecycline in critical-ly ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria. Crit Care 2014;18(3):R90.
46. Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, Yan JL, Korth-Bradley J, McGovern PC. Ran-domized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital--acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(4):1756– 1762. 47. Satlin MJ, Kubin CJ, Blumenthal JS et al. Comparative effectiveness of ami-noglycosides, polymyxin B, and tigecycline for clearance of carbapenem-re-sistant Klebsiella pneumoniae from the urine. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(12):5893– 5899.
48. Berçot B, Poirel L, Nordmann P. Updated multiplex polymerase chain reaction for detection of 16S rRNA methylases: high prevalence among NDM-1 pro-ducers. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;71(4):442– 445.
49. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating in-fections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clin Mi-crobiol Infect 2014;20(9):862– 872.
