Znaczenie kliniczne stopniowego narastania wartości MIC glikopeptydów w leczeniu infekcji wywoływanych przez szczepy Staphylococcus aureus

Pełen tekst

(1)Praca poglądowa Forum Zakażeń 2010;1(1–2):23–32 © Evereth Publishing, 2010. !. Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Dr Ian M. Gould. Znaczenie kliniczne stopniowego narastania wartości MIC glikopeptydów w leczeniu infekcji wywoływanych przez szczepy Staphylococcus aureus Clinical relevance of increasing glycopeptide MICs against Staphylococcus aureus } Department of Medical Microbiology, Aberdeen Royal Infirmary, Foresterhill, Aberdeen, UK. Streszczenie: Antybiotyki glikopeptydowe są powszechnie stosowane w leczeniu poważnych infekcji wywoływanych przez bakterie Gram-dodatnie. Należąca do tej grupy antybiotyków wankomycyna używana jest do zwalczania infekcji, których czynnikiem etiologicznym są β-laktamowe szczepy Staphylococcus aureus (ang. methicillin resistant Staphylococcus aureus – MRSA). Ograniczenia glikopeptydów związane z leczeniem infekcji wywoływanych przez te drobnoustroje wiążą się przede wszystkim ze słabą zdolnością tych antybiotyków do penetracji tkankowej, ich powolnym działaniem przeciwdrobnoustrojowym oraz możliwością selekcji szczepów o zmniejszonej wrażliwości. W literaturze opisano zjawisko postępującego narastania minimalnego stężenia hamującego (MIC) glikopeptydów dla S. aureus zachodzące w obrębie zakresu wrażliwości, określane mianem „glycopeptide creep”. Od dawna wiadomo, że wysoka wartość MIC koreluje ze słabszymi wynikami leczenia, ale w najnowszych badaniach wykazano, że nawet mały wzrost MIC poniżej granicznego punktu wrażliwości może wpływać na skuteczność kliniczną glikopeptydów. Stąd też znajomość bieżących wartości MIC antybiotyków z tej grupy jest niezbędna dla klinicystów planujących przeprowadzenie terapii empirycznej przy podejrzeniu o infekcję wywołaną przez szczepy S. aureus. Słowa kluczowe: glikopeptydy | hVISA | MIC | MRSA | teikoplanina | wankomycyna | VISA Abstract: Glycopeptides are among the most widely used agents for the treatment of serious infections caused by Gram-positive bacteria, with vancomycin recommended for the treatment of infections caused by β-lactam-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). However, the utility of glycopeptides against MRSA has come into question owing to their poor tissue penetration, slow bactericidal activity and the emergence of strains with reduced © Evereth Publishing, 2010. susceptibility. A number of single-centre studies have demonstrated incremental increases in glycopeptide MICs for S. aureus strains over time – a phenomenon known as glycopeptide creep. High MICs have long been known to correlate with poorer clinical outcomes, but recent studies have shown that even small increases in MIC below the susceptibility breakpoint can affect the clinical efficacy of glycopeptides. The accurate measurement and ongoing surveillance of glycopeptide MICs at individual sites is therefore recommended to assist clinicians in their choice of empiric therapy for suspected serious S. aureus infections. Key words: glycopeptides | hVISA | MIC | MRSA | teicoplanin | vancomycin | VISA. Wstęp Minimalne stężenie hamujące (MIC) to najniższe stężenie antybiotyku, które in vitro hamuje wzrost drobnoustroju; parametru tego używa się do określenia aktywności przeciwdrobnoustrojowej danego leku względem konkretnego patogenu. Drobnoustrój może zostać sklasyfikowany jako wrażliwy, o zmniejszonej wrażliwości lub oporny na dany środek. Długookresowe pomiary dokładnych wartości MIC pozwalają na monitorowanie zmian w poziomie wrażliwości drobnoustrojów szpitalnych i dostarczają danych o profilach ich oporności. Umożliwia to klinicystom wybór racjonalnej terapii empirycznej. Antybiotyki glikopeptydowe, do których zalicza się między innymi wankomycynę i teikoplaninę, hamują syntezę bakteryjnej ściany komórkowej. Wankomycyna jest antybiotykiem powszechnie używanym do zwalczania infekcji wywoływanych przez bakterie Gram-dodatnie [1] i stoso-.

(2) !. Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. wana jest jako lek z wyboru w leczeniu infekcji wywoływanych przez oporne na antybiotyki β-laktamowe szczepy Staphylococcus aureus [2, 3]. Wadami zarówno teikoplaniny, jak i wankomycyny, ograniczającymi ich skuteczność kliniczną, jest słaba zdolność do penetracji tkankowej, powolne działanie przeciwdrobnoustrojowe oraz niebezpieczeństwo pojawienia się szczepów bakteryjnych o zmniejszonej wrażliwości. Ponadto, dawkowanie wankomycyny oraz teikoplaniny w ilości pozwalającej na osiągnięcie wysokich stężeń w surowicy, prowadzić może do wystąpienia objawów nefrotoksycznych [4]. Zmniejszanie się poziomu wrażliwości S. aureus na wankomycynę i teikoplaninę zostało wielokrotnie potwierdzone w ostatnich latach przez niezależne ośrodki badawcze. W literaturze znaleźć można doniesienia o szczepach S. aureus opornych na glikopeptydy (ang. Glycopeptide Resistant Staphylococcus aureus – GRSA); szczepach S. aureus o zmniejszonej wrażliwości na glikopeptydy (ang. Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus– GISA) oraz populacjach o heterogennej ekspresji oporności – hGISA (ang. Heterogenic Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus) [5, 6]. Zjawisko stopniowo postępującego wzrostu wartości MIC glikopeptydów dla S. aureus określane jest mianem „MIC creep”. Jego znaczenie kliniczne zostało, jak do tej pory, przeanalizowane w wielu badaniach. W niniejszej pracy przedstawiono dowody na to, że istnieje związek między postępującym wzrostem wartości MIC glikopeptydów a zmniejszoną skutecznością tych antybiotyków wykazywaną względem S. aureus. Zjawisko to opisano, posługując się danymi z badań dotyczących działania wankomycyny wobec S. aureus.. Jak mierzone jest MIC? Istnieje szereg testów pozwalających na określenie wrażliwości bakterii na antybiotyk. Testy te różnią się wrażliwością i specyficznością [7]. Należy też pamiętać, że budowa chemiczna antybiotyków może wpływać na oba wyżej wymienione parametry testów. Działanie wszystkich testów oznaczających MIC polega na poddaniu badanego szczepu bakteryjnego działaniu antybiotyku w celu określenia jego najniższego stężenia zdolnego do zahamowania wzrostu drobnoustroju po całonocnej inkubacji. Idealny test powinien nadawać się do zastosowania względem jak największej liczby antybiotyków przy zachowaniu wysokiej czułości. Zwyczajowo, do oceny wrażliwości na glikopeptydy używano testu dyfuzyjno-krążkowego. Nie nadaje się on jednak do wyznaczania MIC. W teście tym krążki wysycone określonym stężeniem antybiotyku nakładane są na płytkę agarową, na której dokonano wcześniej posiewu określonej ilości bakterii. Po 24-godzinnej inkubacji wokół krążka tworzy. 24. się strefa zahamowania wzrostu (jeśli bakterie są wrażliwe), pozwalając na ocenę wrażliwości. Jednak ta metoda nie jest odpowiednia do testowania stężeń hamujących wysokocząsteczkowych antybiotyków, ponieważ ich dyfuzja do agaru odbywa się zbyt wolno [1]. Wiarygodną metodą oznaczania MIC jest tzw. E-test, czyli pasek zawierający gradient stężeń antybiotyku nakładany na płytkę agarową. E-test cechuje się wyższą precyzją niż metoda krążkowa i pozwala na oznaczenie MIC. E-test jest rekomendowany do określania MIC glikopeptydów i innych wysokocząsteczkowych antybiotyków [8]. Do określenia MIC glikopeptydów wykorzystywane są także systemy automatyczne, jakkolwiek ich użyteczność w tym względzie została niedawno zakwestionowana [9–11]. W badaniu mającym na celu pomiar najmniejszego stężenia wankomycyny hamującego wzrost MRSA, tylko 44% szczepów (których MIC wynosił 2 μg/ml) zostało wykrytych za pomocą automatycznego systemu VITEK (jako badania kontrolnego użyto metody seryjnych rozcieńczeń) [10]. W innym badaniu, do pomiaru minimalnego stężenia teikoplaniny użyto systemu VITEK i metody E-test. Tylko 3 ze 130 szczepów, które za pomocą E-testu zidentyfikowano jako szczepy o zmniejszonej wrażliwości, system VITEK określił jako wrażliwe [11]. Z powyższych badań wynika, że systemy automatyczne nie cechują się czułością wymaganą do dokładnego określenia minimalnych stężeń glikopeptydów hamujących wzrost MRSA. Jednym z zadań organizacji EUCAST (ang. European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jest określenie punktów odcięcia MIC (tzw. „breakpointów” lub punktów granicznych MIC) wymaganych do klasyfikacji szczepów bakteryjnych pod względem ich wrażliwości na antybiotyki (w zależności od wartości MIC, szczepy określane są jako wrażliwe lub oporne). Przy określaniu punktów granicznych bierze się pod uwagę rozkład MIC w populacji bakterii i związek między MIC a skutecznością kliniczną. Punkty graniczne używane są przede wszystkim do przypisania wartościom MIC znaczenia klinicznego i dostarczeniu klinicystom wskazówki przy wyborze odpowiedniej terapii empirycznej. Należy jednak pamiętać, że opieranie analiz jedynie na punktach granicznych może doprowadzić do niezauważenia zachodzących powoli w czasie subtelnych przesunięć we wrażliwości badanych szczepów. Przesunięcia te początkowo mają miejsce w obrębie strefy wrażliwości, jednak, jak wykazano w dalszej części tego artykułu, zmiany te mogą mieć duże znaczenie kliniczne. Co więcej, w raportach opracowywanych przez większość laboratoriów nie uwzględnia się najczęściej wartości MIC – dane ograniczają się jedynie do określenia szczepu jako opornego, wrażliwego lub o zmniejszonej wrażliwości; w konsekwencji wzory oporności S. aureus na antybiotyki mogą być niedoszacowane.. © Evereth Publishing, 2010.

(3) Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. Tabela 1. Wyniki stosowania wankomycyny i antybiotyków β-laktamowych u pacjentów z bakteriemią/zapaleniem wsierdzia wywołanym przez MSSA. Źródło. Rodzaj badania. Gentry et al. 1997 [19]. Retrospektywne badanie 54 pacjentów z wywołanym przez MSSA infekcyjnym zapaleniem wsierdzia Prospektywne badanie obserwacyjne 98 pacjentów z bakteriemią wywołaną przez MSSA. Chang et al. 2003 [25]. Lodise et al. 2007 [26]. 72 pacjentów (osób uzależnionych od podawanych dożylnie narkotyków) cierpiących na infekcyjne zapalenie wsierdzia wywołane przez MSSA, hospitalizowanych w jednym z północnoamerykańskich szpitali. Stryjewski et al. 2007 [22]. Prospektywne badanie 123 pacjentów leczonych hemodialitycznie, u których doszło do bakteriemii wywołanej przez MSSA. Wynik użycia wankomycyny w porównaniu z antybiotykami β-laktamowymi) t 4UPQJFŴQPXJLBŴ 1,72% vs 0,74%; p<0,05 t $[BTQPCZUVOBPEE[JBMFJOUFOTZXOFKUFSBQJJ 11,7 vs 1,89 dnia; p<0,05. Punkt końcowy. t #BLUFSJFNJBUSXBKŕDBQPOBEEOJ t #BLUFSJFNJBUSXBKŕDBQPOBEEOJ t 4UPQJFŴOBXSPUVCBLUFSJFNJJ t8ZMFD[FOJFCBLUFSJFNJJXʸD[BTJFCBEBOJB tĽNJFSUFMOPžŗOBTLVUFLJOGFLDKJ. 21% vs 6%* 11% vs 0%* 7% vs 0%* 19% vs 0%; p=0,058 39,3% vs 11,4%; p<0,005. t 1PSBƒLBUFSBQFVUZD[OBQPUZHPEOJBDI t ĽNJFSŗQPUZHPEOJBDI t /BXSØUJOGFLDKJQPUZHPEOJBDI. 31% vs 13%; p=0,02 10% vs 4%; p=0,32 21% vs 9%; p=0,08. * Istotność statystyczna – brak danych.. Leczenie infekcji wywoływanych przez S. aureus z użyciem glikopeptydów – wyniki kliniczne Program monitorujący SENTRY wykazał, że S. aureus jest główną przyczyną infekcji skóry i tkanek miękkich (ang. Skin and Soft Tissue Infection – SSTI). Drobnoustrój ten jest także drugą, co do liczby, przyczyną bakteriemii w Europie [12, 13]. Dotyczy to szczególnie szczepów MRSA, które znacznie częściej są przyczyną śmiertelności niż szczepy metycylinowrażliwe (MSSA) [14, 15]. Chociaż wankomycyna jest często stosowanym antybiotykiem wobec Gram-dodatnich szczepów wywołujących infekcje skóry i tkanek miękkich, to jednak w wielu próbach klinicznych wykazano, że zastosowanie innych antybiotyków w leczeniu infekcji wywołanych przez MSSA i MRSA prowadzić może do lepszych rezultatów klinicznych [16–23].. Infekcje skóry i tkanek miękkich W leczeniu skomplikowanych infekcji skóry i tkanek miękkich daptomycyna charakteryzuje się porównywalną skutecznością do wankomycyny w leczeniu infekcji wywoływanych przez MRSA i do β-laktamów w zwalczaniu infekcji wywołanych przez MSSA. W badaniach prowadzonych przez Arbeit et al., stopień powodzenia klinicznego w leczeniu pacjentów z infekcjami skóry i tkanek miękkich wywołanymi przez S. aureus wyniósł dla daptomycyny 83,4%, a dla leczonych wankomycyną i antybiotykami β-laktamowymi – 84,2% [16]. Aż 63% pacjentów cierpiących na SSTI mogło opuścić szpital w ciągu 4–7 dni po dożylnej aplikacji © Evereth Publishing, 2010. daptomycyny. W przypadku leczenia pacjentów za pomocą antybiotyków standardowo używanych do zwalczania SSTI, odsetek ten wyniósł 33% (p<0,0001) [16]. W szeregu badań dotyczących leczenia infekcji skóry i tkanek miękkich wywoływanych przez MRSA, linezolid wykazał równą lub wyższą skuteczność w porównaniu z wankomycyną. W małym randomizowanym badaniu opisanym przez Stevensa et al. [17] porównano skuteczność działania linezolidu i wankomycyny. Sukces kliniczny określono na poziomie 79,4% dla linezolidu i 73,3% dla wankomycyny. Także w większym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym dotyczącym leczenia hospitalizowanych pacjentów z infekcjami skóry i tkanek miękkich wywołanymi przez MRSA, skuteczność linezolidu w stosunku do wankomycyny wynosiła odpowiednio 88,6% do 66,9% (p<0,0001; 7 dni po zakończeniu leczenia) [18]. Stosowanie linezolidu u pacjentów z SSTI, w porównaniu z wankomycyną, przyczynia się również do znacznego skrócenia czasu hospitalizacji [24].. Bakteriemia i infekcyjne zapalenie wsierdzia W leczeniu bakteriemii/infekcyjnego zapalenia wsierdzia (ang. infective endocarditis – IE) wywołanego przez MSSA, wankomycyna okazała się mniej skuteczna niż β-laktamy. Ocenianymi punktami końcowymi była: śmiertelność, stopień nawrotu infekcji, czas trwania infekcji oraz średnia liczba dni pobytu pacjenta na oddziale intensywnej terapii (Tabela 1) [19, 22, 25, 26]. Brak skuteczności wankomycyny jest powodem, dla którego β-laktamy pozostają antybiotykami z wyboru w leczeniu infekcji wywoływanych przez MSSA. 25.

(4) !. Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Użycie wankomycyny zalecane jest jedynie w przypadku hiperalergii na antybiotyki β-laktamowe. Wankomycyna uważana jest za złoty standard w leczeniu bakteriemii/infekcyjnego zapalenia wsierdzia wywołanego przez MRSA. Jednakże ostatnie doniesienia wskazują na porażki terapeutyczne w leczeniu infekcji powodowanych przez szczepy oporne na wankomycynę [27, 28] – terapia glikopeptydami doprowadziła do niepowodzenia leczniczego u 19 z 25 pacjentów cierpiących na infekcje, których czynnikiem etiologicznym był MRSA (wyizolowane szczepy sklasyfikowane były za pomocą analizy populacyjnej jako VISA lub hVISA) [27]. Po 7 dniach od rozpoczęcia terapii glikopeptydami, u 15 pacjentów wykryto objawy bakteriemii wywołanej przez S. aureus, a u 4 pacjentów, po 21 dniach od rozpoczęcia terapii, drobnoustrój ten wyizolowano z fizjologicznie jałowych z zasady obszarów ciała. W innym badaniu wykazano, że leczenie wankomycyną pacjentów z infekcjami wywołanymi przez szczepy MRSA o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę nie powiodło się w 5/5 przypadków, natomiast gdy drobnoustrojami odpowiedzialnym za infekcję były szczepy MRSA wrażliwe na wankomycynę, do porażki klinicznej doszło tylko u 1 na 48 pacjentów [28]. Daptomycyna wykazała podobną skuteczność co wankomycyna w zwalczaniu zakażeń powodowanych przez MRSA. Wykorzystanie daptomycyny w leczeniu sepsy i zapaleniu wsierdzia stanowić może zatem cenną alternatywną opcję terapeutyczną. W leczeniu bakteriemii wywołanej przez wrażliwy na wankomycynę szczep MRSA, użycie daptomycyny prowadziło do sukcesu terapeutycznego w większym stopniu (44%) niż terapii tym antybiotykiem skojarzonej z gentamycyną (33%), choć różnica ta nie była istotna statystycznie [23]. Daptomycyna stosowana może być także w leczeniu bakteriemii/infekcyjnego zapalenia wsierdzia wywoływanego przez MSSA [29]. Zatem użycie daptomycyny (cechującej się wysoką skutecznością kliniczną w leczeniu zarówno infekcji wywołanych przez MSSA, jak i MRSA) stanowić może alternatywę dla wankomycyny. Należy zdać sobie sprawę, że infekcje, w których prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym jest S. aureus, są często leczone empirycznie, a konsekwencje nieprawidłowego doboru antybiotyków (np. wankomycyny do leczenia infekcji wywołanych przez MSSA), mogą być niebezpieczne w skutkach. Przykładem są wyniki przedstawione w jednym z badań, gdzie błędne rozpoznanie typu oporności S. aureus (a w rezultacie nieprawidłowa antybiotykoterapia) u pacjentów z infekcjami krwi doprowadziło do śmiertelności wynoszącej 61,9% w porównaniu z wynikiem 28,4%, gdy typ oporności rozpoznano prawidłowo; p<0,001 [30]. Linezolid nie może być stosowany w leczeniu bakteriemii/infekcji wsierdzia wywołanego przez S. aureus (lek ten nie uzyskał certyfikacji na użycie w takich przypadkach), 26. Tabela 2. Punkty graniczne wrażliwości dla wankomycyny według CLSI [35]. Drobnoustrój. Wrażliwość/Oporność. VSSA hVISA. Wrażliwy Populacja o zróżnicowanej opornosci ĽSFEOJPXSBƒMJXZ Oporny. VISA VRSA. Punkt graniczny MIC (μg/ml) ≤2 1–2a 4–8 ≥16b. a – składa się z podpopulacji (≤ dla 1000000), która jest w stanie wzrastać w pożywce zawierającej stężenie wankomycyny wyższe niż 2 μg/ml; b – wymaga dodatkowego testu – 24 inkubacji na płytce zawierającej 6 μg/ml stężenie wankomycyny.. a jego użycie u pacjentów z odcewnikowymi infekcjami krwi wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne, wiąże się z podniesionym stopniem śmiertelności w porównaniu z użyciem wankomycyny w kombinacji z oksacyliną/dikloksacyliną [31].. Szczepy S. aureus charakteryzujące się zmniejszoną wrażliwością na glikopeptydy W latach 90-tych ubiegłego wieku, zaniepokojenie wśród epidemiologów i klinicystów wywołało zjawisko narastania oporności na glikopeptydy u bakterii z rodzaju Enterococcus. Rezultatem podjętych decyzji było opracowanie wytycznych wskazujących na konieczność określenia MIC glikopeptydów także dla wszystkich izolowanych szczepów S. aureus [32]. Obawy te nie były nieuzasadnione – w ostatnich latach donoszono o izolacji szczepów GISA, hGISA oraz GRSA [5, 6]. Główną przyczyną zmniejszonej wrażliwości S. aureus na glikopeptydy jest ekspozycja tych bakterii na dawki antybiotyków w stężeniach określanych jako subMIC [9, 33, 34]. Dzieje się tak na skutek słabej penetracji glikopeptydów do objętych zakażeniem tkanek (szczególnie płuc i wsierdzia) oraz w wyniku stosowania zbyt niskich dawek antybiotyku, z obawy przed wystąpieniem efektu nefrotoksycznego. W 2006 roku, w odpowiedzi na dowody, że wankomycyna posiada zmniejszoną skuteczność kliniczną w stosunku do szczepów S. aureus o MIC większym niż 4 μg/ml, CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) obniżyło graniczny punkt wrażliwości dla S. aureus względem wankomycyny z 4 μg/ml na 2 μg/ml [35, 36]. Zmniejszono również punkt graniczny dla szczepów S. aureus opornych na wankomycynę (z 32 μg/ml do 16 μg/ml), na skutek doniesień o braku skuteczności klinicznej wankomycyny w zakażeniach S. aureus o MIC wyższym niż 16 μg/ml. Zmniejszenie wartości punktów granicznych zaowocowało opracowaniem nowej klasyfikacji szczepów o zmniejszo© Evereth Publishing, 2010.

(5) Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. nej wrażliwości – według nowych wytycznych, MIC glikopeptydów dla tych szczepów mieści się pomiędzy 4 μg/ml i 8 μg/ml. Aktualne punkty graniczne określone przez CLSI przedstawiono w Tabeli 2. Obecnie sugeruje się jednak, że wartości tych punktów są wciąż za wysokie. Uważa się, że dalsza redukcja ich wartości mogłaby być pomocna w określeniu zmian zachodzących we wrażliwości i oporności S. aureus na glikopeptydy [9].. VRSA Jak do tej pory, udokumentowano siedem przypadków S. aureus opornych na wankomycynę (VRSA). Szczepy te zostały wyizolowane od pacjentów z bakteriemią oraz infekcyjnym zapaleniem wsierdzia: pierwszy taki przypadek miał miejsce w 2002 roku [37]. Szczepy VRSA wciąż izolowane są rzadko, ale zakłada się, że częstotliwość ich występowania wzrośnie. Wyniki opracowane za pomocą programu matematycznego, do którego wprowadzono dane szpitalne z lat 1997–2003 dotyczące wartości MIC wankomycyny dla szczepów Staphylococcus aureus wskazują, że rozpowszechnienie szczepów VRSA stanie się poważnym problemem w 2009 roku.. VISA i hVISA Pierwszy przypadek VISA udokumentowano w Japonii w 1997 roku [5], ale przegląd literatury wykazał, że zjawisko to wystąpiło już wcześniej [1]. Jak do tej pory, w różnych zakątkach świata (Europie, Ameryce Południowej, Azji i Stanach Zjednoczonych) odnotowano około stu przypadków izolacji tego typu szczepów [1]. Mianem hVISA określa się takie populacje komórek bakteryjnych S. aureus, które rozpatrywane całościowo, charakteryzują się wrażliwością na wankomycynę (MIC wynosi np. 2 μg/ml), ale w obrębie których wyróżnić można jednak subpopulacje o zmniejszonej oporności (o MIC np. 4 μg/ml). Pierwszy przypadek hVISA wykryto w Japonii w 1996 roku [5]. Uważa się, że szczepy hVISA są prekursorami szczepów VRSA [5]. Niestety, obecne rozpowszechnienie się hVISA w populacji szczepów S. aureus nie jest znane. Meta-analiza opracowana na podstawie 14 wyników badań opublikowanych w latach 1997–2001 pozwoliła na oszacowanie częstości występowania szczepów hVISA na poziomie 1,67% (192 z 7920 badanych szczepów) [5]. Należy jednak zauważyć, że pojedyncze badania wchodzące w skład meta-analizy donoszą o częstości występowania szczepów hVISA na poziomie 0–74%, co uwidacznia wysoką wewnętrzną różnorodność w stopniu wrażliwości szczepów S. aureus na wankomycynę. Czynnikiem dodatkowo zakłócającym uzyskanie wiarygodnych danych dotyczących rozprzestrzenienia szczepów VISA i hVISA w populacji są różnice we wrażliwości i specyficzności testów wrażliwości [7]. Stwierdzenie to jest © Evereth Publishing, 2010. szczególnie prawdziwe w stosunku do hVISA – populacji bakterii o heterogennej ekspresji oporności. Przeprowadzona przez Liu i Chambers [5] dyskusja odnośnie różnych technik, w tym analizy populacyjnej, jasno uwidacznia, że brak wystandaryzowanej metody służącej rozpoznaniu szczepu jako hVISA, uniemożliwia prawidłowe oszacowanie rozmiaru występowania tych szczepów w populacji. Co więcej, szczepy, których wrażliwość na wankomycynę oceniano przed zmianą punktów granicznych wprowadzoną w 2006 roku przez CLSI, mogły podlegać mniej surowej analizie niż miałoby to miejsce obecnie. Z analizy badań prowadzonych przed 1996 rokiem wynika, że ocena rozprzestrzenienia szczepów VISA i hVISA mogła ulec znacznemu niedoszacowaniu. Ponadto, do określania MIC glikopeptydów stosowane są różnorodne testy, brak też jest konsensusu wyznaczającego zunifikowaną metodę oznaczania VISA i hVISA. Stąd też, określenie prawdziwego rozmiaru rozpowszechnienia szczepów VISA i hVISA w populacji oraz ich faktycznej wrażliwości na wankomycynę jest obecnie niemal niemożliwe.. Narastanie oporności na wankomycynę Postępujące w czasie przesunięcie w minimalnym stężeniu wankomycyny hamującym wzrost szczepów S. aureus określane jest terminem „MIC-creep” i opisane zostało w wielu badaniach prowadzonych w zeszłej dekadzie [8, 38, 40]. Celem badania Steinkraus et al. [8] było określenie, w jakim stopniu u szczepów S. aureus doszło do narastania oporności na wankomycynę i stosowanych zamiennie innych antybiotyków. Okres analizy objął lata 2001–2004, badanie przeprowadzono w jednym szpitalu. Do oznaczania wrażliwości szczepów użyto E-testów. Okazało się, że w analizowanym 5-letnim okresie, MIC wankomycyny, linezolidu i oksacyliny dla szczepów S. aureus wzrosło znacząco, natomiast zmniejszyło się nieznacznie w przypadku daptomycyny (Tabela 3) [8]. Dla wankomycyny (Ryc. 1) i linezolidu, zjawisko postępującego narastania MIC miało miejsce poniżej granicznego punktu wrażliwości. Ponieważ jednak proces narastania MIC ma charakter postępujący, trzeba mieć świadomość, że wraz upływem czasu MIC tych antybiotyków może zbliżyć się do granicznego punktu oporności. Wyniki powyższych badań uświadamiają konieczność używania testów zdolnych do wykrycia nawet małych przesunięć wartości MIC, gdyż jak się okazuje, wraz z upływem czasu mogą zyskać one na znaczeniu klinicznym. Przy badaniu wartości MIC składających się na zjawisko narastania MIC okazało się, że w populacji zwiększa się wyraźnie odsetek szczepów S. aureus o MIC=1 μg/ ml – jest on ponad 3-krotnie wyższy w porównaniu z wynikami badań Steinkraus et al. (Ryc. 2A) [8] oraz Wang et al. (Ryc. 2B) 27.

(6) !. Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Tabela 3. Zmiany w MIC określonych antybiotyków od roku 2001 [8]. ĽSFEOJBXBSUPžŗ.*$EMBT[D[FQØX izolowanych przed 2001 (μg/ml) Wankomycyna Linezolid Daptomycyna Oksacylina. 0,75 0,5 0,25 128. Ilość szczepów bakteryjnych wyizolowanych po 2001, których MIC był wyższy od średniego MIC dla szczepów izolowanych przed rokiem 2001 (%) 2001 2002 2003 2004 2005 Wartość p 84 76 48 29 24 <0,0001 72 82 77 60 41 <0,0001 54 55 53 51 66 0,1361 67 48 38 28 36 <0,0001. Ryc. 1. Zjawisko stopniowego narastania wartości MIC wankomycyny analizowane w okresie 5 lat w New Hanover Regional Medical Center, NC, USA [8].. [40]. Zmniejszył się natomiast udział w populacji szczepów o MIC<0,5 μg/ml. W efekcie, średnia wartość MIC badanych szczepów przesunęła się wyraźnie, co ilustruje Ryc. 2A–B [8,40]. Ponadto, w badaniach przeprowadzonych przez Wang et al., zaobserwowano także niewielki wzrost ilości szczepów o MIC>2 μg/ml [40]. W 2001 roku wyniósł on 0,2%, a w roku 2004 – 0,8% (Ryc. 2B). O szczepach S. aureus, których MIC wankomycyny było większe niż 2 μg/ml donoszono także w innych badaniach, najwyższy odsetek takich szczepów zanotowano w szpitalach w Las Cruces, NM, USA; MIC 35/43 szczepów wynosiło ponad 2 μg/ml, a dla 12 szczepów ponad 3 μg/ml [41]. W badaniach Wang et al. [40], dokonano także analizy różnic w występowaniu zjawiska narastania MIC między szczepami MSSA i MRSA. Pomiędzy rokiem 2000 a 2004, zarówno dla MSSA, jak i MRSA, widoczny był wzrost udziału szczepów o MIC=1 μg/ml. Stwierdzono, że we wszystkich kontrolnych punktach czasowych występowanie szczepów o MIC=1 μg/ml było wyższe dla MRSA w porównaniu z MSSA, jednak w ciągu ostatnich pięciu latach znacznie wzrósł udział w populacji szczepów MSSA o MIC=1 μg/ml. Jak wiadomo, użycie wankomycyny w leczeniu MSSA nie jest polecane, gdyż prowadzi do słabych rezultatów klinicznych. Stąd też takie leczenie infekcji wywoływanych przez MSSA może prowadzić do presji selekcyjnej w kierunku szczepów o zmniejszonej wrażliwości. 28. Ryc. 2. Zjawisko stopniowego narastania wartości MIC wankomycyny analizowane w okresie 5 lat w dwóch szpitalach w Stanach ZjednoD[POZDI " /FX)BOPWFS3FHJPOBM.FEJDBM$FOUFS /$ 64" # 6$-" Medical Center, CA [40].. Poziom narastania wartości MIC wankomycyny dla S. aureus różni się w zależności od lokalizacji geograficznej. Na różnice „geograficzne” składają się: ilość używanej wankomycyny, sposób jej dawkowania i adekwatność jej użycia. Między krajami występują także różnice w sposobach oznaczania wrażliwości szczepów na wankomycynę, różne są też populacje pacjentów leczone tym antybiotykiem. Powyższe czynniki sprawiły, że zjawisko narastania MIC nie zostało zauważone podczas analizy wyników uzyskanych w ramach tak dużego programu badawczego, jakim jest SENTRY. Prawdopodobnie, uśrednienie danych zebranych z wielu ośrodków uniemożliwiło analizę zjawisk występujących z początku jedynie lokalnie [1]. Długookresowe, wykonywane lokalnie pomiary dokładnych wartości MIC pozwalają klinicystom na określenie prawdopodobnego MIC wankomycyny dla szczepów S. aureus wywołujących infekcje szpitalne. Pomiary takie służą także prognozowaniu przyszłych miejscowych trendów w zmianach oporności. © Evereth Publishing, 2010.

(7) Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. Ryc. 3. Powodzenie leczenia wankomycyną w zależności od wartości MIC wankomycyny dla wyizolowanych szczepów S. aureus (na podstawie dwóch badań [44, 45]).. Istnieje wiele powodów, dla których dochodzi do zjawiska narastania wartości MIC wankomycyny dla S. aureus. Jak wspomniano już wcześniej, najistotniejszym powodem jest ekspozycja szczepów na działanie wankomycyny w stężeniach sub-MIC oraz wcześniejsza terapia z użyciem tego antybiotyku. Analiza oporności 700 szczepów S. aureus, które wywołały bakteriemię u pacjentów hospitalizowanych w trzech nowojorskich szpitalach wykazała, że terapia wankomycyną doprowadziła do wzrostu liczby szczepów o MIC tego antybiotyku równym 2 μg/ml (50,8%) w porównaniu do grupy szczepów nie traktowanych wankomycyną (28,4%, p=0,001) [42]. Wiarygodność tych danych potwierdzono w wielozmiennej analizie, która objęła 105 pacjentów z bakteriemią wywołaną przez MRSA. Wcześniejsza terapia wankomycyną została określona jako istotny czynnik wpływający na wzrost odsetka szczepów o MIC>1,5 μg/ml [43]. Drugim czynnikiem związanym z wysokim MIC wankomycyny to miejsce izolacji szczepu: najwyższymi wartościami MIC cechowały się szczepy MRSA izolowane od pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii. Na wzrost MIC może wpływać także nieodpowiedni dobór leku do terapii empirycznej.. Związek między wartością MIC a skutecznością glikopeptydów Istnieje rosnąca liczba dowodów na to, iż podwyższona wartość MIC glikopeptydów wpływa na skuteczność leczenia pacjentów z infekcjami wywołanymi przez S. aureus. W przeprowadzonych ostatnio badaniach udowodniono, że wyższa wartość MIC wankomycyny dla szczepów MRSA przekłada się na mniejszy poziom sukcesu klinicznego. Gdy MIC wankomycyny dla szczepu MRSA wynosił 0,5 μg/ml, sukces leczenia równy był 56%; natomiast gdy wartość MIC wynosiła 1–2 μg/ml, odsetek sukcesu klinicznego wynosił 9,5% (p=0,01) (Ryc. 3) [44]. Inne badanie wykazało, że stopień powodzenia klinicznego był wyższy dla szczepów, których MIC wankomycyny wynosiło 0,5 μg/ml w porównaniu ze szczepami o MIC równym 1 μg/ml i 2 μg/ml. Badanie © Evereth Publishing, 2010. objęło 63 pacjentów z infekcjami wywołanymi przez MRSA (Ryc. 3B; p=0,004) [45]. Osiągnięcie w osoczu frakcji wolnej wankomycyny równej 4–5×MIC lub stosunku pola pod krzywą stężenia od czasu (AUC0–24h)/MIC wynoszącego 400, warunkuje sukces kliniczny [46]. Wraz ze wzrostem wartości MIC wankomycyny dla S. aureus, rosną także dawki antybiotyku, które wprowadzić należy do organizmu pacjenta w celu osiągnięcia odpowiedniej wartości AUC24/MIC. W badaniu, które objęło 32 pacjentów z infekcjami niższych dróg oddechowych wywołanych przez S. aureus, średni czas eradykacji bakteryjnej był znacznie krótszy dla pacjentów, u których AUC24/MIC był większy niż 400 w porównaniu z pacjentami, u których taka wartość nie została osiągnięta (10 dni i 30 dni, odpowiednio; p=0,0402) [46]. Jednak w praktyce klinicznej użycie wyższych dawek wankomycyny w celu eradykacji bakterii o wysokim MIC wankomycyny nie zawsze prowadzi do satysfakcjonujących rezultatów. Interesujące wyniki uzyskano w badaniu obejmującym grupę 79 pacjentów, przeprowadzonym przez Hidayat et al. [47]. Wyższe MIC wankomycyny dla S. aureus (2 μg/ml) przekładało się na mniej korzystną odpowiedź końcową na leczenie (62%) niż w przypadku niższych wartości MIC (odpowiedź na leczenie równa 85%) – nawet przy osiągnięciu celowanego poziomu wankomycyny w osoczu. Osobne badanie objęło 34 pacjentów, u których zdiagnozowano bakteriemię wywołaną przez MRSA. Pacjentów leczono wankomycyną – uzyskując stężenie antybiotyku w osoczu równe 8–12 μg/ml. Eradykacja bakterii o wyższym MIC wankomycyny trwała dłużej w porównaniu z czasem koniecznym do eradykacji szczepów, dla których MIC wankomycyny było niższe [48]. Średni czas eradykacji wynosił sześć dni, gdy MIC wankomycyny =0,5 μg/ml; 9,5 dnia dla szczepów o MIC wankomycyny =1 μg/ml; i aż 15 dni dla szczepów o MIC wankomycyny =2 μg/ml. Gdy MIC wankomycyny dla wyizolowanych szczepów równe było 0,5 μg/ml lub 1 μg/ml, na terapię zareagowało odpowiednio 77% i 71% pacjentów. Jednak gdy wartość MIC wyniosła 2 μg/ml, na terapię odpowiedziało jedynie 21% pacjentów. 29.

(8) !. Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. Ryc. 4 Zależność między MIC wankomycyny a ryzykiem śmiertelności [49].. * – Nieprawidłowa terapia: terapia empiryczna nieskuteczna dla szczepu MRSA.. Infekcje wywołane przez szczepy o wyższym MIC wankomycyny prowadzą do wyższego stopnia śmiertelności pacjentów [49, 50]. W wielozmiennej analizie regresyjnej, badano 414 przypadków wywołanej przez MRSA bakteriemii (czas objęty analizą wyniósł 15 lat). Wynikało z niej, że wraz ze wzrostem MIC wankomycyny dla izolowanych szczepów wrastało też ryzyko śmierci pacjentów (Ryc. 4) [49]. Osobne badanie przeprowadzone zostało na grupie 50 pacjentów poddanych hemodializie, u których stwierdzono bakteriemię wywołaną przez MRSA i zastosowano terapię wankomycyną. Analiza wyników badania wykazała, że stopień śmiertelności wyniósł 24% dla pacjentów, u których wyizolowano szczepy o MIC wankomycyny ≤0,5 μg/ml i 35% w przypadku szczepów o MIC wankomycyny równym 2 μg/ml [50]. Pacjenci z tej grupy pozostawali dłużej w szpitalu (24 dni w stosunku do 17 dni w grupie pierwszej) i na oddziałach intensywnej terapii (16 dni a 5 dni). Wiąże się to oczywiście ze znacznie wyższymi kosztami hospitalizacji (26,792 USD a 75,624 USD). Na podstawie wyników badań wynika jasno, że w populacji S. aureus wrażliwych na wankomycynę szczepy, których MIC wankomycyny jest wyższe (ale wciąż w strefie wrażliwości), wywołują infekcje trudniejsze do wyleczenia za pomocą tego antybiotyku. Jak już wspomniano, nie wszystkie testy oznaczania wrażliwości zdolne są do określenia MIC niższego niż 2 μg/ml. Dane zgromadzone w tej pracy ukazują jednak, że określanie MIC glikopeptydów, nawet poniżej granicznego punktu wrażliwości, ma duże znaczenie kliniczne.. Aktywność antybiotyków przeciw VISA i hVISA Jak do tej pory, określono in vitro aktywność wielu antybiotyków przeciwko szczepom VISA i hVISA, brakuje natomiast publikacji dotyczących skuteczności klinicznej tych środków. W programie monitorującym SENTRY, mierzone wartości MIC daptomycyny dla szczepów VISA, hVISA oraz wankomycyno-wrażliwych szczepów MRSA i MSSA, były 30. niższe (0,12–2 μg/ml) w porównaniu z MIC wankomycyny (1–8 μg/ml) [51]. W teście bakteriobójczości przeprowadzonym na dwóch szczepach GISA i jednym hVISA, daptomycyna wykazała aktywność przeciwdrobnoustrojową w stężeniu 2×MIC (pomiar po 24 godzinach) i skuteczność bakteriobójczą na poziomie 99,9% (pomiar po 8 godzinach) [52]. Arbekacynę i tigecyklinę cechowała podobna skuteczność, w przeciwieństwie do wankomycyny. Przez pewien czas w literaturze naukowej trwały spekulacje odnośnie możliwości wykazywania przez szczepy VISA zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę. W badaniu przeglądowym, Steinkraus et al. [8] wykazali, że MIC daptomycyny nie wzrosło w 5-letnim okresie czasu, mimo równoległego narastania MIC wankomycyny. Wyniki uzyskane w tym badaniu sugerują zatem brak oporności krzyżowej. Jak dotąd, wszystkie szczepy VRSA wykazywały wrażliwość na daptomycynę [53], ale pewna liczba wyizolowanych szczepów VISA cechowała się zmniejszoną wrażliwością na ten antybiotyk [53–55]. Zmniejszona wrażliwość tych szczepów może być efektem takich modyfikacji adaptacyjnych jak przyrost objętości ściany komórkowej, natomiast inne mechanizmy oporności, takie jak te związane z występowaniem genotypu vanA, nie powinny wpływać na skuteczność środków bakteriobójczych o mechanizmie działania innym niż mechanizm działania wankomycyny. Kolejne badania [56] objęły 81 pacjentów cierpiących na bakteriemię wywołaną przez MRSA i leczonych wankomycyną. Pacjentów tych leczono także wankomycyną we wcześniejszym okresie (przed zdiagnozowaniem czynnika etiologicznego bakteriemii, maksymalny czas wcześniejszej ekspozycji na antybiotyk wynosił 30 dni). Szczepy izolowane od tych pacjentów charakteryzowały się wyższym MIC wankomycyny, zmniejszona była też zdolność bakteriobójcza wankomycyny oceniana za pomocą testów in vitro. Nie zaobserwowano natomiast takiego efektu w przypadku użycia daptomycyny po wcześniejszym zastosowaniu wankomycyny. Daptomycyna utrzymała też pełną zdolność bakteriobójczą względem wyizolowanych szczepów mierzoną w warunkach in vitro [56]. Potwierdzają to także inne badania [55]. © Evereth Publishing, 2010.

(9) Praca poglądowa Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. !. Również inne antybiotyki charakteryzują się wysoką skutecznością i mogą być stosowane w leczeniu infekcji wywołanych przez VISA i hVISA; w badaniu dotyczącym działania 8 antybiotyków, wysoką skutecznością przeciwko VISA i hVISA cechował się linezolid oraz chinupristyna/dalfopristyna [57]. MIC linezolidu było niskie (0,25–2 μg/ml), podczas gdy MIC chinupristyny/dalfopristyny różniły się znacznie (0,25–16 μg/ml).. Piśmiennictwo 1.. 2.. . Podsumowanie Użycie glikopeptydów uważane było za złoty standard w leczeniu infekcji wywołanych przez MRSA. Jednak w ostatnich latach pojawiły się szczepy MRSA i MSSA o zmniejszonej wrażliwości na tę grupę antybiotyków. Jak do tej pory, odnotowano siedem przypadków szczepów VRSA i ponad 100 przypadków szczepów VISA oraz hVISA. Co więcej, w wielu badaniach donosi się o zjawisku „MIC creep” – czyli stopniowym narastaniu oporności na wankomycynę u szczepów zaliczonych do wrażliwych na ten antybiotyk. Zjawisko to dotyczy zarówno szczepów MSSA, jak i MRSA. Występowanie „MIC creep” przekłada się na gorsze wyniki leczenia infekcji wywoływanych przez szczepy MRSA charakteryzujące się wyższymi wartościami MIC wankomycyny (choć wciąż w zakresie punktu wrażliwości). Podsumowując, przed rozpoczęciem empirycznej terapii wankomycyną, należy dokładnie zapoznać się z lokalnymi wartościami MIC wankomycyny dla szczepów S. aureus. Gdy MIC wankomycyny dla tych szczepów wynosi powyżej 1 μg/ml, należy zastosować terapię alternatywną w celu uniknięcia ryzyka porażki terapeutycznej. Dokładne określenie wartości MIC oraz regularne testy przeglądowe są niezwykle ważne, gdyż jak wykazano w tej pracy, nawet małe zmiany w MIC mają znaczenie kliniczne. Podziękowania Autor składa podziękowania RA Higgins z Chameleon Communications International za pomoc redakcyjną w przygotowaniu manuskryptu oraz Novartis Pharma AG za wsparcie finansowe. Konflikt interesów: Dr Gould otrzymał wsparcie finansowe od następujących firm zaangażowanych w leczenie infekcji MRSA: Johnson & Johnson; Novartis; Pfizer; Phico therapeutics; Wyeth. Akceptacja komisji bioetycznej: nie wymagana.. 4. 5.. 6.. . 8.. 9. . 11.. . . 14.. . . . 18.. 19. This article was published in International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 31, Suppl. 2, 2008, pp. 1–9, Gould IM: „Clinical relevance of increasing glycopeptide MICs against Staphylococcus aureus”. Copyright Elsevier, 2010. The translation was done with the permission of Elsevier; the translation has not been reviewed by Elsevier prior to printing.. © Evereth Publishing, 2010. . Jones RN. Microbiological features of vancomycin in the 21st century: minimum inhibitory concentration creep, bactericidal/static activity, and applied breakpoints to predict clinical outcomes or detect resistant strains. Clin Infect Dis 2006;42(Suppl. 1):S13–S24. Horstkotte D, Follath F, Gutschik E, Lengyel M, Oto A, Pavie A, Soler-Soler J, ThieOF( WPO(SBFWFOJU[" 1SJPSJ4( (BSDJB." #MBOD++ #VEBK" $PXJF. %FBO 7 %FDLFST+ 'FSOBOEF[#& -FLBLJT+ -JOEBIM# .B[[PUUB( .PSBJT+ 0UPʸ" Smiseth OA, Lekakis J, Vahanian A, Delahaye F, Parkhomenko A, Filipatos G, Aldershvile J, Vardas P. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis executive summary; the task force on infective endocarditis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:267–276. 4UFWFOT%- #JTOP"- $IBNCFST)' &WFSFUU&% %FMMJOHFS1 (PMETUFJO&+ Gorbach SL, Hirschmann JV, Kaplan EL, Montoya JG, Wade JC. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis 2005;41:1373–1406. Gould IM. MRSA bacteraemia. Int J Antimicrob Agents 2007;30 (Suppl. 1):S66–S70. Liu C, Chambers HF. Staphylococcus aureus with heterogeneous resistance to vancomycin: epidemiology, clinical significance, and critical assessment of diagnostic methods. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3040–3045. Pope SD, Roecker AM. Vancomycin for treatment of invasive, multidrug resistant Staphylococcus aureus infections. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1245–1261. 8BMTI53 #PMNTUSPN" 2XBSOTUSPN" )P1 8PPUUPO. )PXF3" .BDGowan AP, Diekema D. Evaluation of current methods for detection of staphylococci with reduced susceptibility to glycopeptides. J Clin Microbiol 2001;39:2439–2444. Steinkraus G, White R, Friedrich L. Vancomycin MIC creep in nonvancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistant S. ureus (MRSA) blood isolates from 2001–05. J Antimicrob Chemother 2007;60:788–794. Gould IM. The problem with glycopeptides. Int J Antimicrob Agents 2007;30:1–3. (PMBO: #BF[(JBOHSFDP$ 0ʸ4VMMJWBO$ 4OZENBO%35SFOET*OWBODPNZcin (vanco) susceptibility (S) among consecutive MRSA bacteremia isolates. 44th Annual Meeting of Infectious Disease Society of America, October o 5PSPOUP $BOBEB"CTUSBDU-#o Charlesworth R, Warner M, Livermore DM, Wilson AP. Comparison of four methods for detection of teicoplanin resistance in methicillinresistant Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2006;58:186–189. .PFU(+ +POFT3/ #JFEFOCBDI%+ 4UJMXFMM.( 'SJUTDIF53$POUFNQPSBSZ causes of skin and soft tissue infections in North America, Latin America, and Europe: Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2007;57:7–13. #JFEFOCBDI%+ .PFU(+ +POFT3/0DDVSSFODFBOEBOUJNJDSPCJBMSFTJTUBOce pattern comparisons among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50:59–69. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillinresistant and methicillin-susceptible Staphylococcus ureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36:53–59. 8IJUCZ . .D-BXT .- #FSSZ ( 3JTL PG EFBUI GSPN NFUIJDJMMJOSFTJstant Staphylococcus aureus bacteraemia: a meta-analysis. Med J Aust 2001;175:264–267. "SCFJU3% .BLJ% 5BMMZ'1 $BNQBOBSP& &JTFOTUFJO#*5IFTBGFUZBOEFöcacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681. 4UFWFOT%- )FSS% -BNQJSJT) )VOU+- #BUUT%) )BGLJO#-JOF[PMJEWFSsus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34:1481–1490. Weigelt J, Itani K, Stevens D, Lau W, Dryden M, Knirsch C. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260–2266. Gentry CA, Rodvold KA, Novak RM, Hershow RC, Naderer OJ. Retrospective evaluation of therapies for Staphylococcus aureus endocarditis. Pharmacotherapy 1997;17:990–997. $IBOH': 1FBDPDL+& +S .VTIFS%. 5SJQMFUU1 .BD%POBME## .ZMPUUF +. 0ʸ%POOFMM" 8BHFOFS.. :V7-Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multiDFOUFSTUVEZ.FEJDJOF #BMUJNPSF o. 31.

(10) !. Forum Zakażeń 2010;1(1–2) Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.. -PEJTF51 +S 1ZQTUSB3.% ,BIO+#.% .VSUIZ#11% ,JNLP)$1% #VTI KP, Noel GMD, Drusano GL MD. Probability of target attainment for ceftobiprole as derived from a population pharmacokinetic analysis of 150 subjects. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2378–2387. 4USZKFXTLJ.& 4[D[FDI-" #FOKBNJO%, +S *OSJH+, ,BOBGBOJ;" &OHFNBOO++ $IV7) +PZDF.+ 3FMMFS-# $PSFZ(3 'PXMFS7( +S6TFPGWBODPmycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillinsusceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2007;44:190–196. 3FIN4 #PVDIFS) -FWJOF%FUBM%BQUPNZDJOWTWBODPNZDJOGPSUSFBUment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis. 44th Annual Meeting of Infectious Disease Society of America, October 12–15,2006, Toronto, Canada. Abstract 139. -J+; 8JMMLF3+ 3JUUFOIPVTF#& 3ZCBL.+&õFDUPGMJOF[PMJEWFSTVTWBOcomycin on length of hospital stay in patients with complicated skin and soft tissue infections caused by known Or suspected methicillin-resistant staphylococci: results from a randomized clinical trial. Surg Infect (Larchmt) 2003;4:57–70. $IBOH': .BD%POBME## 1FBDPDL+& +S .VTIFS%. 5SJQMFUU1 .ZMPUUF +. 0ʸ%POOFMM" 8BHFOFS.. :V7-"ʸQSPTQFDUJWFNVMUJDFOUFSTUVEZPG Staphylococcus aureus bacteremia: incidence of endocarditis, risk factors GPSNPSUBMJUZ BOEDMJOJDBMJNQBDUPGNFUIJDJMMJOSFTJTUBODF.FEJDJOF #BMUJmore) 2003;82:322–332. 26. Lodise TP, Jr., McKinnon PS, Levine DP, Rybak MJ. Impact of empirical-therapy selection on outcomes of intravenous drug sers with infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3731–3733. )PXEFO #1 8BSE 1# $IBSMFT 1( ,PSNBO5. 'VMMFS " %V $1 (SBCTDI &" 3PCFSUT4" 3PCTPO+ 3FBE, #BL/ )VSMFZ+ +PIOTPO1% .PSSJT"+ .BZBMM#$ (SBZTPO.-5SFBUNFOUPVUDPNFTGPSTFSJPVTJOGFDUJPOTDBVTFE by methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis 2004;38:521–528. $IBSMFT 1( 8BSE 1# +PIOTPO 1% )PXEFO #1 (SBZTPO .- $MJOJDBM GFatures associated with bacteremia due to heterogeneous vancomycinintermediate Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2004;38:448–451. 'PXMFS7( +S #PVDIFS)8 $PSFZ(3 "CSVUZO& ,BSDINFS"8 3VQQ.& Levine DP, Chambers HF, Tally FP, Vigliani GA, Cabell CH, Link AS, DeMeyer * 'JMMFS4( ;FSWPT. $PPL1 1BSTPOOFU+ #FSOTUFJO+. 1SJDF$4 'PSSFTU (/ 'BULFOIFVFS ( (BSFDB . 3FIN 4+ #SPEU )3 5JDF " $PTHSPWF 4& Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006;355:653–665. 30. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118:146–155. 5BDL,+ 8JMDPDL.) #PV[B& )FSS%) *[KFSNBO.. $SPPT%BCSFSB37 Knirsch C. Linezolid versus vancomycin or oxacillin/dicloxacillin for the treatment of catheter-related bloodstream infections. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 17–20, 2007, Chicago, USA. Abstract K–1748. 32. Hospital Infection Control Practices Advisory Committe (HICPAC). Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. MMWR Recomm Rep 1995;44:1–13. 33. Sakoulas G, Moellering RC, Jr., Eliopoulos GM. Adaptation of methicillinresistant Staphylococcus aureus in the face of vancomycin therapy. Clin Infect Dis 2006;42(Suppl 1):S40–S50. 34. Deresinski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus ureus – an antibiotic enters obsolescence. Clinical Infectious Diseases 2007;44:1543–1548. 35. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: seventeenth international supplement M100–S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, 2006. 36. Tenover FC, Moellering RC, Jr. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2007;44:1208–1215. 37. Centers for Disease Control. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States. Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565. 3PESJHVF[.PSBMFT"+ 3PESJHVF[$/ (BSDJB" +JNFOF[* 1BTUSBO# .Fijomil P. Surveillance analysis of decreasing susceptibility of Staphylococcus aureus to vancomycin using a mathematical model. Int J Antimicrob Agents 2007;29:607–609.. 32. 39. Tacconelli E, Cataldo MA. Antimicrobial therapy of Staphylococcus aureus bloodstream infection. Expert Opin Pharmacother 2007;8:2505–2518. 8BOH( )JOEMFS+' 8BSE,8 #SVDLOFS%"*ODSFBTFEWBODPNZDJO.*$T for Staphylococcus aureus clinical isolates from a university hospital during a 5-year period. J Clin Microbiol 2006;44:3883–3886. 41. Delgado A, Riordan JT, Lamichhane-Khadka R, Winnett DC, Jimenez J, 3PCJOTPO , 0ʸ #SJFO '( $BOUPSF 4" (VTUBGTPO +& )FUFSPWBODPNZDJO intermediate methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolate from a medical center in Las Cruces, New Mexico. J Clin Microbiol 2007;451325– 1329. 42. Hsiao CH, Lin W, Abbatessa L, Patel P, Dryja D, Fenner J, Insalaco E. Prior vancomycin exposure increases vancomycin MIC level In Staphylococcus aureus bacteremic isolates. 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, March 31–April 3, 2007, Munich, Germany. Abstract K–722. 43. Helmecke M, Evans A, Graves J, Graffunder E, Stellrecht K, Lodise T. Predictors of vancomycin MIC>2 mg/L among patients with MRSA bacteremia. 45th Annual meeting of the Infectious Disease Society of America, October 4–7, 2007, San Diego, USA. Abstract 246. 4BLPVMBT ( .PJTF#SPEFS 1" 4DIFOUBH + 'PSSFTU " .PFMMFSJOH 3$ +S &MJPQPVMPT(.3FMBUJPOTIJQPG.*$BOECBDUFSJDJEBMBDUJWJUZUPFöDBDZPG vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004;42:2398–2402. .PJTF#SPEFS1" 4BLPVMBT( &MJPQPVMPT(. 4DIFOUBH++ 'PSSFTU" .Pellering RC, Jr. Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1700–1705. .PJTF#SPEFS1" 'PSSFTU" #JSNJOHIBN.$ 4DIFOUBH++1IBSNBDPEZnamics of vancomycin and other antimicrobials In patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet 2004;43:925–942. )JEBZBU-, )TV%* 2VJTU3 4ISJOFS," 8POH#FSJOHFS")JHIEPTFWBOcomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infecUJPOTFöDBDZBOEUPYJDJUZ"SDI*OUFSO.FEo 48. Moise PA, Sakoulas G, Forrest A, Schentag JJ. Vancomycin in vitro bacteriDJEBMBDUJWJUZBOEJUTSFMBUJPOTIJQUPFöDBDZJODMFBSBODFPGNFUIJDJMMJOSFsistant Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2582–2586. 49. Soriano A, Marco F, Martinez JA, Pisos E, Almela M, Dimova VP, Alamo D, Ortega M, Lopez J, Mensa J. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46:193–200. 50. Maclayton DO, Hall RG. Pharmacologic treatment options for nosocomial pneumonia involving methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Ann Pharmacother 2007;41:235–244. 51. Wootton M, MacGowan AP, Walsh TR. Comparative bactericidal activities of daptomycin and vancomycin against glycopeptideintermediate Staphylococcus aureus (GISA) and heterogeneous GISA isolates. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:4195–4197. 52. LaPlante KL, Rybak MJ. Clinical glycopeptide-intermediate staphylococci tested against arbekacin, daptomycin, and tigecycline. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50:125–130. 1BUFM+# +FWJUU-" )BHFNBO+ .D%POBME-$ 5FOPWFS'$"OBTTPDJBUJPO between reduced susceptibility to daptomycin and reduced susceptibility to vancomycin in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2006;42:1652– 1653. 54. Cui L, Tominaga E, Neoh HM, Hiramatsu K. Correlation between reduced daptomycin susceptibility and vancomycin resistance In vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1079–1082. 55. Sader HS, Fritsche TR, Jones RN. Daptomycin bactericidal activity and correlation between disk and broth microdilution method results in testing of Staphylococcus aureus strains with decreased susceptibility to vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2330–2336. 56. Moise PA, Smyth DS, El Fawal N, Robinson DA, Holden PN, Forrest A, Sakoulas G. Microbiological effects of prior vancomycin use In patients with methicillin-resistant Staphylococcus ureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2008;61:85–90. )PXF3" 8PPUUPO. /PFM"3 #PXLFS,& 8BMTI53 .BD(PXBO"1"Dtivity of AZD2563, a novel oxazolidinone, against Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin or linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3651–3652.. © Evereth Publishing, 2010.

(11)