Stosowanie leków przeciwpłytkowych
u ciężarnych – korzyść i ryzyko
Antiplatelet therapy in pregnant women – benefit and risk
lek. Aleksandra Jagodzińska
1,2, dr hab. n. med. Bronisława Pietrzak
1,
dr hab. n. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska
2,
prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
31 I Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej, Laboratorium Centrum Badań Przedklinicznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny 3 III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
WproWadzenie
Leki zmniejszające agregację płytek krwi stosowane są od dawna głównie w profilaktyce i leczeniu incydentów za-krzepowych, ale w ostatnich kilkudziesięciu latach znaj-dują zastosowanie także w farmakoterapii wielu innych patologii układu krążenia. Coraz częściej leki te stosowa-ne są także u ciężarnych, m.in. z powodu nawracających poronień, stanu przedrzucawkowego, wewnątrzmacicz-nego zahamowania wzrastania płodu, a także przed-wczesnego oddzielania się łożyska. Wiadomo, że farma-koterapia w tej grupie pacjentek powinna być wyjątkowo starannie przemyślana z racji potencjalnego toksycznego lub teratogennego działania leków na płód i dlatego zna-jomość mechanizmów działania leków przeciwpłytko-wych w ciąży jest szczególnie ważna. W ciąży fizjologicz-nej dochodzi do licznych zmian w procesie hemostazy, które zwiększają ryzyko epizodów zakrzepowo-zato-rowych, wikłających ok. 0,05–0,2% wszystkich ciąż [1]. Obserwuje się wzrost aktywności i zużycia płytek krwi, zwiększenie produkcji globulin, w tym fibrynogenu i in-nych czynników krzepnięcia, a także zmniejszenie oso-czowego stężenia białek S i C oraz inhibitorów fibryno-lizy [1].U ciężarnych dochodzi także do modulacji
w ob-rębie układu immunologicznego. Jednym z istotnych czynników będących efektem tych zmian jest wytwarza-nie przeciwciał blokujących, które umożliwiają prawidło-wy przebieg ciąży, hamując cytotoksyczne mechanizmy obronne matki. Niedobór tych przeciwciał stwierdza się często w osoczu ciężarnych z nawracającymi poronienia-mi i u kobiet z nadciśnieniem indukowanym ciążą [2]. Obecnie medycyna dysponuje kilkoma lekami przeciw-płytkowymi, z których najczęściej stosowanym i najlepiej poznanym jest kwas acetylosalicylowy (ASA, acetylsa-licylic acid). Inne, nowsze leki przeciwpłytkowe, m.in. inhibitory płytkowego receptora P2Y12 (klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor) oraz inhibitory recep-tora glikoproteinowego IIb/IIa (abcyksymab, tirofiban), są rzadko stosowane. Dostępne są pojedyncze publikacje opisujące wykorzystanie nowych leków przeciwpłytko-wych u kobiet w ciąży z ostrymi zespołami wieńcowy-mi [3, 4].
Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie za-stosowania leków przeciwpłytkowych, głównie kwasu acetylosalicylowego, u kobiet w ciąży.
MechanizM działania przeciWpłytkoWego aSa
W płytkach krwi z kwasu arachidonowego pod wpły-wem cyklooksygenazy (COX) powstaje prostaglandy-na H2 (PGH2), która następnie przekształcana jest pod wpływem syntazy tromboksanu w tromboksan (TXA) – substancję odpowiadającą m.in. za agregację płytek krwi (ryc. 1). COX występuje w postaci dwóch izoform: cy-klooksygenazy 1 (COX-1) i cycy-klooksygenazy 2 (COX-2). Pierwsza z nich jest produkowana w sposób ciągły przez różne komórki, m.in. płytki krwi [5]. ASA podawany w małych dawkach (40–80 mg/24 h), tzw. przeciwpłytko-wych, powoduje znaczne zahamowanie (> 95%) syntezy TXA w wyniku nieodwracalnej acetylacji reszt seryno-wych w miejscu aktywnym COX-1. W przeciwieństwie do komórek jądrzastych płytki krwi nie mają możliwości regulacji stężenia i aktywności białek, dlatego po poda-niu ASA nie dochodzi w nich do resyntezy TXA aż do momentu pojawienia się nowej puli płytek krwi, tzn. po okresie 7–10 dni [6].
Działanie przeciwpłytkowe ASA w tzw. małej dawce wykorzystuje się u kobiet w ciąży, m.in. z toczniem ru-mieniowatym układowym oraz zespołem antyfosfolipi-dowym [7].
toczeń ruMienioWaty układoWy u kobiet W ciąży
Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą autoimmu-nologiczną, której szczyt zachorowań przypada na okres reprodukcyjny u kobiet. U pacjentek z toczniem ciąża wiąże się z różnymi powikłaniami zarówno u matki, jak i u płodu, dlatego w tej grupie kobiet istnieje wiele pro-blemów terapeutycznych.
Niestety nie ma ścisłych wytycznych, które określałyby jednoznacznie sposób leczenia u kobiet w ciąży z tocz-niem rumieniowatym układowym. Zazwyczaj przy usta-laniu sposobu farmakoterapii korzysta się w tej grupie z obserwacji klinicznych. Z badań wynika, że kobiety z toczniem, u których wykrywa się przeciwciała antyfos-folipidowe, z wywiadem nawracających poronień, po- winny otrzymywać kombinację kwasu acetylosalicylo-wego i niefrakcjonowanej heparyny. Leczenie to według Empsona i wsp. zmniejsza ryzyko utraty ciąży o 54% [8]. Według innych badaczy przyjmowanie małej dawki ASA u kobiet przed 20. tygodniem ciąży i po nim zmniejsza o 17% ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego, o 8% porodu przedwczesnego, o 14% zgonu wewnątrz-macicznego i zgonu noworodków oraz o 10% urodzenia płodu zbyt małego w stosunku do wieku ciążowego [9]. Opublikowana w 2014 r. metaanaliza Schramm i Clowse
ASA – kwas acetylosalicylowy; COX-1 – cyklooksygenaza 1; COX-2 – cyklooksygenaza 2; 5HPETE – kwas 5-hydroperoksy-eikozatetraenowy; LTA – leuko-trien; PGG2 – hydronadtlenek prostaglandyny; PGH2 – prostaglandyna H; PGI – prostacyklina; TXA – tromboksan A.
rycina 1. Schemat działania przeciwzapalnego kwasu acetylosalicylowego.
COX–1 COX–2 izomeraza syntaza tromboksanu A syntaza prostacyklinowa hydroperoksydaza prostaglandynowa inne prostaglandyny pgi pgh2 pgg2 kwas arachidonowy tXa Lta 5hpete aSa X X aSa
dotycząca prewencyjnego podawania ASA u kobiet cię-żarnych z toczniem w celu zmniejszenia ryzyka wystąpie-nia stanu przedrzucawkowego wykazała, że w grupie tej należy zastosować leczenie małymi dawkami ASA przed 16. tygodniem ciąży oraz kontynuować terapię aż do po-rodu. Ponadto u kobiet ciężarnych z toczniem i zespołem antyfosfolipidowym zaleca się stosowanie, oprócz ASA, także profilaktycznej dawki heparyny niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej, natomiast u kobiet z zakrzepi-cą w wywiadzie – dawkę terapeutyczną leków przeciwza-krzepowych [10].
zeSpół antyfoSfoLipidoWy
Zespół antyfosfolipidowy (APS, antiphospholipid syn- drome) jest chorobą autoimmunologiczną, której kryteria rozpoznania obejmują badania laboratoryjne (obecność przeciwciał antykardiolipinowych oraz przeciw β2 -gliko-proteinie, a także antykoagulantu toczniowego w osoczu) i objawy kliniczne (zakrzepica naczyń żylnych, tętniczych i włosowatych oraz niepowodzenia położnicze) [11]. Do najczęstszych komplikacji u ciężarnych z APS zalicza się: nawracające poronienia, poród przedwczesny, zaha-mowanie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, stan przedrzucawkowy i zespół HELLP (hemolytic anemia – niedokrwistość hemolityczna, elevated liver enzymes – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, low platelet count – małopłytkowość).Szacuje się, że u 15– 20% kobiet z trzema lub więcej utratami ciąż występuje APS, a ryzyko utraty ciąży w przypadku braku leczenia w tej grupie kobiet rośnie do 50–90% [12].
Według wytycznych Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) z 2011 r. kobiety w ciąży z ze-społem antyfosfolipidowym w celu zapobiegania utracie ciąży powinny otrzymywać ASA w małej dawce i hepa-rynę drobnocząsteczkową w dawce profilaktycznej [13]. Profilaktyka pierwotna powikłań położniczych u bezob-jawowych, ale APS-dodatnich kobiet koncentruje się na ogół na edukacji pacjentki i ścisłej kontroli ciąży. W tej grupie pacjentek należy rozważyć podawanie małej daw-ki ASA, w szczególności gdy współistnieją inne choro-by autoimmunologiczne [14].U kobiet APS-dodatnich, u których wystąpiły epizody zakrzepowe, a planują one zajść w pierwszą ciążę, leczenie koncentruje się na za-pobieganiu incydentom zakrzepowym, które polega na przyjmowaniu heparyny drobnocząsteczkowej z ASA
lub bez niego przez całą ciążę. Kobiety, które przed ciążą były leczone tylko ASA, powinny kontynuować terapię i dodatkowo otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową aż do porodu. U pacjentek, które nie otrzymywały żad-nego leczenia, zaleca się natomiast podawanie heparyny drobnocząsteczkowej zwykle w dawce profilaktycznej. Według badaczy powyższe zalecenia mają korzystny wpływ na ciążę, ponieważ zmniejszają ryzyko porodu przedwczesnego i zbyt małej masy płodu w stosunku do wieku ciążowego [14].
Prewencja wtórna powikłań położniczych ma na celu poprawę wyników u matki i płodu oraz polega na poda-waniu heparyny drobnocząsteczkowej w dawce profilak-tycznej oraz małych dawek ASA. Biorąc pod uwagę przy-czynę utraty wcześniejszej ciąży, APS należy podzielić na: zakrzepowy i położniczy [14].W przypadku mieszanego podłoża choroby, mimo identycznego leczenia, ryzyko niepowodzeń położniczych istotnie wzrasta [12].Lopez i wsp. stwierdzili, że mimo zastosowania opisanego lecze-nia, punkt końcowy, jakim jest żywo urodzone dziecko, nigdy nie został osiągnięty u 20% ciężarnych z APS [15].
kWaS acetyLoSaLicyLoWy – działanie przeciWzapaLne
Jednym z podstawowych działań kwasu acetylosalicy-lowego jest jego działanie przeciwzapalne, najsilniej widoczne przy dawkach 325–650 mg, niestosowanych w położnictwie [16]. Lek ten hamuje czynność COX-1, ograniczając syntezę TXA i eliminując tym samym jego działanie auto- i parakrynne na otaczające komórki. ASA już w małej dawce ogranicza gromadzenie się leukocytów w ognisku zapalnym oraz rekrutację komórek zapalnych i komórek endotelialnych mięśni gładkich naczyń, a tak-że pobudza produkcję mediatorów przeciwzapalnych. Powoduje ponadto zahamowanie czynności mediato-rów prozapalnych magazynowanych w płytkach krwi, m.in. interleukiny 6 (IL-6), transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β), czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) oraz sfingozyno-1-fosforanu (S1P), a także ogra-nicza działania sprzężenia zwrotnego dodatniego, jakie TXA wywiera na płytki krwi (ryc. 2) [17].
Należy wspomnieć, że ASA jest także inhibitorem izo-enzymu COX-2. Jego synteza zachodzi głównie w mię-śniach gładkich, makrofagach oraz komórkach endote-lialnych. Czynnikami indukującymi syntezę COX-2 są
substancje prozapalne, a wśród nich: interleukina 1, lipo-polisacharyd bakteryjny oraz czynnik aktywujący płytki (PAF) [16]. COX-2 jest odpowiedzialna za syntezę leuko-trienów z kwasu arachidonowego. Reakcja ta początko-wo zachodzi w komórkach endotelialnych, w którym z kwasu arachidonowego powstaje kwas 5-hydroperok-sy-eikozatetraenowy (5-HPETE). Produkt ten następnie jest przekształcany przez leukocyty do leukotrienu – sub-stancji biorącej udział w procesie zapalnym (ryc. 2). Nale-ży zaznaczyć, że zahamowanie COX-2 w komórkach ją-drzastych przez ASA w małej dawce jest tylko przejścio-we (trwa około godziny i jest niepełne), zatem zasadniczo różni się od nieodwracalnej inhibicji COX-1 [17].
Działanie przeciwzapalne ASA (podawanego w małych dawkach) jest wykorzystywane u kobiet w ciąży w zapo-bieganiu stanowi przedrzucawkowemu [18], wewnątrz-macicznemu zahamowaniu wzrastania płodu [19] oraz nawracającym poronieniom [13].
Stan przedrzucaWkoWy
Stan przedrzucawkowy jest definiowany jako wzrost ci-śnienia tętniczego powyżej 140/90 mmHg wraz z pro-teinurią > 300 mg/dl. W ciężkich przypadkach mogą występować także objawy ostrej niewydolności nerek,
obrzęku płuc, a także zaburzenia czynności wątroby oraz nieprawidłowości hematologiczne (hemoliza, ma-łopłytkowość) [10]. Stan przedrzucawkowy występuje u ok. 5% wszystkich ciężarnych i może być przyczyną ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, przedwczesnego oddzielenia łożyska, a także powodo-wać przedwczesny poród, w tym indukowany przez leka-rzy, w celu ratowania zdrowia lub życia matki i/lub pło-du. Za przyczynę stanu przedrzucawkowego uznaje się nieprawidłowy proces implantacji łożyska na wczesnym etapie rozwoju ciąży. Prawidłowo proces ten prowadzi do remodelingu tętnic spiralnych oraz wymaga wielu fizjo-logicznych zmian w organizmie kobiety ciężarnej. Pod-łoże tej patologii jest wieloczynnikowe i obejmuje zabu-rzenia czynności komórek śródbłonka, stan zapalny oraz dysproporcje między TXA a PGI na rzecz tromboksanu. Identyfikacja ciężarnych z wysokim ryzykiem powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczym w ciąży jest jed-nym z najważniejszych zadań medycyny perinatalnej, stan przedrzucawkowy i rzucawka stanowią bowiem jed-ną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności ciężarnych. Obecny stan wiedzy pozwala na powadzenie badań przesiewowych w kierunku tej patologii w popu-lacji ciężarnych. Model oceny ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego obejmuje wiele parametrów i po-zwala na wyłonienie już w pierwszym trymestrze ciąży
ASA – kwas acetylosalicylowy; COX-1 – cyklooksygenaza 1; COX-2 – cyklooksygenaza 2; 5HPETE – kwas 5-hydroperoksy-eikozatetraenowy; IL-6 – inter-leukina 6; S1P – sfingozyno-1-fosforan; TGF-β – transformujący czynnik wzrostu β; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń.
rycina 2. Schemat działania przeciwzapalnego kwasu acetylosalicylowego.
COX–1 (IL-6, TGF-β, VEGF, S1P) COX–2 płytka krwi tromboksan mediatory zapalne komórka endotelialna leukocyt 5HPETE leukotrien
kwas arachidonowy kwas arachidonowy
grupy pacjentek z wysokim ryzykiem w drugim i trzecim trymestrze. Do najważniejszych elementów oceny ryzy-ka wystąpienia stanu przedrzucawkowego należą: dane z wywiadu (rasa, rodność, obciążający wywiad medycz-ny), parametry biofizyczne (MAP – średnie ciśnienie tętnicze, badanie USG) oraz parametry biochemiczne (PAPP-A – ciążowe białko osoczowe, PlGF – łożyskowy czynnik wzrostu, sFlt-1 – rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa 1). Zastosowanie takiego wieloczyn-nikowego modelu przewidywania stanu przedrzucaw-kowego pozwala wyłonić aż do 95% kobiet, u których się rozwinie to groźne powikłanie [20].
Wiele wyników badań sugeruje, że istnieje możliwość interwencji terapeutycznej już w pierwszym trymestrze ciąży. W metaanalizie Cochrane z 2007 r. wykazano ko-rzystny wpływ ASA w profilaktyce stanu przedrzucaw-kowego u kobiet z wysokim ryzykiem wystąpienia tej pa-tologii. W opracowaniu uwzględniono 37 560 ciężarnych kobiet, u których mała dawka ASA (40–160 mg) zmniej-szała ryzyko stanu przedrzucawkowego o 17% w porów-naniu z ryzykiem w grupie kontrolnej [21]. Według in-nej metaanalizy, z 2011 r., jedynie u pacjentek z wysokim ryzykiem (stan przedrzucawkowy w poprzedniej ciąży, nadciśnienie tętnicze lub inne choroby układu krąże-nia w wywiadzie, cukrzyca ciężarnych, wiek ciężarnej > 40. r.ż.) mała dawka ASA zmniejszała częstość wystę-powania stanu przedrzucawkowego o 21%. Zaobserwo-wano także, że leczenie ASA w powyższej grupie ogra-niczyło o 16% ryzyko porodu przedwczesnego, a jedynie o 2% w grupie pacjentek z niskim ryzykiem [22]. W opu-blikowanej w 2015 r. pracy Bartsch i wsp. wykazano, że zastosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowe-go odpowiednio wcześnie, przed 16. tyacetylosalicylowe-godniem ciąży, znacznie zmniejsza ryzyko stanu przedrzucawkowego, zgonów wewnątrzmacicznych i zahamowania wewnątrz-macicznego wzrastania płodu. Podawanie małej dawki ASA w późniejszym okresie nie przynosiło podobnych wynków [23].
Według wytycznych ACOG (The American Congress of Obstetricians and Ginecologists) z 2010 r. w prewencji stanu przedrzucawkowego powinno stosować się małą dawkę ASA (75 mg), począwszy od pierwszego tryme-stru ciąży, ponieważ ma on wpływ na redukcję wystąpie-nia stanu przedrzucawkowego, a także zmniejsza ujemne wyniki okołoporodowe [18].
zahaMoWanie WeWnątrzMacicznego WzraStania płodu
Zgodnie z wytycznymi RCOG z 2013 r. ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu (IUGR, intrau-terine growth restriction) jest określeniem odnoszącym się do płodu o masie mniejszej niż 10 percentyl dla wie-ku ciążowego. IUGR występuje u 5–8% ciężarnych [25]. Etiopatogeneza tego zaburzenia nie jest do końca pozna-na. W wielu przypadkach możliwe jest jednak zidenty-fikowanie przyczyn tej patologii, jak np. zakażenie we-wnątrzmaciczne, aberracje chromosomalne, nadciśnie-nie tętnicze u matek oraz cukrzyca ciążowa. Wszystkie powyższe czynniki zaburzają prawidłowy wzrost płodu, negatywnie wpływając na jego genetycznie uwarunkowa-ny potencjał wzrostowy [24].
Bujold i wsp. wykazali, że podawanie małej dawki ASA pacjentkom ciężarnym przed 16. tygodniem ciąży wiąza-ło się ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia IUGR, jednak podawanie takiej dawki ASA kobietom po 16. tygodniu ciąży już nie miało tak korzystnego wpływu [25, 26].
Opublikowane w 2013 r. wytyczne RCOG rekomendują także podawanie małej dawki ASA pacjentkom, u któ-rych w poprzedniej ciąży występowało IUGR. Leczenie powinno się rozpocząć między 12. a 16. tygodniem ciąży i kontynuować do 36. tygodnia ciąży. Identyczne zalece-nia dotyczą pacjentek z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 1 lub 2, otyłość, wiek > 40. r.ż. oraz w wywiadzie: stosowa-nie technik wspomaganego rozrodu, wielorództwo oraz przedwczesne oddzielenie się łożyska [19–34].
naWracające poronienia
Spontaniczne poronienia dotyczą 12–15% ciężarnych, a 30% z nich traci ciążę między okresem implantacji a jej 6. tygodniem. Nawracające poronienia definiuje się jako stratę dwóch lub więcej ciąż. Ponad 50% przypadków nawracających poronień nie ma rozpoznanej przyczyny, dlatego leczenie tej grupy pacjentek sprawia wiele trud-ności [27].
Opisywano już próby stosowania ASA oraz heparyny drobnocząsteczkowej, jednak w piśmiennictwie nie ma doniesień, które jednoznacznie rekomendowałyby po-dawanie ASA kobietom z nawracającymi poronieniami.
Badanie Kandorpa i wsp. przeprowadzone z udziałem 364 kobiet z nawracającymi poronieniami wykazało, że liczba utrzymanych ciąż u kobiet z grupy otrzymującej 80 mg/24 h ASA nie jest znacznie większa niż u kobiet otrzymujących placebo [28]. Inna analiza także pokazuje, że podawanie pacjentkom w ciąży 80 mg/24 h ASA w po-równaniu z placebo nie zwiększyło liczby żywo urodzo-nych dzieci [29].
W dwóch badaniach klinicznych porównujących sku-teczność heparyny drobnocząsteczkowej (40 mg/24 h enoksparyny) z ASA (100 mg/24 h) nie stwierdzono róż-nicy w liczbie żywo urodzonych noworodków. Nie wy-kazano również istotnej różnicy w występowaniu krwa-wienia u matek w obu badanych grupach [30, 31]. Wiele innych analiz pokazuje, że leczenie skojarzone heparyną drobnocząsteczkową i ASA w porównaniu z placebo lub ASA w monoterapii również nie miało istotnego wpły-wu na punkt końcowy, jakim jest żywo urodzone dziec-ko [31].
kWaS acetyLoSaLicyLoWy – negatyWne oddziałyWanie na płód i Matkę
Należy pamiętać, że wszystkie leki, które podaje się pa-cjentkom w ciąży, mają wpływ zarówno na organizm matki, jak i płodu. Uważa się jednak, że ASA w daw-ce 80–150 mg/24 h jest lekiem bezpiecznym dla płodu. Wiele randomizowanych badań wykazało, że ASA nie zwiększa ryzyka poronienia, wystąpienia wady wrodzo-nej, przedwczesnego odklejenia się łożyska czy krwo-toku lub krwawienia u płodu bądź noworodka.Istnieją jednak dane wskazujące na związek przyjmowania ASA w czasie ciąży z wytrzewieniem [31].Wytrzewienie jest wadą powłok jamy brzusznej płodu, zlokalizowaną bocz-nie od pępowiny. Powstabocz-nie tego defektu jest najpraw-dopodobniej spowodowane patologią w obrębie tętnic żółtkowych. W dwóch metaanalizach autorzy wykazali, że u noworodków pacjentek, które przyjmowały ASA w pierwszym trymestrze ciąży, ryzyko wystąpienia wy-trzewienia wzrosło trzykrotnie [32, 33].
U ciężarnych leczonych ASA w dawce 50–150 mg/24 h w porównaniu z grupą otrzymującą placebo nie wykaza-no istotnej różnicy w występowaniu krwawienia, w tym także krwotoku po porodzie [22, 28].
podSuMoWanie
Kwas acetylosalicylowy jest lekiem coraz częściej sto-sowanym w chorobach wymagających leczenia prze-ciwpłytkowego (toczeń rumieniowaty układowy, zespół antyfosfolipidowy), a także w niektórych patologiach położniczych, np. w stanie przedrzucawkowym lub przy nawracających poronieniach.
Stosowanie ASA u kobiet ciężarnych z grupy ryzyka przynosi korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka poro-nienia, wystąpienia IUGR, stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego, zgonu wewnątrzmacicznego, a także zgonu noworodków.
Leczenie małymi dawkami ASA kobiet w ciąży jest sto-sunkowo bezpieczne, wiąże się ono jednak z ryzykiem wytrzewienia u płodu.
Wkład autorów/Authors’ contributions: Aleksandra Jagodzińska: przegląd literatury, opracowanie artykułu – 40%, Bronisława Pietrzak: przegląd literatury, nadzór nad opraco-waniem artykułu – 20% , Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska: przegląd literatury, nadzór nad opracowaniem artykułu – 20% , Artur Mamcarz: przegląd literatury, ostateczna korekta tekstu – 20%.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
adreS do koreSpondencji:
dr hab. n. med. bronisława pietrzak
Klinika Położnictwa i Ginekologii, WUM 02-015 Warszawa, pl. Starynkiewicza 1/3 e-mail: bpietrzak@wum.edu.pl
StreSzczenie:
Wobec wzrastającej liczby kobiet ciężarnych przyjmujących leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe ko-nieczne wydaje się dokładniejsze zrozumienie mechanizmu oddziaływania powyższych leków, zarówno na tkanki matki, jak i płodu. Należy jednak pamiętać, że farmakoterapia w tej grupie pacjentek powinna być wyjątkowo staran-nie przemyślana, z uwzględstaran-niestaran-niem potencjalnego toksycznego i teratogennego działania leków na płód.
Kwas acetylosalicylowy (ASA), którego działanie jest głównym tematem tego opracowania, jest lekiem coraz częściej stosowanym w niepowodzeniach położniczych i stanach wymagających leczenia przeciwpłytkowego.
Leczenie małymi dawkami ASA kobiet w ciąży jest stosunkowo bezpieczne, wiąże się ono jednak z ryzykiem wytrze-wienia u płodu.
Słowa kluczowe: ciąża, kwas acetylosalicylowy, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzapalne
abStract
In the era of increasing number of pregnant women receiving antiplatelet or antitrombotic therapy, it seems necessa-ry to more accurately understand the mechanism of interaction of these drugs, both in the mother and foetus tissues. The drug therapy in these patients should be very carefully considered because of its potential toxicity and teratoge-nicity on the foetus. Acetylsalicylic acid (ASA), whose effect is the main subject of this study, is a drug used more and more often in obstetric failures and conditions requiring antiplatelet therapy. Treatment with low-dose ASA during pregnancy is relatively safe; however, it involves a risk of foetal gastroschisis.
key words: pregnancy, acetylsalicylic acid, antiplatelet therapy
piśmiennictwo:
1. O‘Connor D.J., Scher L.A.: Incidence and characteristics of venous thromboembolic disease during pregnancy and the postnatal period: a contem-porary series. Ann. Vasc. Surg. 2011; 25(1): 9-14.
2. Bręborowicz G.: Położnictwo i ginekologia, tom 1, PZWL, Warszawa 2010.
3. Fayomi O., Nazar R.: Acute myocardial infarction in pregnancy: a case report and subject review. Emerg. Med. J. 2007; 24(11): 800-801.
4. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al.: Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369(9575): 1791-1798.
5. Bańkowski E.: Biochemia. Podręcznik dla studentów uczelni medycznych. Elsevier, Wrocław 2009: 448-449. 6. Rang H.P., Dale M.M.: Farmakologia, wydanie 2, Elsevier, Wrocław 2014.
7. Regan L., Backos M., Rai R. et al: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. Green-top guideline 2011; 17: 1-18.
8. Empson M., Lassere M., Craig J. et al.: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 2 (CD002859).
9. Duley L., Henderson-Smart D.J., Meher S. et al.: Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (2): CD004659.
10. Schramm A.M., Clowse M.E.: Aspirin for prevention of pre-eclampsia in lupus pregnancy. Autoimmune Dis 2014; 2014: 920467. 11. Szczeklik A., Gajewski P.: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2013, Medycyna Praktyczna, Warszawa 2013.
12. Bramham K., Hunt B.J., Germain S. et al.: Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19(1): 58-64.
13. Regan L., Backos M., Rai R. et al.: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. Green-top guideline 2011; 17: 1-18.
14. Galli M.:Treatment of the antiphospholipid syndrome. Auto. Immun. Highlights. 2013; 5(1): 1-7.
15. Lopez-Pedrera C., Aguirre M.A., Ruiz-Limon P. et al.: Immunotherapy in antiphospholipid syndrome. Int. Immunopharmacol. 2015; 27(2): 200-208. 16. Brunton L.L., Lazo J.S.: Farmakologia Goodmana i Gilmana, tom 1, wydanie 1, Czelej, Lublin 2007.
17. Hohlfeld T., Schrör K.: Anti-inflammatory effects of aspirin in ACS: relevant to its cardio coronary actions? Thromb. Haemost. 2015; 114(3): 469-477. 18. National Institute for Health and Care Excellence, Hypertension in Pregnancy: The management of hypertensive disorders during pregnancy 2010. 19. Lausman A., McCarthy F.P., Walker M, et al.: SOGC Clinical Practice Guideline, Intrauterine Growth Restriction: Screening, Diagnosis, and
Manage-ment. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34(1): 17-28.
20. Poon L.C., Nicolaides K.H.: First-trimester maternal factors and biomarker screening for pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2014; 34(7): 618-627. 21. Duley L., Henderson-Smart D.J., Meher S. et al.: Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst.
Rev. 2007; 2: CD004659.
22. Trivedi N.A.:A meta-analysis of low-dose aspirin for prevention of pre-eclampsia. J. Postgrad. Med. 2011; 57(2): 91-95.
23. Bartsch E., Park A.L., Kingdom J.C. et al.: Risk threshold for starting low dose aspirin in pregnancy to prevent pre-eclampsia: an opportunity at a low cost. PLoS. One. 2015; 10(3): e0116296.
25. Bujold E., Roberge S., Lacasse Y.: Prevention of pre-eclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta- analysis. Obstet. Gynecol. 2010.
26. Roberge S., Nicolaides K.H., Demers S. et al.: Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013; 41(5): 491-499.
27. Jeve Y.B., Davies W.:Evidence-based management of recurrent miscarriages. J. Hum. Reprod. Sci. 2014; 7(3): 159-169.
28. Kaandorp S.P., Goddijn M., van der Post J.A. et al.: Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N. Eng. J. Med. 2010; 362(17): 1586-1596.
29. Visser J., Ulander V., Bloemenkamp K. et al.: A randomised controlled multicenter study: the effect of enoxaparin and/or aspirin on prevention of recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia, HABENOX-study. Int. J. Gynecol. Obst. 2009.
30. Giancotti A., Torre R.L., Spagnuolo A. et al.: Efficacy of three different antithrombotic regimens on pregnancy outcome in pregnant women affected by recurrent pregnancy loss. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012; 25(7): 1191-1194.
31. Sebastian C., Scherlag M., Kugelmass A. et al.: Primary stent implantation for acute myocardial infarction during pregnancy: use of abciximab, ticlopidine, and aspirin. Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1998; 45(3): 275-279.
32. Kozer E., Nikfar S., Costei A. et al.: Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(6): 1623-1630.
33. Werler M.M., Sheehan J.E., Mitchell A.A.: Maternal medication use and risks of gastroschisis and small intestinal atresia. Am. J. Epidemiol. 2002; 155(1): 26-31.
34. Robson S., Owen P., Martin W. et al.: The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus. Green-top Guideline No. 31, Febru-ary 2013.
