Medycyna Weterynaryjna - Summary Medycyna Wet. 66 (6), 383-388, 2010

Artyku³ przegl¹dowy Review

¯ycie makroorganizmów poœród wszelkiego rodza-ju zarazków, wszechobecnych w œrodowisku, spra-wi³o, ¿e ich uk³ad immunologiczny (UO) wytworzy³ szereg cech i w³aœciwoœci, które warunkuj¹, ¿e wiele z bakterii komensalicznych mo¿e bytowaæ w makro-organizmie, nie powoduj¹c ¿adnych szkód, a nawet daj¹c korzyœci. Mechanizmem, który to zapewnia, jest m.in. tolerancja uk³adu odpornoœciowego (UO) na te zarazki (26). Przyjmuje siê, ¿e obrona makroorganiz-mu wobec mikroorganizmów kolonizuj¹cych m.in. powierzchniê skóry i b³ony œluzowe uk³adu pokarmo-wego czy oddechopokarmo-wego, a których liczba w sumie mo¿e przekraczaæ liczbê komórek tworz¹cych orga-nizm ludzki, jest zwi¹zana z mechaorga-nizmami odpor-noœci wrodzonej (26). Dowodem na to, ¿e obecnoœæ mikroorganizmów w organizmie ssaków nie pozosta-je bez znaczenia, s¹ badania, w których wykazano, i¿ myszy wolne od mikroorganizmów, hodowane w ste-rylnych warunkach wykazuj¹ liczne defekty immuno-logiczne, m.in. niedorozwój jelit, manifestuj¹cy siê mniejszym unaczynieniem oraz upoœledzonymi ich funkcjami od¿ywczymi i endokrynnymi, co doprowa-dza do zwiêkszenia podatnoœci tych zwierz¹t na in-fekcje (2, 23). Jelita tych zwierz¹t s¹ tak¿e ubo¿sze w kêpki Peyera, a liczba limfocytów T CD4+ i limfo-cytów B produkuj¹cych IgA, jest obni¿ona w warstwie lamina propria, w porównaniu ze zwierzêtami kon-wencjonalnymi (2). Ponadto stwierdzono, ¿e podanie tym myszom choæby pojedynczego produktu wyizo-lowanego z Bacteroides fragilis jednego z dominuj¹-cych gatunków flory komensalicznej u myszy korygu-je te defekty. Dowodzi to, ¿e dzia³anie tej flory

bakte-ryjnej jest pozytywne dla organizmu i odgrywa istotn¹ rolê w rozwoju ich UO (2, 23). Trzeba tak¿e dodaæ, ¿e ka¿da z czêœci cia³a makroorganizmu, która jest sied-liskiem bakterii komensalicznych, charakteryzuje siê ich ró¿n¹ i swoist¹ populacj¹ dostosowan¹ do specy-fiki tych miejsc (31). Stwierdzono nadto, ¿e bakterie komensaliczne ewoluuj¹ wraz ze swoimi gospodarza-mi, tworz¹c swoiste ekosystemy o ogromnej ró¿no-rodnoœci, choæ w momentach obni¿enia „si³y” UO makroorganizmu mog¹ staæ siê zagro¿eniem dla jego ¿ycia (26, 31). Zmiany w sk³adzie bakterii komensa-licznych mog¹ powodowaæ lub wp³ywaæ na przebieg ró¿nych stanów zapalnych oraz chorób, w tym nawet chorób metabolicznych (2). Stwierdzono, ¿e u osob-ników oty³ych oraz u spokrewnionych osobosob-ników o ge-netycznych sk³onnoœciach do oty³oœci liczba niektó-rych bakterii komensalicznych, np. Bacteroides sp. jest zredukowana (2). Wykazano, ¿e flora komensaliczna izolowana od myszy oty³ych by³a bardziej efektywna w „uwalnianiu” kalorii z po¿ywienia, natomiast po przeniesieniu tych zarazków na myszy wolne od za-razków zaobserwowano u nich efekt przeciwny, czyli rozrost tkanki t³uszczowej (2). Odnotowano tak¿e wp³yw i oddzia³ywanie UO makroorganizmu na sk³ad jego flory komensalicznej (2). Wykazano, ¿e dysregu-lacja ekspresji zale¿nych od czynnika j¹drowego pep-tydów antydrobnoustrojowych, znajduj¹cych siê w epi-telium Drosophila melanogaster, skutkowa³a nadmier-nym wzrostem liczebnoœci flory komensalicznej, co prowadzi³o do œmierci owada (2). Potwierdzono to u myszy, które nie posiadaj¹ IgA lub nie wykazuj¹ obecnoœci AID (activation-induced cytidine

deamina-Mikroorganizmy komensaliczne u ssaków

– wybrane dane

JOANNA ŒLIWA-DOMINIAK, WIES£AW DEPTU£A Katedra Mikrobiologii i Immunologii Wydzia³u Nauk Przyrodniczych USz,

ul. Felczaka 3c, 71-412 Szczecin

Œliwa-Dominiak J., Deptu³a W.

Commensal microbes in mammals – selected facts

Summary

The paper presents selected facts concerning the role of commensal microorganisms in mammals. The significance of these microorganisms, found on the skin, in the gastrointestinal tract and the respiratory system, has been described. Both the positive and negative consequences of their presence in mammals have been discussed.

se), u których tak¿e stwierdzono odbiegaj¹c¹ od nor-my liczbê specyficznych gatunków bakterii komensa-licznych (2). Nadto u tych zwierz¹t wykazano wp³yw na sk³ad bakterii komensalicznych czynnika transkryp-cyjnego T-bet, którego rol¹ jest regulacja funkcji ko-mórek UO, co tak¿e dowodzi, ¿e UO wp³ywa nie tyl-ko bezpoœrednio, ale i poœrednio na okreœlone grupy taksonomiczne bakterii (2).

Bakterie komensaliczne skóry

Pow³oki skórne cz³owieka i innych ssaków nie sta-nowi¹ przyjaznego œrodowiska dla mikroorganizmów, gdy¿ jest to œrodowisko suche, a nadto o pH kwaœnym (31). Mimo tego stanu, znanych jest du¿o mikroorga-nizmów, które kolonizuj¹ skórê (tab. 1), korzystnie wp³ywaj¹c ten uk³ad pow³okowy. Stwierdzono, ¿e na powierzchni cia³a cz³owieka jest oko³o 200 g bakterii, które, jak wykazano, nie s¹ przyczyn¹ stanów choro-bowych skóry (2, 8). Przypuszcza siê, ¿e te mikroor-ganizmy pe³ni¹ funkcje ochronne wobec gospodarza, nie jako proste symbiotyczne mikroorganizmy, ale ra-czej jako organizmy mutualistyczne (8). Potwierdze-niem tego s¹ badania Cogena i wsp. (8), które wy-kaza³y, ¿e m.in. Staphylococcus (S) epidermidis, po-wszechny zarazek na skórze u ludzi, odgrywa ochron-n¹ rolê, wp³ywaj¹c na odpowiedŸ immunologiczochron-n¹ keratynocytów, poprzez œcie¿ki sygnalne receptorów TLR, co powoduje, ¿e komórki te efektywniej i wy-dajniej oddzia³ywuj¹ na dzia³anie patogenów koloni-zuj¹cych skórê. Ten ostatni fakt jest wa¿ny, gdy¿, jak wykazano (8), najbardziej powszechnie izolowanym ze skóry mikroorganizmem jest S. epidermidis, stano-wi¹cy ponad 90% sk³adu mikroflory znajduj¹cej siê na skórze i b³onach œluzowych cz³owieka (8). Jednak-¿e pomimo swojej nieszkodliwej natury moJednak-¿e on byæ w okreœlonych warunkach przyczyn¹ infekcji. Wyka-zano, ¿e szereg niesprzyjaj¹cych czynników przyczy-nia siê do „przemiany”, w wyniku której zarazek ten mo¿e powodowaæ powstawanie niebezpiecznych sta-nów, co najczêœciej rejestruje siê u organizmów z ob-ni¿on¹ odpornoœci¹, np. u ludzi po zabiegach chirur-gicznych, uzale¿nionych od narkotyków czy dotkniê-tych syndromem AIDS (8, 12). Nadto szczepy S. epi-dermidis po dostaniu siê do makroorganizmu formuj¹ biofilm, który stanowi dla nich tarczê ochronn¹ przed dzia³aniem UO makroorganizmu i dzia³aniem chemio-terapeutyków (8, 28). Ponadto wiele szczepów S. epi-dermidis produkuje tzw. lantibiotyki, czyli antybakte-ryjne peptydy zawieraj¹ce lantioninê, znane tak¿e jako bakteriocyny (8, 13). Wœród zidentyfikowanych bak-teriocyn wyró¿nia siê: epiderminê, epilancynê K7, epi-lancynê 12X, Pep5, stafylokocynê 1580 oraz inne, które bardzo silnie oddzia³ywuj¹ na powierzchniê skóry (8, 13). Stwierdzono, ¿e obecnoœæ tych peptydów anty-bakteryjnych odgrywa istotn¹ rolê w miêdzy- oraz wewn¹trzgatunkowej rywalizacji bakterii, gdy¿ S. epi-dermidis produkuje tak¿e peptydy toksyczne dla in-nych zarazków, takich jak S. aureus i Streptococcus

grupy A (S. pyogenes) (8, 9). Inn¹ bakteri¹ wystêpuj¹-c¹ na skórze jest Staphylococcus aureus, który mo¿e byæ przyczyn¹ m.in.: septycznego zapalenia stawów, szpiku, p³uc, opon mózgowych, wsierdzia, a nawet posocznicy (8). Nadto w wyniku wzrostu liczby szcze-pów antybiotykoopornych, takich jak szczepy MRSA (methilin-resistant S. aureus) oraz VRSA (vancomy-cin-resistant S. aureus), zarazki te, zw³aszcza w szpi-talach, gdzie przebywaj¹ pacjenci o ró¿nych stanach odpornoœci, staj¹ siê bardzo niebezpieczne (8, 14, 16). Powszechnie wystêpuj¹c¹ na skórze cz³owieka bakte-ri¹ jest tak¿e Corynebacterium (C) diphtheriae, w ob-rêbie której zosta³y wyodrêbnione szczepy toksoge-niczne i nie toksogetoksoge-niczne, produkuj¹ce niebezpiecz-n¹, wysoce letaln¹ toksynê (8). Stwierdzono jednak, ¿e zarówno toksykogenne, jak i nie toksykogenne szczepy tej bakterii mog¹ byæ wyizolowane ze skór-nych wrzodów u alkoholików i narkomanów, a tak¿e ludzi nie dbaj¹cych o higienê (8). Na skórze wielu lu-dzi zarejestrowano tak¿e bakterie Corynebacterium jeikeium, które wchodz¹c w sk³ad prawid³owej mikro-flory ludzkiego naskórka, mog¹ byæ przyczyn¹ zaka-¿eñ szpitalnych, powoduj¹c infekcje g³ównie u pacjen-tów z os³abion¹ odpornoœci¹ (8). Innymi mikroorga-nizmami wystêpuj¹cymi na pow³okach skóry s¹ bak-terie Propionibacterium acnes, bêd¹ce przyczyn¹ tr¹-dziku pospolitego oraz wielu stanów zapalnych, które wywo³ywane s¹ produktami metabolizmu tych bakte-rii o charakterze immunogennym (8). Stany zapalne spowodowane niekorzystnym dzia³aniem tej bakterii s¹ warunkowane zwiêkszon¹ ekspresj¹ receptorów TLR2 i TLR4 w keratynocytach (8, 18). U myszy za-razki te indukuj¹ uwalnianie IL-6 z ich makrofagów pozbawionych receptorów TLR1 i TLR6, zaœ nie po-woduj¹ uwalniania tej cytokiny z mysich makrofagów TLR2–_/– _{(pozbawione TLR2) (8, 20). Badania te s¹} dowodem, ¿e zarazki te, oddzia³ywuj¹c z TLR2, akty-wuj¹ komórki UO i stymuluj¹ produkcjê prozapalnych cytokin, takich jak: IL-8, TNFá, IL-1â i IL-12 (8, 24). Kolejnymi bakteriami bytuj¹cymi na skórze s¹

Pseu-w ó k z a r a z j a z d o R Liczbabakterii s i d i m r e d i p e s u c c o c o l y h p a t S s u e r u a s u c c o c o l y h p a t S e a ir e h t h p i d m u ir e t c a b o n y r o C m u i e k i e j m u ir e t c a b o n y r o C s e n c a m u ir e t c a b i n o i p o r P a s o n i g u r e a s a n o m o d u e s P s i n i m o h s u c c o c o l y h p a t S s u c it y l o m e a h s u c c o c o l y h p a t S . p s s u c c o c o r c i M s il a c e a f s u c c o c o r e t n E s e n e g o y p s u c c o c o t p e rt S . p s a d i d n a C . p s m u r o p s o r y ti P s e g n ir fr e p m u i d ir t s o l C . p s r e t c a b o t e n i c A . p s a ll e x a r o M . p s m u ir e t c a b o c y M 0 1 4_-105_tjk/cm2

Tab. 1. Mikroorganizmy komensaliczne wystêpuj¹ce na skórze (27, 31)

domonas (P.) aeruginosa, które w normalnych warun-kach nie s¹ szkodliwe, a które oprócz skóry zasiedlaj¹ tak¿e jamê ustn¹ (8), choæ praktycznie mog¹ zaka¿aæ ka¿d¹ tkankê, z któr¹ maj¹ kontakt, zw³aszcza u ludzi z os³abion¹ odpornoœci¹. P. aeruginosa w trakcie in-fekcji „przyczepia” siê do tkanek za pomoc¹ pilusów typu IV oraz adhezyn, a tak¿e za pomoc¹ stwierdzo-nych u tych bakterii zwi¹zków alginatu (extracellular fibrous polysaccharide matrix), który dodatkowo chro-ni je przed fagocytoz¹ i antybiotykami (8). Ponadto stwierdzono, ¿e zarazki te, produkuj¹c ró¿nego ro-dzaju toksyny oraz enzymy, w tym LPS, elastazê, pro-teazy alkaliczne, fosfolipazê C, ramnolipidy i egzo-toksynê A, stymuluj¹ makroorganizm do produkcji przeciwcia³ (8).

Bakterie komensaliczne przewodu pokarmowego Bogatszym biotopem od pow³ok skórnych jest prze-wód pokarmowy (jelita), który zawiera oko³o 2 kg bakterii, w tym w okrê¿nicy ok. 1014 _{drobnoustrojów} w gramie treœci jelita (35). W uk³adzie tym wystêpuje oko³o 400 gatunków bakterii, a najliczniejsz¹ grup¹ s¹ zarazki z gromady Firmicutes i rodzaju Bactero-ides (B) (tab. 2). Badania (26) dowodz¹, ¿e takie bak-terie, jak Escherichia (E) coli stanowi¹ stosunkowo ma³¹ frakcjê organizmów komensalicznych, wystêpu-j¹cych w okrê¿nicy. Udowodniono, ¿e zadaniem za-razków komensalicznych w przewodzie pokarmowym jest przede wszystkim tworzenie „warstwy ochronnej” przed patogenami, ale tak¿e „hartowanie” organizmu. Dowodem tej teorii s¹ badania, w których wykazano, ¿e Bacteroides fragilis chroni zwierzêta przed zapale-niem jelita wywo³ywanym przez inne patogenne bak-terie, takie jak np. Helicobacter (H) hepaticus (23). Taka ochrona jest mo¿liwa tylko dziêki obecnoœci po-lisacharydów A (PSA), wystêpuj¹cych u B. fragilis (23). Stwierdzono, ¿e u zwierz¹t, u których odnoto-wano obecnoœæ B. fragilis, a które nie posiada³y PSA, kolonizacja H. hepaticus zwiêkszy³a produkcjê pro-zapalnych cytokin, np. IL-17 w tkankach jelit dopro-wadzaj¹c do choroby (23). Zarejestrowano, ¿e bakte-rie komensaliczne tego uk³adu pobudzaj¹ tak¿e angio-genezê, rozwój oraz u³atwiaj¹ trawienie, absorpcjê i przechowywanie sk³adników od¿ywczych epitelium jelitowego pochodzenia roœlinnego (2). Stwierdzono, ¿e w procesie aktywacji UO przez bakterie jelitowe, podstawow¹ rolê odgrywaj¹ receptory TLR (11). Roz-poznaj¹ one zarówno wzorce molekularne zwi¹zane z komensalami – CAMP (commensal associated mo-lecular pattern), jak te¿ wzorce molekularne zwi¹zane z patogenami – PAMP (patogen assiciated molecular patterns) i pomimo ¿e maj¹ one podobn¹ strukturê, efekt ich dzia³ania z TLR jest zdecydowanie odmien-ny (10). Bakterie komensaliczne oprócz aktywacji reakcji prozapalnej stymuluj¹ równie¿ mechanizmy ograniczaj¹ce procesy zapalne w jelicie, m.in. przez hamowanie degradacji inhibitora czynnika NF-êâ i ak-tywacjê bia³ka reaguj¹cego z TLR – Tollip

(Toll-inter-acting protein) (11). Jednym z najistotniejszych me-chanizmów, które reguluj¹ odpowiedŸ na dzia³anie komensalicznych bakterii zasiedlaj¹cych przewód po-karmowy, jest aktywacja j¹drowego receptora PPAR--gamma (peroxisome proliferator-activated receptor), który reaguj¹c z podjednostk¹ ReIA czynnika NF-êâ, kontroluje pobudzenie pozapalne szlaków sygnaliza-cyjnych (10, 12). Zarazki komensaliczne przewodu pokarmowego, np. Propionibacterium shermani, za-pobiegaj¹ tak¿e rozwojowi bakterii potencjalnie cho-robotwórczych, wzmagaj¹c odpornoœæ i bior¹ równie¿ udzia³ w wytwarzaniu witamin z grupy B, w tym wita-miny K (27, 31). Czynnoœæ tych zarazków, dotycz¹ca hamowania rozwoju bakterii chorobotwórczych, wa-runkowana jest tak¿e poprzez wspó³zawodniczenie o sk³adniki od¿ywcze czy wspó³zawodniczenie w pro-cesie wi¹zania siê z receptorami na powierzchni ko-mórek nab³onka przewodu pokarmowego. Stan taki

Tab. 2. Mikroorganizmy komensaliczne bytuj¹ce w przewo-dzie pokarmowym (1, 21, 26, 27, 31) y w o m r a k o p d ó w e z r P Liczbabakterii k e d ¹ ³ o ¯ ir o l y p r e t c a b o c il e H s u c it a p e h r e t c a b o c il e H . p s s u c c o c o r e t n E . p s s u c c o c o t p e rt S . p s s u ll i c a b o t c a L . p s s i s p o l u r o T 0 1 3_-104 _tjk/g e i k n e i c o ti l e J . p s m u i d ir t s o l C . p s m u ir e t c a b o d if i B . p s m u ir e t c a b u E . p s s u ll i c a b o t c a L . p s s e d i o r e t c a B . p s i c c o c o r e t n E il o c . E . p s s u c c o c o r e t n E . p s s u ll i c a b o t c a L . p s m u ir e t c a b o s u F 0 1 2_-104 _tjk/g e b u r g o ti l e J s il i g a rf s e d i o r e t c a B ii n a m r e h s m u ir e t c a b i n o i p o r P . p s m u ir e t c a b o d if i B . p s m u ir e t c a b u E . p s m u i d ir t s o l C . p s s u c c o c o r e t n E . p s e a e c a ir e t c a b o r e t n E . p s s u ll i c a b o t c a L . p s m u ir e t c a b o s u F . p s a ll e n o ll i e V . p s s u c c o c o n i m u R . p s s u c c o c o t p e rt s o t p e P . p s s u c c o c o t p e P . p s m u ir e t c a b i v e r b o n a h t e M . p s o ir b i v o fl u s e D . p s s u c c o c o t p e rt S il o c . E . p s a ll e t o v e r P . p s s a n o m o r y h p r o P p p s s u e t o r P . p s a ll e i s b e l K . p s r e t c a b o rt i C . p s s e c y m o n it c A . p s s u c c o c o r e a n A . p s a i d l o g e n i F . p s s a n o m o r c i M . p s s u li h p i n o t p e P . p s a ir e t s i L 0 1 11_-1112_tjk/g

uniemo¿liwia bakteriom chorobotwórczym przylega-nie do przylega-niego (27, 31). Mikroflora komensaliczna za-siedlaj¹ca przewód pokarmowy zwiêksza w³aœciwoœ-ci fagocytarne granulocytów i makrofagów poprzez zwiêkszon¹ syntezê i produkcjê cytokin prozapalnych (IL-6, IFNá, TNFá), co tak¿e powoduje wzrost eks-presji wielu receptorów, np.: ICAM1, CD32, CD11, na powierzchni granulocytów, monocytów i makrofa-gów (19). Bakterie te, mimo ¿e indukuj¹ produkcjê cytokin prozapalnych i stymuluj¹ proliferacjê limfo-cytów T, przyczyniaj¹ siê do powstawania zjawiska tolerancji na tê mikroflorê (19). A zatem mikroflora bakteryjna reguluje czynnoœci miejscowego uk³adu odpornoœciowego, mimo ¿e utrzymuje go w stanie aktywacji, chroni¹c przed nadmiern¹ reakcj¹ zapaln¹ (19). Dodatkowo zarazki komensaliczne stymuluj¹ wytwarzanie przeciwcia³ naturalnych, które reaguj¹ krzy¿owo z antygenami mikroorganizmów chorobo-twórczych oraz wytwarzaj¹ bakteriocyny chroni¹ce nab³onek przewodu pokarmowego przed bakteriami chorobotwórczymi (27, 31). Rejestruje siê równie¿ negatywne skutki wystêpowania bakterii komensalicz-nych, które zazwyczaj pojawiaj¹ siê w warunkach nie-sprzyjaj¹cych dla makroorganizmu. St¹d te¿ mo¿na stwierdziæ, ¿e obecnoœæ flory komensalicznej w orga-nizmie gospodarza nie pozostaje bez echa, choæ wy-dawa³oby siê, ¿e rozwój jej w drogach pokarmowych ma jednak dobroczynny wp³yw na dla makroorganizm (27, 31). Wykazano ponad wszelk¹ w¹tpliwoœæ, ¿e mikroorganizmy znajduj¹ce siê w przewodzie pokar-mowym mog¹ przyczyniaæ siê np.: do powstawania choroby Crohna lub wrzodziej¹cego zapalenia jelita grubego (25), gdy¿ zmienione bakterie komensalicz-ne charakteryzuj¹ siê zwiêkszon¹ adherencj¹ do b³on œluzowych, zwiêkszaj¹ zdolnoœæ wnikania do wnêtrza komórek, przez co aktywuj¹ limfocyty T i w ten spo-sób prowadz¹ do stanów zapalnych jelit (25). Sama zmiana w sk³adzie flory komensalicznej jelit mo¿e doprowadziæ do spadku ich funkcji ochronnych i wzro-stu patogennoœci innych bakterii (25). Ponadto za-chwianie homeostazy komensalicznej mikroflory mo¿e znacznie os³abiaæ odpornoœæ na zaka¿enia, g³ównie w obrêbie b³on œluzowych (27, 31). Badaj¹c powszech-ne Gram-ujempowszech-ne i beztlenowe bakterie, np. Bacte-roides fragilis, stwierdzono, ¿e zwi¹zek pomiêdzy mikroorganizmami zasiedlaj¹cymi b³onê œluzow¹ a organizmem gospodarza jest z³o¿ony i nadal nie do koñca poznany (22). Wykazano m.in., ¿e B. fragilis doskonale przystosowuje siê do warunków, jakie stwa-rza przewód pokarmowy i w ten sposób nie zajmuje ¿adnej innej niszy (22). Tymczasem z obserwacji kli-nicznych wynika, ¿e B. fragilis rozpoznawany jest jako bakteria wywo³uj¹ca chorobê objawiaj¹c¹ siê owrzo-dzeniami jelit i wykazano, ¿e jest on chorobotwórczy dla gospodarza, g³ównie w momencie zaburzenia in-tegralnoœci b³ony œluzowej, np. po ciê¿kich operacjach (26). W kontakcie tych mikroorganizmów z b³on¹ œlu-zow¹ przewodu pokarmowego gospodarza bierze

udzia³ przede wszystkim jego otoczka polisacharydo-wa, która przyczynia siê m.in. do powstawania owrzo-dzeñ (26). Udokumentowano równie¿, ¿e polisacha-rydy B. fragilis s¹ antygenami dla cz¹steczek CD4+ komórek T oraz maj¹ zdolnoœæ aktywacji odpowiedzi wrodzonej poprzez receptory TLR2 (34). Generalnie przyjmuje siê, ¿e kolonizowanie jelit przez bakterie komensaliczne mo¿e byæ nieograniczone, choæ pro-ces ten warunkowany jest mechanizmami, które ha-muj¹ wzrost ich liczby (26). Takimi strukturami w prze-wodzie pokarmowym s¹ m.in. komórki Panetha – wyspecjalizowana populacja epitelialnych komórek znajduj¹cych siê w kryptach jelitowych. Rola ich po-lega na wydzielaniu bakteriobójczych bia³ek, takich jak: angiogeniny, á-defensyny, krypytdyny i RegIIIy, ograniczaj¹cych liczbê bakterii, w tym tak¿e komen-salicznych (5, 26). Bia³kiem zabijaj¹cym Gram-do-datnie bakterie jest angiogenina-4, której dzia³anie indukowane jest przez takie bakterie, jak Bacteroides thetaiotaomicron (17). Nadto wykazano, ¿e synteza bia³ek antybakteryjnych á-defensyny i kryptydyny w komórkach Panetha nastêpuje w wyniku induko-wania LPS, kwasu lipotejchoikowego i MDP (mura-myl dipeptide) tych mikroorganizmów (26). Bia³ko RegIIIy wydzielane przez komórki epitelialne jelita oddzia³ywuje bezpoœrednio na bakterie Gram-dodat-nie poprzez wi¹zaGram-dodat-nie wêglowodanów w peptydogli-kanie tych zarazków (5, 7). W jelicie myszy wolnych od zarazków i pozbawionych MyD88 wydzielanie bia³-ka RegIIIy jest wyraŸnie zmniejszone, czego efektem jest obni¿ona mo¿liwoœæ zabijania bakterii Listeria monocytogenes w dalszej czêœci jelita cienkiego (26). Jednoczeœnie wykazano, ¿e makroorganizm dzia³aj¹c na bakterie komensaliczne czynnikami antybakteryj-nymi, które kontroluj¹ ich liczbê, mo¿e tak¿e oddzia-³ywaæ przeciwko sobie, gdy¿ zmniejszona liczba bak-terii komensalicznych prowadziæ mo¿e do rozwoju bakterii warunkowo patogennych (26). Przyk³adem takich mikroorganizmów jest Clostridium (C) difficile, Gram-dodatnia pa³eczka, która podobnie jak Bactero-ides fragilis jest zarazkiem nieszkodliwym, zamiesz-kuj¹cym jelita ludzkie. W niesprzyjaj¹cych dla orga-nizmu warunkach, np. w czasie lub po antybiotyko-terapii, mo¿e jednak wywo³ywaæ groŸne choroby, np. zapalenie jelita grubego (okrê¿nicy) (26, 33). Wyka-zano, ¿e zak³ócenie ³¹cznoœci pomiêdzy komórkami epitelium jelitowego przez toksynê TcdA wydzielan¹ przez C. difficile prowadzi do indukcji chemokin za-palnych, produkcji IL-1 i TNF oraz nap³ywu neutro-fili, doprowadzaj¹c do bardzo intensywnej reakcji za-palnej w b³onie œluzowej (7, 33). Dotychczas nie opi-sano, w jaki sposób terapia antybiotykowa przyspie-sza rozwój spowodowanego t¹ bakteri¹ zapalenia okrê¿nicy (26). Przypuszcza siê jednak, ¿e substancje te niszcz¹ bakterie komensaliczne, pozwalaj¹c w ten sposób patogenom antybiotykoopornym, takim jak C. difficile, wnikaæ do komórek gospodarza, jak ma to miejsce w przypadku obni¿onej sprawnoœci UO (26,

33). Bez wyjaœnienia pozostaje tak¿e kwestia, dlacze-go w czasie antybiotykoterapii rozwój C. difficile jest ograniczony (26). Powstaje pytanie, czy taka sytuacja jest wywo³ana wspó³zawodnictwem C. difficile z in-nymi bakteriami komensaliczin-nymi o przestrzeñ oraz sk³adniki od¿ywcze, czy te¿ poœrednio przez wywo³a-n¹ przez bakterie komensaliczne aktywacjê wrodzo-nych mechanizmów odpornoœci, takich jak np.: in-dukcja ekspresji przeciwbakteryjnego bia³ka RegIIIy w jelicie (26). Sytuacja zbli¿ona do maj¹cej miejsce w jelicie wystêpuje tak¿e w ¿o³¹dku, gdy¿ przez lata s¹dzono, ¿e z powodu kwaœnego œrodowiska, brak jest tam mikroorganizmów, oprócz H. pylori (31). Jednak¿e badania wykaza³y, ¿e w ¿o³¹dku wystêpuje fizjologicz-na mikroflora (tab. 2), w sk³ad której wchodz¹ oprócz Helicobacter sp. równie¿ bakterie Lactobacillus sp., zasiedlaj¹ce jedn¹ jego czêœæ oraz dro¿d¿e Torulopsis sp. kolonizuj¹ce inne miejsca (31). Przyjmuje siê, ¿e to one, prawdopodobnie jako flora komensaliczna, warunkuj¹ obronnoœæ przed Helicobacter (H) pylori, dla którego kwaœne pH ¿o³¹dka jest jedynym œrodo-wiskiem gwarantuj¹cym rozwój (6). Dlatego te¿, mimo ¿e znaczna czêœæ ludzi jest nosicielami H. pylori, nie wykazuje ¿adnych objawów chorobowych ze strony ¿o³¹dka (31). Przypuszcza siê, ¿e stany zapalne œlu-zówki ¿o³¹dka wywo³ane s¹ przez H. pylori w wyniku wydzielania bia³ka CagA, ale w przypadku wspó³wy-stêpuj¹cych tam innych bakterii, np. Lactobacillus sp., dochodzi do zniesienia aktywnoœci tego bia³ka przez dzia³anie substancji ochronnych produkowanych przez te mikroorganizmy (1, 3, 21).

Bakterie komensaliczne uk³adu oddechowego Analogicznie jak w przewodzie pokarmowym tak-¿e drogi oddechowe stanowi¹ miejsce bardzo zró¿ni-cowanej populacji flory komensalicznej (tab. 3). Stwierdzono, ¿e górne drogi oddechowe zamieszkuj¹ ró¿ne gatunki bakterii, które w praktyce prowadz¹ do „swoistej” reakcji UO (26). Bakteriami zamieszkuj¹-cymi górne drogi oddechowe s¹ Haemophilus (H) in-fluenzae i Streptococcus (S) pneumoniae, bêd¹ce przy-czyn¹ licznych infekcji (26). Badania na myszach wy-kaza³y, ¿e kolonizacja œluzówki przez H. influenzae wraz z S. pneumoniae pobudza odpowiedŸ zapaln¹, która jest silniejsza ni¿ odpowiedŸ zapalna wywo³ana tylko przez jedn¹ z tych bakterii (26). Taka synergi-styczna odpowiedŸ immunologiczna wymaga sekre-cji toksyny pneumolizyny wydzielanej przez S. pneu-moniae (28). W przeciwieñstwie do górnych dróg od-dechowych – dolne (obszar od oskrzeli do pêcherzy-ków p³ucnych) s¹ wolne od mikroorganizmów (26). Jednak¿e i ta czêœæ uk³adu oddechowego jest nara¿o-na nie tylko nara¿o-na dzia³anie bakterii z górnych dróg odde-chowych, ale tak¿e na znajduj¹ce siê w powietrzu inne zarazki, w tym np. spory grzybów (26). Wiadomo np., ¿e Aspergillus (A) fumigatus jest powszechn¹ pleœni¹, która roœnie na gnij¹cych substancjach, a nadto przy-k³adem potencjalnie patogennego zarazka, choæ

w nor-malnych warunkach nie ma szkodliwego wp³ywu na zdrowy organizm (26). Grzyb ten wytwarza spory, które znajduj¹ siê w powietrzu przez d³ugi czas i mimo ¿e s¹ wdychane, i przedostaj¹ siê do p³uc, s¹ natychmiast fagocytowane przez makrofagi pêcherzyków p³ucnych (15, 26). Natomiast u osobników z obni¿on¹ odpornoœ-ci¹ A. fumigatus mo¿e staæ siê przyczyn¹ utajonych infekcji (26). W tych przypadkach zarodniki grzybów kie³kuj¹ w p³ucach, grzybnia dostaje siê do uk³adu krwionoœnego, po czym rozprowadzana jest po ca³ym organizmie (29). Takie przypadki wystêpuj¹ najczêœ-ciej u pacjentów z zaburzeniami czynnoœci komórek PMN i MN, co ma miejsce najwczeœniej po chemio-terapii (26). Wykazano, ¿e g³ównym elementem od-pornoœci naturalnej ssaków, który bierze udzia³ prze-ciwko grzybom i dro¿d¿om, jest dektyna-1 – lektyna rozpoznaj¹ca â-glukan – podstawowy sk³adnik œciany komórkowej grzybów (4). Jej udzia³ w obronie ma-kroorganizmu w przypadku zaka¿enia Pneumocystis jirovecii i Candida albicans jest bezsporny (30, 32).

Podsumowanie

Wystêpuj¹ce u ssaków liczne mikroorganizmy ko-mensaliczne mog¹ wywo³aæ ró¿ne reakcje. Zazwyczaj ich obecnoœæ wp³ywa pozytywnie na organizm gospo-darza, jednak¿e w niesprzyjaj¹cych warunkach wiele z nich mo¿e wykazywaæ dzia³anie patogenne. W ta-kiej sytuacji tylko swoista reakcja uk³adu odpornoœcio-wego mo¿e ograniczaæ dzia³anie flory komensalicz-nej bytuj¹cej m.in. na skórze, b³onach œluzowych prze-wodu pokarmowego czy uk³adu oddechowego.

Piœmiennictwo

1.Algood H. M., Cover T. L.: Helicobacter pylori persistence: an overview of interactions between H. pylori and host immune defenses. Clin. Microbial. Rev. 2006, 19, 597-613.

2.Artis D.: Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 411-420. 3.Blaser M. J., Atherton J. C.: Helicobacter pylori persistence: biology and

disease. J. Clin. Invest. 2004, 113, 321-333.

4.Brown G. D.: Dectin-1: a signaling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 33-43.

5.Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V.: Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin. Science 2006, 313, 1126--1130.

Tab. 3. Mikroorganizmy komensaliczne uk³adu oddechowego (26, 27, 31) y w o h c e d d o d a ³ k U Liczbabakterii a w o ³ d r a g -o w o s o n æ œ ê z C . p s s u li h p o m e a H e a i n o m u e n p s u c c o c o t p e rt S . p s m u ir e t c a b o n y r o C s n a d ir i v s u c c o c o t p e rt S . p s a ir e s s i e N s u e r u a s u c c o c o l y h p a t S s i d i m r e d i p e s u c c o c o l y h p a t S s il a h rr a t a c a ll e x a r o M 0 1 5_-106_tjk/g e w o h c e d d o i g o r d e n r ó G . p s s e t e c y m o n it c A . p s m u ir e t c a b i n o i p o r P . p s s e d i o r e t c a B . p s m u ir e t c a b o s u F . p s m u ir e t c a b u E 0 1 3_-104_tjk/g

6.Chen Y., Blaser M. J.: Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergy. Arch. Intern. Med. 2007, 167, 821-827.

7.Cloud J., Kelly C. P.: Update on Clostridium difficile associated disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007, 23, 4-9.

8.Cogen A. L., Nizet V., Gallo R. L.: Skin microbiota: a source of disease or defence? Br. J. Dermatol. 2008, 158, 442-455.

9.Cogen A. L., Nizet V., Gallo R. L.: Staphylococcus epidermidis functions as a component of the skin innate immune system by inhibiting the pathogen Group A Streptococcus. J. Invest. Dermatol. 2007, 127, S131.

10.Cukrowska B.: Zastosowanie probiotyków w chorobach o pod³o¿u immuno-logicznym. Zaka¿enia 2009, 1, 31-36.

11.Cukrowska B., Czarnowska E.: Wp³yw probiotyków na uk³ad immunolo-giczny. Zaka¿enia 2007, 6, 2-6.

12.Domingo P., Fontanet A.: Management of complications associated with totally implantable ports in patients with AIDS. AIDS Patient Care STDS 2001, 15, 7-13.

13.Ekkelenkamp M. B., Hanssen M., Danny Hsu S. T., de Jong A., Milatovic D., Verhoef J., van Nuland N. A.: Isolation and structural characterization of epilancin 15X, a novel lantibiotic from a clinical strain of Staphylococcus epidermidis. FEBS Lett. 2005, 579, 1917-1922.

14.Foster T. J.: Immune evasion by staphylococci. Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 948-958.

15.Hartl D., Buckland K. F., Hogaboam C. M.: Chemokines in allergic aspergil-losis – from animal models to human lung diseases. Inflamm. Allergy Drug Targets 2006, 5, 219-228.

16.Hiramitsu K.: Vancomycin-resistant Satphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet. Infect. Dis. 2001, 1, 147-155.

17.Hooper L. V., Stappenbeck T. S., Hong C. V., Gordon J. I.: Angiogenins: a new class of microbiciadal proteins involved in innate immunity. Nat. Immunol. 2003, 4, 269-273.

18.Jugeau S., Tenaud I., Knol A. C., Jarrousse V., Quereux G., Khammari A., Dreno B.: Induction of Toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br. J. Dermatol. 2005, 153, 1105-1113.

19.Kalinowska-Gacek E., Gieryñska M.: B³ony œluzowe – stan gotowoœci im-munologicznej. Czêœæ I. ¯ycie Wet. 2009, 84, 17-21.

20.Kim J.: Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of Toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. Dermatology 2005, 211, 193-198.

21.Kusters J. G., van Vliet A. H., Kuipers E. J.: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin. Microbiol. Rev. 2006, 19, 449-490.

22.Mazmanian S. K., Kasper D. L.: The love-hate relationship between bacte-rial polysaccharides and the host immune system. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 849-858.

23.Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L.: A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008, 453, 620-625. 24.Nagy I., Pivarsci A., Koreck A., Szell M., Urban E., Kemeny L.: Distinct

strains Propionibacterium acnes induce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through toll-like receptors. J. Invest. Dermatol. 2005, 124, 931-938.

25.Packey C. D., Santor R. B.: Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. J. Int. Med. 2008, 263, 597-606.

26.Pamer G. E.: Immune response to commensal and environmental microbes. Nat. Immunol. 2007, 8, 1173-1178.

27.Postage J.: Cz³owiek i drobnoustroje. Wyd. Nauk. PWN, Warszawa 1994. 28.Ratner A. J., Lysenko E. S., Paul M. N., Weiser J. N.: Synergistic

proinflam-matory responses induced by polymicrobial colonization of epithelalial surfaces. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005, 102, 3429-3434.

29.Rivera A., Hohl T., Pamer E. G.: Immune responses to Aspergillus fumigatus infections. Biol. Blood Marrow Transplant. 2006, 12, 47-49.

30.Saijo S., Fujikado N., Furuta T., Chung S. H., Kotaki H., Seki K., Sudo K., Akira S., Adachi Y., Ohno N., Kinjo T., Nakamura K., Kawakami K., Iwakura Y.: Dectin-1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candida albicans. Nat. Immunol. 2007, 8, 39-46. 31.Salyers A. A., Witt D. D.: Mikrobiologia. Ró¿norodnoœæ, chorobotwórczoœæ

i œrodowisko. Wyd. Nauk. PWN, Warszawa 2003.

32.Taylor P. R., Tsoni S. V., Willment J. A., Dennehy K. M., Rosas M., Findon H., Haynes K., Steele C., Botto M., Gordon S.: Dectin-1 is required for â-glucan recognition and control of fungal infection. Nat. Immunol. 2007, 8, 31-38. 33.Voth D. E., Ballard J. D.: Clostridium difficile toxins: mechanism of action

and role in disease. Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 247-263.

34.Wang Q., McLoughlin R. M., Cobb B. A., Charrel-Dennis M., Zaleski J. K., Golenbock D., Tzianabos A. O., Kasper D. L.: A bacterial carbohydrate links and adaptive responses through Toll-like receptor 2. J. Exp. Med. 2006, 203, 2853-2863.

35.Witkowska D., Bartyœ A., Gamian A.: Defensyny i katelicydyny jako natural-ne antybiotyki peptydowe. Post. Hig. Med. Doœw. 2008, 62, 694-707. Adres autora: prof. dr hab. Wies³aw Deptu³a, ul. Felczaka 3c, 71-412 Szczecin; e-mail: kurp13@univ.szczecin.pl