Medycyna Wet. 2012, 68 (2) 106
Praca oryginalna Original paper
Dane ilociowe i jakociowe o obrocie i stosowaniu produktów leczniczych weterynaryjnych (plw) u zwie-rz¹t analizowane s¹ w wielu krajach wiata. Kraje cz³onkowskie UE, w tym Polska, maj¹ obowi¹zek pozyskiwania takich informacji oraz przesy³ania ra-portów do Europejskiej Agencji Leków (EMA) w Lon-dynie. Celem jest monitorowanie w³aciwego postê-powania terapeutycznego oraz ochrona zdrowia pub-licznego g³ównie w zakresie oceny ryzyka nabywania lekoopornoci oraz skali pozosta³oci substancji far-makologicznie czynnych w produktach pochodzenia zwierzêcego (1, 10).
Obok urzêdowo prowadzonego rejestru w ramach Project on Monitoring of Sales of Veterinary Anti-microbial Agents in Europe koordynowanego przez EMA, Zak³ad Farmacji Weterynaryjnej PIWet-PIB w Pu³awach prowadzi temat badawczy Analiza sto-sowania produktów leczniczych weterynaryjnych
u zwierz¹t gospodarskich na podstawie Uchwa³y Rady Ministrów Nr 244/2008 w ramach programu wielolet-niego Ochrona zdrowia publicznego w latach 2009--2013. Prowadzenie programu badawczego wynika z naukowo-technicznych przes³anek racjonalnej terapii zwierz¹t oraz ochrony zdrowia konsumentów produk-tów pochodzenia zwierzêcego. Ilociowe i jakociowe rozpoznanie obrotu plw stanowi punkt wyjciowy dla Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków oraz Krajowego Programu Badañ Pozosta³oci Chemicz-nych w Tkankach Zwierz¹t, w tym Programu Badañ Lekoopornoci. Pozwala zatem na funkcjonowanie komplementarnego systemu szacowania ryzyka ze stro-ny substancji przeciwdrobnoustrojowych dla zdrowia publicznego.
W ramach programu badawczego w opracowanej elektronicznej bazie danych znalaz³y siê szacunkowe wyniki kierowanych drog¹ internetow¹ kwartalnych
Ocena stosowania substancji
przeciwdrobnoustrojowych u wiñ i byd³a w Polsce
na podstawie badañ sonda¿owych w 2010 roku
DOROTA KRASUCKA, WOJCIECH CYBULSKI, AGNIESZKA KLIMOWICZ
Zak³ad Farmacji Weterynaryjnej Pañstwowego Instytutu Weterynaryjnego Pañstwowego Instytutu Badawczego, Al. Partyzantów 57, 24-100 Pu³awy
Krasucka D., Cybulski W., Klimowicz A.
Evaluation of antimicrobial agents consumption in swine and cattle in Poland based on a questionnaire in 2010
Summary
The European Medicines Agency (EMA) obliges EU members to report of on sales/distribution of veterinary medicinal products (VMP) at a national level. In addition to this mandatory route, a research project based on a questionnaire of 109 practitioner veterinarians representing all regions of Poland has been carried out. The results of statistical analysis of antimicrobial agents used by the probed veterinarians to treat swine and cattle have been completed for 2010. The data were expressed according to recommendations of EMA as the weight mass of pharmacologically active substances within the antibiotic groups. The responder reports placed the tetracycline group as the most frequent agent used in the swine treatments; weight amounts scored 49.1% of total antimicrobials. The penicillin group amounted to 25.7%, followed by macrolides (8.1%) and sulfonamides (5.9%). Aminoglicosides, pleuromutylines and fluoroquinolones usage numbered 3.0%, 2.95% and 2.8%, respectively. Whereas in cattle the prevalence was of penicillins (35.2%), followed by sulfonamides (33.5%), tetracycline (15.9%), aminoglicoside (9.6%), fluoroquinolone (3.5%) and macrolide (1.5%) were recorded. A similar trend of antimicrobial agents consumption was observed in statistics from the countries neighboring Poland in the south; however, when compared to Scandinavia countries it differed. Analysis of the data for antimicrobial agents make it possible to evaluate the prudent use of antibiotics and sulfonamides in Poland. In case of fluoroquinolone, the low figures situated this group in the second line order of antibiotics administered to swine, since they were used as the fifth group of antimicrobials in cattle.
Medycyna Wet. 2012, 68 (2) 107
raportów dotycz¹cych stosowania leków (antybiotyki, sulfonamidy) przez 109 lekarzy weterynarii reprezen-tuj¹cych kilka powiatów ka¿dego województwa.
Celem opracowania by³a analiza wyników progra-mu badawczego realizowanego w 2010 r. pozwalaj¹-ca na oszacowanie zakresu stosowania leków przeciw-drobnoustrojowych u byd³a i wiñ w krajowym lecz-nictwie weterynaryjnym.
Materia³ i metody
W badaniu sonda¿owym przeprowadzonym w 2010 r. bra³o udzia³ 109 lekarzy weterynarii ze wszystkich woje-wództw, co przyjêto jako statystyczn¹ próbê reprezenta-tywn¹ dla Polski. W opracowanej elektronicznej bazie da-nych lekarze weterynarii drog¹ internetow¹ przekazali kwartalne raporty (ankiety) dotycz¹ce stosowania leków. Ankieta dla lekarzy weterynarii zawiera³a plw zarejestro-wane w Polsce wg stanu z 30 marca 2010 r., tj. 1218 pozy-cji, w tym ok. 410 plw przeznaczonych dla wiñ i 367 dla byd³a. Wyniki z wype³nionych ankiet
przeliczo-no na zawartoæ substancji farmakologicznie czynnych, zgodnie z zasadami przyjêtymi przez EMA (2, 10). Antybiotyki pogrupowano wg klasyfikacji farmakologicznej, a liczbê u¿ywa-nych substancji w okrelou¿ywa-nych grupach wyra-¿ono w odsetkowym ich udziale. W badaniu zosta³o porównanych 5 grup substancji farma-kologicznie czynnych antybiotyki, tj. tetra-cykliny, penicyliny, aminoglikozydy, fluorochi-nolony i sulfonamidy. Pozosta³e antybiotyki przyporz¹dkowano grupie pi¹tej. Zatem doko-nywane przez respondentów wybory okrelo-nych grup antybiotyków oraz sulfonamidów wskazuj¹ na preferencje ich stosowania w przy-padkach chorób byd³a i wiñ.
Wyniki z ankiet o asortymencie i zastosowa-nej liczbie leków przeliczono na zawartoci wagowe substancji czynnych i zestawiono, zgodnie z zaleceniami EMA, grupuj¹c antybio-tyki wg kryteriów farmakologicznych (2, 10).
Wyniki i omówienie
Analiza wyników wykaza³a, ¿e u wiñ w najwiêkszych ilociach stosowane s¹ te-tracykliny (49,1%). Kolejno sytuowa³y siê penicyliny (25,7%), sulfonamidy (5,9%), aminoglikozydy (3%) i fluorochinolony (2,8%) (tab. 1, ryc. 1, 2).
U byd³a natomiast tendencje przedsta-wiaj¹ siê nastêpuj¹co: penicyliny (35,2%) zajmowa³y pierwsze miejsce, nastêpnie sulfonamidy (33,5%), tetracykliny (15%), aminoglikozydy (9,6%) oraz fluorochino-lony, które cieszy³y siê w ostatnich latach du¿ym zainteresowaniem w krajowym lecz-nictwie weterynaryjnym (tab. 1, ryc. 1, 2).
Z porównania zastosowania antybioty-ków i sulfonamidów u tych dwóch gatun-ków zwierz¹t wynika, i¿ tetracykliny s¹
pre-ferowan¹ grup¹ substancji farmakologicznie czynnych u wiñ. Zwi¹zane jest to miêdzy innymi z ich w³aci-wociami farmakologicznymi oraz mo¿liw³aci-wociami podawania drog¹ per os z pasz¹ lecznicz¹. Wed³ug danych pimiennictwa, np. w leczeniu zaka¿eñ myko-plazmowych uk³adu oddechowego, w tym równie¿
Ryc. 1. Udzia³ antybiotyków i sulfonamidów stosowanych u wiñ i byd³a przez 109 lekarzy weterynarii w 2010 r.
Ryc. 2. Porównanie stosowania antybiotyków i sulfonamidów u wiñ i byd³a przez 109 lekarzy weterynarii w 2010 r.
w l p a p u r G winie(%) Byd³o(%) y n il k y c a rt e T 49,10()I 15,90 y n il y c i n e P 25,67 I()I 35,20()I y d y z o k il g o n i m A 3,00 9,60 y n o l o n i h c o r o u l F 2,82 3,49 y d i m a n o fl u S 5,93 33,54 I()I e n n I 13,48 2,27
Tab. 1. Porównanie tendencji stosowania substancji farma-kologicznie czynnych u wiñ i byd³a przez 109 lekarzy wete-rynarii w 2010 r.
Medycyna Wet. 2012, 68 (2) 108
wywo³ywanych przez najczêciej izolowan¹ z tereno-wych przypadków klinicznych syndromu M. bovis, najbardziej przydatne s¹ nadal tetracykliny oraz flu-orochinolony (5).
Sulfonamidy, które od dawna funkcjonuj¹ w wie-cie weterynaryjnym s¹ natomiast chêtnie stosowan¹ grup¹ leków u byd³a. Obok satysfakcjonuj¹cych efek-tów terapeutycznych decyduj¹ o tym najprawdopodob-niej wzglêdy ekonomiczne.
Penicyliny klasyfikuj¹ siê w czo³ówce substancji czynnych stosowanych u badanych gatunków zwierz¹t, bowiem mog¹ byæ podawane zarówno drog¹ doustn¹, jak i iniekcyjn¹ czy te¿ w postaci tub dowymienio-wych dla byd³a. Przyk³adem takiego antybiotyku jest amoksycylina, pó³syntetyczna penicylina z grupy ami-nopenicylin o szerokim zakresie dzia³ania bakteriobój-czego na drobnoustroje G-dodatnie i G-ujemne, nie-toksyczna i nieteratogenna, u¿ywana w lecznictwie na ca³ym wiecie (12). Antybiotyki â-laktamowe nale¿¹ do najskuteczniejszych i najkorzystniejszych z klinicz-nego punktu widzenia grup chemioterapeutyków prze-ciwbakteryjnych. Podstawowy mechanizm dzia³ania antybiotyków â-laktamowych polega na hamowaniu syntezy ciany komórki bakteryjnej, której podstawê szkieletu stanowi auramina (peptydoglikan).
Na uwagê zas³uguje grupa fluorochinolonów. Me-chanizm ich dzia³ania polega na hamowaniu bakteryj-nego enzymu gyrazy DNA i blokowaniu replikacji bakterii. Stosowane s¹ przy zaka¿eniach wywo³anych przez Pasteurella haemolytica i Mycoplasma sp., Haemophilus pleuropneumoniae. Dobra efektywnoæ leczenia zaka¿eñ uk³adu oddechowego wynika z faktu, ¿e fluorochinolony osi¹gaj¹ w p³ucach stê¿enia równo-rzêdne lub wy¿sze ni¿ w surowicy (9). Fluorochinolo-ny s¹ t¹ grup¹, która w krajach np. skandynawskich ju¿ w latach 90. by³a popularna tak jak tetracykliny oraz aminoglikozydy (1). Natomiast w pierwszej de-kadzie 2000 r., zgodnie z przyjêt¹ zasad¹ racjonalnej terapii, pe³ni¹ rolê antybiotyków ostatniego rzutu i sytuuj¹ siê w ilociowym u¿yciu na dalszych miej-scach (z wyj¹tkiem Norwegii).
Do fluorochinolonów, które znalaz³y zastosowanie w weterynarii, nale¿¹ m.in.: enrofloksacyna wpro-wadzona jako pierwsza do weterynarii, stosowana przy zaka¿eniach uk³adu oddechowego, moczowo-p³ciowe-go, pokarmowego i ran oraz w infekcjach skórnych (2); marbofloksacyna w infekcjach uk³adu oddecho-wego wywo³anych przez Pasteurella i Mycoplasma bovis; danofloksacyna w infekcjach górnych dróg oddechowych u byd³a, zw³aszcza w przypadku paste-relozy; flumechina przy salmonellozie, kolibakterio-zie, pasterelokolibakterio-zie, stafylokokozie (gronkowcowe zapa-lenie stawów) u ciel¹t (11).
Enrofloksacyna wykazuje dzia³anie antagonistycz-ne do nitrofuranów oraz syantagonistycz-nergizm w oddzia³ywaniu na Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa z aminoglikozydami, cefalosporynami III generacji i penicylinami o szerokim spektrum dzia³ania.
Nato-miast danofloksacyna, norfloksacyna i inne fluorochi-nolony uwa¿ane s¹ za inhibitory aktywnoci enzymów mikrosomalnych w¹troby, mog¹ wyd³u¿aæ metabolizm (porednio eliminacjê) innych leków, np. teofiliny. Magnez, ¿elazo, wapñ stosowane równolegle z fluoro-chinolonami ograniczaj¹ wch³anianie tych leków z przewodu pokarmowego. Stwierdzono, i¿ niestery-dowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak: indome-tacyna, fenbufen, kwas acetylosalicylowy (aspiryna) zwiêkszaj¹ hamuj¹cy ich wp³yw na proces wi¹zania siê kwasu gamma-aminomas³owego z GABA-ergicz-nym kompleksem receptorowym. Tego rodzaju inter-akcje mog¹ prowadziæ do wyst¹pienia napadów drgaw-kowych. Mo¿e dochodziæ do zjawiska antagonizmu przy równoleg³ym stosowaniu fluorochinolonów z te-tracyklinami, makrolidami, chloramfenikolem i jego pochodnymi. Jednym z g³ównych dzia³añ niepo¿¹da-nych fluorochinolonów jest uszkodzenie chrz¹stek sta-wowych u m³odych psów, kotów i koni. Mog¹ temu towarzyszyæ objawy kliniczne w postaci reakcji bólo-wych przy poruszaniu siê, tzw. kulawizny. Mog¹ rów-nie¿ wywo³ywaæ objawy niestrawnoci oraz czasami mo¿e dochodziæ do uszkodzenia w¹troby i nerek. Wystêpuje ryzyko skórnych reakcji uczuleniowych (fototoksycznoæ) (11).
Wyniki badañ przeprowadzonych w 2010 r. w gru-pie lekarzy weterynarii wskazuj¹, i¿ aminoglikozydy s¹ stosowane równie¿ w lecznictwie wiñ oraz w nie-co wiêkszych ilociach u byd³a. Do tej grupy antybio-tyków nale¿y np. spektynomycyna podawana w paszy w po³¹czeniu z linkomycyn¹ (antybiotyk linkozami-dowy). Mechanizm ich bakteriostatycznego dzia³ania polega na hamowaniu biosyntezy bia³ka w komórce bakteryjnej, gdzie ³¹cz¹ siê z podjednostk¹ 50S rybo-somu linkomycyna i 30S spektynomycyna. Pre-miks jest przeznaczony do podawania per os po do-k³adnym wymieszaniu z pasz¹. Stosowany w zapobie-ganiu schorzeñ przewodu pokarmowego, przy zwal-czaniu mykoplazmowego zapalenia p³uc oraz w lecze-niu syndromu MMA. Okres pó³trwania aminogliko-zydów w plazmie wynosi ok. 1 godziny u zwierz¹t miêso¿ernych, 2-3 godziny u zwierz¹t trawo¿ernych (11).
Antybiotykoterapia zwierz¹t gospodarskich w Pol-sce jest porównywalna z tendencjami w innych kra-jach. Najbardziej zbli¿one preferencje stosowania leków wystêpuj¹ w krajach s¹siaduj¹cych, np. Repub-lice Czeskiej (1), gdzie tetracykliny i penicyliny zaj-muj¹ czo³owe miejsca w lecznictwie weterynaryjnym; w dalszej kolejnoci s¹ to chinolony i aminoglikozydy oraz pozosta³e grupy plw.
Z danych przedstawionych w Raporcie EMA z 2011 r. wynika, i¿ grupa penicylin i tetracyklin znajduje siê w czo³ówce antybiotyków stosowanych w Danii. Odmienna tendencja przedstawia siê we Francji i Holandii, gdzie tetracykliny s¹ na pierwszym miej-scu, kolejno klasyfikuj¹ siê sulfonamidy i penicyliny. W Norwegii na pierwszym miejscu niepodwa¿alnie
Medycyna Wet. 2012, 68 (2) 109
s¹ penicyliny, na drugim sulfonamidy, kolejno amino-glikozydy, a w dalszej kolejnoci tetracykliny (4).
Z Raportu Komisji Europejskiej wynika, i¿ w 2010 r. pog³owie wiñ w Polsce wynosi³o 19,2 mln, a byd³a 6,076 mln (3). Zgodnie z metodologi¹ badawcz¹ re-komendowan¹ przez EMA liczebnoæ pog³owia jest wymagana do przeliczania iloci plw per capita lub na kilogram masy cia³a.
Wnioski
1. Antybiotykoterapia krajowego byd³a opiera siê g³ównie na czterech grupach farmakologicznych substancji antybiotycznych: penicylin, sulfonamidów, tetracyklin i aminoglikozydów, co prawdopodobnie spowodowane jest miêdzy innymi czynnikiem ekono-micznym.
2. Dominuj¹cy udzia³ tetracyklin u wiñ prawdo-podobnie uwarunkowany jest g³ównie wzglêdami ekonomicznymi oraz ich stosowaniem w formie pasz leczniczych, co sprawia, ¿e grupa tych antybiotyków stanowi po³owê leków przeciwdrobnoustrojowych wykorzystywanych w lecznictwie tych zwierz¹t (3).
3. Daleka pozycja fluorochinolonów pozwala wnio-skowaæ, ¿e antybiotyki tej grupy pe³ni¹ rolê antybio-tyków ostatniego rzutu w terapii wiñ, co jest zale-can¹ strategi¹ terapeutyczn¹.
4. Zauwa¿alna jest utrzymuj¹ca siê pozycja stoso-wania sulfonamidów przez lekarzy weterynarii, spo-wodowana najprawdopodobniej wzglêdami ekono-micznymi oraz szerokim spektrum dzia³ania w celu zapobiegania lub leczenia zaka¿eñ bakteryjnych (6, 8). 5. Wyniki prowadzonego programu badawczego umo¿liwiaj¹ ocenê racjonalnej antybiotykoterapii. Ponadto stanowi¹ uzupe³niaj¹cy element krajowych programów analizuj¹cych ryzyko nabywania lekoopor-noci oraz programu monitorowania pozosta³oci
le-ków weterynaryjnych w tkankach i produktach pocho-dzenia zwierzêcego. Wyniki monitorowania plw przez statystyczn¹ próbê lekarzy weterynarii pozwalaj¹ na szacunkow¹ ocenê iloci i preferencji stosowania pro-duktów leczniczych weterynaryjnych w Polsce.
Pimiennictwo
1.Anon.: Draft agenda of Meeting on monitoring of sales of veterinary anti-microbial agents in Europe. 25 November 2009, EMEA.
2.Anon.: Draft agenda of Meeting with stakeholders on monitoring sales of veterinary antimicrobial agents in Europe. 28 September 2010, EMA/271500/ 2010.
3.Anon.: Komisja Europejska Dyrekcja Generalna ds. Zdrowia i Konsumen-tów, Ocena przepisów prawnych UE w dziedzinie pasz leczniczych. Raport Koñcowy. Bruksela 2010 r.
4.Anon.: Trends in the sales of veterinary antimicrobial agents in nine European countries. 15 September 2011, EMA/238630/2011.
5.Bednarek D.: Nowe metody terapii syndromu oddechowego byd³a. Wetery-naria w Terenie 2008, 1, 28-36.
6.Bia³ek-Bielañska A., Kumirska J., Palavinskas R., Stepnowski P.: Optimiza-tion of multiple reacOptimiza-tion monitoring mode for the trace analysis of veterinary sulfonamides by LC-MS/MS. Talanta 2009, 80, 947-953.
7.Bimazubute M., Cambier C., Vanbelle S., Chiap P., Albert A., Delporte J. P., Gustin P.: Penetration of enrofloxacin into the nasal secretions and relation-ship between nasal secretions and plasma enrofloxacin concentrations after intramuscular administration in healthy pigs. J. Vet. Pharmacol. Therap. 2009, 33, 183-188.
8.Ensink J. M., Bosch G., Van Duijkeren E.: Clinical efficacy of prophylactic administration of trimethoprim/sulfadiazine in a Streptococcus equi subsp. Zooepidemicus infection model in ponies. J. Vet. Pharmacol. Therap. 2005, 28, 45-49.
9.Grobbel M., Liibke-Becker A., Wieler L. H., Froyman R., Friedrichs S., Filios S.: Comparative quantification of the in vitro activity of veterinary fluoroquninolones. Vet. Microbiol. 2007, 124, 73-81.
10.Kools S. A. E., Moltman J. F., Knacker T.: Estimating the use of veterinary medicines in the European Union. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2008, 50, 59-65.
11.Roliñski Z.: Farmakologia i farmakoterapia weterynaryjna. PWRiL, Warsza-wa 2008, s. 380-386.
12.Tanigawa M., Sawada T.: Effects of subminimal inhibitory concentrations of amoxicillin against Actinobacillus pleuropneumoniae. J. Vet. Med. B 2002, 49, 513-518.
Adres autora: dr Dorota Krasucka, Al. Partyzantów 57, 24-100 Pu³awy; e-mail: dorota.krasucka@piwet.pulawy.pl
