Artyku³ przegl¹dowy Review
Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest polipeptydem o masie cz¹steczkowej 26 kDa, który obok neutrofiny pochodzenia mózgowego, neutrofiny 3, 4/5 oraz 6, nale¿y do rodziny czynników troficznych wp³ywaj¹-cych na populacjê neuronów zarówno centralnego, jak i obwodowego uk³adu nerwowego. Podczas rozwoju embrionalnego neurotrofiny stymuluj¹ ró¿nicowanie komórek nerwowych i oddzia³uj¹ na ich prze¿ywal-noæ, a u doros³ych osobników odpowiedzialne s¹ za prawid³ow¹ morfologiê i czynnoæ neuronów. NGF wp³ywa na komórki docelowe poprzez wi¹zanie siê z dwoma typami receptorów b³onowych: NTRK1 (po-przednia nazwa trkA) specyficznym wy³¹cznie dla
NGF oraz TNFRSF1B (poprzednia nazwa p75NTR),
receptorem wspólnym dla wszystkich neurotrofin. NTRK1, ma masê cz¹steczkow¹ 140 kDa, cechuje siê wysokim powinowactwem i aktywnoci¹ kinazy tyro-zynowej. Z kolei, TNFRSF1B o masie cz¹steczkowej 75 kDa i niskim powinowactwie nale¿y do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu i jest bar-dziej rozpowszechniony ni¿ NTRK1. Najprawdopo-dobniej powstanie kompleksu NGF/TNFRSF1B
pro-wadzi do wzmocnienia lub os³abienia efektów dzia³a-nia NGF, zale¿nych od NTRK1 (5, 12).
Zaobserwowano, ¿e rozmieszczenie neurotrofin, w tym i NGF, oraz ich receptorów w ró¿nych tkan-kach, nie zawsze koreluje z gêstoci¹ w³ókien nerwo-wych na ich terenie. Pozwala to s¹dziæ, i¿ rola neuro-trofin nie ogranicza siê wy³¹cznie do komórek uk³adu nerwowego. Do tej pory potwierdzono istotny wp³yw NGF tak¿e na uk³ad immunologiczny i endokrynowy. NGF wi¹¿¹c siê z receptorami obecnymi na limfocy-tach B i T, jak równie¿ granulocylimfocy-tach obojêtnoch³on-nych, moduluje reakcje immunologiczne poprzez sty-mulacjê wzrostu i ró¿nicowania tych komórek (24). Ponadto, NGF dzia³aj¹c na komórki tuczne za pored-nictwem NTRK1, indukuje uwalnianie z nich media-torów procesu zapalnego. Z kolei prozapalne cytoki-ny, g³ównie interleukina-1â, pobudzaj¹ syntezê NGF w tkankach objêtych procesem zapalnym (10). W od-niesieniu do uk³adu endokrynowego okrelono m.in. istotny stymuluj¹cy wp³yw NGF na ró¿nicowanie ko-mórek â trzustki (26) oraz bipotencjalnych koko-mórek prekursorowych przysadki w komórki laktotropowe
Czynnik wzrostu nerwów jego ekspresja
i udzia³ w funkcjonowaniu narz¹dów rodnych samic
BARBARA JANA, ANNA KOZ£OWSKA
Oddzia³ Endokrynologii i Patofizjologii Instytutu Rozrodu Zwierz¹t i Badañ ¯ywnoci PAN, ul. Tuwima 10, 10-747 Olsztyn
Jana B., Koz³owska A.
Nerve growth factor its expression and participation in the functioning of reproductive organs in females
Summary
The nerve growth factor (NGF) is a polypeptide belonging to the family of trophic factors, influencing not only the population of neurons of both the central and peripheral nervous system, but also cells of the immunological and endocrine systems. The expression of NGF and/or its two types of membrane receptors (NTRK1 and TFRSF1B) was found in cells of ovaries, uterus, oviduct, fetal membranes and placenta. NGF is an important element of the regulation of the ovary functioning in sexually immature and mature females. NGF contributes to the development of the innervation of ovarian structures, stimulates proliferation of steroidogenic cells and synthesis of steroids, as well as participates in the maturation of oocytes and in ovulatory process. Moreover, NGF and neurotransmitters released by adrenergic fibres can play an important role in the formation and/or the course of polycystic ovary syndrome. During the estrous cycle, besides pregnancy NGF stimulates proliferation of uterine cells which lead to the increase of the mass of the uterus. Decreased in the middle and late period of the pregnancy, the expression of this factor in the uterus contributes to neurodegenerative changes whose effect is the reduction of contractions of the uterus. In turn the augmentation of NGF production after parturition leads to the restoration of innervation in this organ. The implication of NGF and its receptors in the functioning of the oviduct, fetal membranes and placenta has not yet been recognized.
(21). W ostatnich latach wiele uwagi powiêcono rów-nie¿ okreleniu lokalizacji i ekspresji NGF oraz jego receptorów w jajnikach, macicy, b³onach p³odowych i jajowodzie, g³ównie u samic zwierz¹t laboratoryj-nych. W mniejszym stopniu poznano natomiast rolê tego czynnika w regulacji funkcji narz¹dów rodnych. Obecnoæ NGF i jego receptorów wykazano w jaj-nikach niedojrza³ych p³ciowo szczurów (7, 16, 22). Jest powszechnie znane, ¿e czynnik ten, bêd¹c jedn¹ z cz¹-steczek neurotroficznych produkowanych w jajniku, wp³ywa na neurony zaopatruj¹ce ten gruczo³. Z dru-giej za strony, obecnoæ NGF i jego receptorów w ko-mórkach os³onki pêcherzyków niedojrza³ych p³ciowo szczurów wskazuje na bezporedni udzia³ tego czyn-nika w regulacji aktywnoci sekrecyjnej gonad (22). Wykazano, ¿e podanie przeciwcia³ przeciwko NGF u nowo narodzonych samic szczura ca³kowicie zablo-kowa³o rozwój w³ókien sympatycznych, czêciowo tak¿e w³ókien czuciowych, ograniczy³o rozwój pêche-rzyków, opóni³o wyst¹pienie pierwszej owulacji, ob-ni¿y³o sekrecjê 17â-estradiolu (E2) i spowodowa³o wyst¹pienie nieregularnych cykli estralnych (16). Po-nadto o istotnej roli NGF i jego receptorów w dojrze-waniu pêcherzyków w okresie przed osi¹gniêciem dojrza³oci p³ciowej, wiadczy fakt nag³ego obni¿e-nia po pierwszej owulacji poziomów mRNA dla re-ceptorów NGF w jajnikach szczurów (7). Co wiêcej, badania prowadzone na niedojrza³ych p³ciowo szczu-rach pokazuj¹, ¿e NGF mo¿e uczestniczyæ w procesie osi¹gania dojrza³oci p³ciowej poprzez stymulowanie w pêcherzykach ekspresji receptorów hormonu doj-rzewania pêcherzyków jajnikowych (FSH) (28).
Dane pimiennictwa wskazuj¹, ¿e lokalizacja NGF oraz obu typów receptora w komórkach ciany pêche-rzyków dojrza³ych p³ciowo samic w pewnym stopniu zale¿y od gatunku ssaka oraz od rodzaju komórek. W jajnikach kobiet obecnoæ NGF i NTRK1 stwier-dzono w komórkach os³onki wewnêtrznej i warstwy ziarnistej pêcherzyków pre- i antralnych (30), podczas gdy u szczura bia³ka te obecne by³y wy³¹cznie w mórkach ziarnistych pêcherzyków (6). Z kolei w ko-mórkach ziarnistych myszy, wystêpowa³ jedynie recep-tor TNFRSF1B, a NGF oraz receprecep-tor NTRK1 wyka-zano zarówno w tych komórkach, jak i os³onki we-wnêtrznej (8). Obecnoæ NGF, TNFRSF1B i NTRK1 stwierdzono w obu os³onkach pêcherzykach chomi-ków (32), krów (17), kóz (27) oraz wiñ (11, 13, 17). NGF i jego receptory wykazano tak¿e w komórkach steroidogennych cia³ka ¿ó³tego wiñ (11, 13, 17) i kóz (27) oraz tkance ródmi¹¿szowej jajnika szczurów (6), chomików (32), krów, a tak¿e wiñ (17). Obecnoæ ww. czynników w pêcherzykach oraz w cia³kach ¿ó³-tych wskazuje, ¿e NGF dzia³aj¹c w sposób auto- i pa-rakrynowy poprzez swoje receptory pe³ni wa¿n¹ rolê w czynnoci tych struktur. Na istotn¹ rolê NGF w roz-woju pêcherzyków wskazuje znaczne obni¿enie licz-by pierwszo- i drugorzêdowych pêcherzyków w jajni-kach myszy, po zahamowaniu wp³ywu tego czynnika
troficznego (23). W badaniach przeprowadzonych na owcach wykazano, ¿e produkcja NGF wzrasta wraz ze wzrostem wielkoci pêcherzyków, bêd¹c najwy¿-sz¹ w rednich i du¿ych pêcherzykach (19). Wed³ug Mattioli i wsp. (19) NGF syntetyzowany w du¿ych ilociach, z jednej strony przyczynia siê do szybkiego unerwienia ciany rosn¹cych pêcherzyków, ale tak¿e wp³ywa na procesy nieneuronalne. Wskazuje siê, ¿e jednym z efektów dzia³ania NGF za porednictwem receptora NTRK1, jest wzrost proliferacji komórek ste-roidogennych jajnika szczura oraz komórek os³onki wewnêtrznej pêcherzyka królika (9). Dzia³anie auto-i parakrynowe NGF przyczynauto-ia sauto-iê tak¿e do wzrostu syntezy androgenów oraz progesteronu (P4) w komór-kach steroidogennych jajnika szczura (8) i chomika (32). Donoszono równie¿ o ekspresji NGF i jego obu typów receptorów w oocytach z pêcherzyków wszyst-kich stadiów rozwojowych pobranych od krów (17), z pêcherzyków drugo- i trzeciorzêdowych wiñ (11, 13, 17), a tak¿e w oocytach oraz komórkach wzgórka jajononego kóz (27) i owiec (2). Lokalizacja oma-wianych bia³ek, a tak¿e wzrost zawartoci NGF w p³y-nie przedowulacyjnych pêcherzyków oraz zwiêksze-nie ekspresji NGF i receptora NTRK1 w komórkach wzgórka jajononego u owiec przemawiaj¹ za udzia-³em NGF w kontroli dojrzewania oocytów. Do tej pory w badaniach in vitro potwierdzono jego zdolnoæ do wznowienia mejozy w 70% oocytów owiec (2). Rola NGF i jego receptora NTRK1 w jajniku wi¹zana jest równie¿ z owulacj¹. Dissen i wsp. (8) podaje, i¿ za-blokowanie biologicznej aktywnoci NGF lub recep-tora NTRK1 u szczurów prowadzi³o do zahamowania tego procesu. Okrelono, ¿e ekspresja tych bia³ek w cianie przedowulacyjnych pêcherzyków oraz w tkance ródmi¹¿szowej jajnika szczurów i chomi-ków znacznie wzrasta przed owulacj¹, w odpowiedzi na wyrzut hormonu luteinizuj¹cego (LH) (6, 32). Naj-prawdopodobniej, w pobudzaj¹cym wp³ywie LH na produkcjê NGF i NTRK1 w komórkach jajnika po-redniczy IL-1. Poznano, i¿ w przedowulacyjnym pê-cherzyku kobiet i szczurów NGF, ³¹cz¹c siê z NTRK1, stymuluje syntezê PGE2, dzia³aj¹c zarówno bezpored-nio, jak i poprzez wzrost ekspresji receptorów FSH (8, 29). Co wiêcej, jego dzia³anie przejawia siê rów-nie¿ zwiêkszon¹ produkcj¹ E2, a obni¿on¹ sekrecj¹ P4, co wed³ug Salas i wsp. (29) mia³oby zapobiegaæ wcze-niejszej luteinizacji. Jak wynika z przegl¹du pimien-nictwa przedstawionego powy¿ej, lokalizacja NGF i jego receptorów w jajnikach w warunkach fizjolo-gicznych, jak równie¿ rola tych bia³ek w regulacji funk-cji gonad jest ju¿ w znacznej mierze poznana. Istotny udzia³ NGF, jako regulatora czynnoci gonad, znajdu-j¹cych siê g³ównie pod wp³ywem uk³adu endokryno-wego, jest niepodwa¿alny. Konieczne s¹ jednak kolej-ne badania w celu dalszego okrelenia kolej-neuronalnych i nieneuronalnych wp³ywów NGF na jajniki samic zwierz¹t gospodarskich. Szczególnie istotne by³oby poznanie jego udzia³u w dojrzewaniu oocytów, co
mo-g³oby byæ w przysz³oci wykorzystane do poprawy p³odnoci samic.
Omawiaj¹c znaczenie NGF w prawid³owym funk-cjonowaniu jajników nie sposób pomin¹æ udzia³u tego czynnika troficznego i jego receptorów w przebiegu zwyrodnienia torbielowatego jajników. Donoszono, ¿e wszczepienie do jajników szczura progenitorowych komórek pochodz¹cych z hipokampa szczura (linia HiB5), stale produkuj¹cych du¿e iloci NGF, spowo-dowa³o powstanie torbieli, zahamowanie przebiegu cyklu estralnego oraz wzrost syntezy androgenów (8). Warto podkreliæ, i¿ tworzenie u szczurów torbieli indukowanych walerianianem estradiolu poprzedza wzrost ekspresji NGF, jego receptora TNFRSF1B oraz hydroksylazy tyrozyny (TH, enzymu przekszta³caj¹-cego tyrozynê w dopaminê) w jajnikach, a tak¿e TH w zwoju trzewnym (14). Pozwoli³o to zatem przyj¹æ, ¿e nadmierna aktywacja w³ókien adrenergicznych w torbielowato zmienionych gonadach tych zwierz¹t (15) mo¿e byæ zwi¹zana ze wzrostem produkcji NGF i jego receptora TNFRSF1B. Sugestiê tê potwierdzaj¹ niepublikowane wyniki badañ w³asnych, w trakcie któ-rych stwierdzono wzrost ekspresji bia³ka NGF i jego receptora TNFRSF1B oraz gêstoci w³ókien adrener-gicznych (immunoreaktywnych dla â-hydroksylazy dopaminy i/lub neuropeptydu Y) w jajnikach wiñ po indukcji status polycysticus. Interesuj¹cy jest fakt, ¿e poziom ekspresji NGF i TNFRSF1B w jajnikach wiñ w trakcie rozwoju torbieli korelowa³ ze sob¹, podczas gdy receptor NTRK1 wykazywa³ odmienny wzór eks-presji (Jana i in., dane nieopublikowane). Prawdo-podobnie jest to zwi¹zane z funkcj¹ receptora TNFRSF1B, odpowiedzialnego w jajniku przede wszystkim za transport NGF (neurotrofiny decydu-j¹cej o rozwoju i czynnoci w³ókien nerwowych) z miejsc jego produkcji, g³ównie z komórek os³onki wewnêtrznej pêcherzyków do zakoñczeñ w³ókien ner-wowych (8). Nale¿y wskazaæ na koniecznoæ prowa-dzenia kolejnych badañ maj¹cych na celu dalsze po-znanie udzia³u NGF i jego receptorów (byæ mo¿e rów-nie¿ innych nurotrofin) w etiopatogenezie zwyrodnie-nia torbielowatego jajników, zarówno u kobiet, jak i samic zwierz¹t gospodarskich, gdy¿ schorzenie to jest czêst¹ i nadal nie do koñca poznan¹ przyczyn¹ czaso-wej lub trwa³ej niep³odnoci.
Do tej pory lokalizacjê i/lub ekspresjê NGF i jego receptorów opisano g³ównie w macicach zwierz¹t la-boratoryjnych. W macicach chomików NGF i jego re-ceptory NTRK1 i TNFRSF1B zlokalizowano w ko-mórkach nab³onka powierzchniowego i gruczo³owe-go we wszystkich dniach cyklu estralnegruczo³owe-go. NGF, jak i receptor NTRK1 obecne by³y równie¿ w komórkach zrêbu endometrium (31). Z kolei w macicach myszy NGF wykazano nie tylko w nab³onku powierzchnio-wym i w czêci komórek zrêbu endometrium, ale tak-¿e w miometrium (3). W macicach dojrza³ych p³cio-wo kóz, jedynego dotychczas gatunku zwierz¹t gospo-darskich zbadanego w kierunku immunoekspresji NGF
i jego receptorów w tym narz¹dzie, pozytywn¹ reak-cjê na obecnoæ tych bia³ek wykazywa³y komórki na-b³onka powierzchniowego oraz gruczo³owego (27). Okrelono, ¿e ekspresja NGF i jego receptorów w macicy chomików zmienia siê w zale¿noci od dnia cyklu estralnego. I tak, immunoreaktywnoæ NGF, NTRK1 i TNFRSF1B oraz zawartoæ NGF by³y naj-ni¿sze w metaestrus, a najwy¿sze w proestrus w okre-sie kiedy poziomy E2 i P4 w osoczu s¹ podwy¿szone (31). Co wiêcej, o zale¿noci pomiêdzy ekspresj¹ NGF a steroidami jajnikowymi wiadcz¹ wyniki dowiad-czeñ przeprowadzonych na myszach, u których owa-riektomia prowadzi³a do obni¿enia zawartoci NGF i jego mRNA, za podanie E2 i/lub P4 owarietomizo-wanym zwierzêtom spowodowa³o wzrost wartoci ba-danych parametrów (3). Podobnie, nastêpstwem iniek-cji ww. hormonów u chomików by³ wzrost immuno-reaktywnoci i zawartoci NGF i/lub jego receptorów w macicach. Jednak¿e wiêkszy stymuluj¹cy wp³yw na
ekspresjê NGF, NTRK1 i TNFRSF1B wywiera³ E2 ni¿
P4, przy czym nie stwierdzono synergistycznego od-dzia³ywania obu steroidów (31). Mechanizm wp³ywu steroidów prowadz¹cy do wzrostu ekspresji NGF w macicach nie jest jeszcze dok³adnie poznany. Przyjmuje siê, ¿e E2 mo¿e modulowaæ produkcjê tego czynnika poprzez wi¹zanie siê z dwoma podtypami receptora estradiolowego (ERá, ERâ) oraz dzia³aj¹c w sposób pozagenomowy. Natomiast P4 przyczynia siê do wzrostu ekspresji NGF ³¹cz¹c siê nie tylko ze swo-im receptorem (PR), ale prawdopodobnie tak¿e recep-torem dla glikokortykoidów. Warto podkreliæ, ¿e w macicach myszy okrelono wspó³wystêpowanie NGF z ERá i ERâ w nab³onku powierzchniowym oraz NGF i PR w komórkach zrêbu endometrium (3). Do tej pory nie jest równie¿ w pe³ni wyjaniona rola NGF i jego receptorów w regulacji czynnoci macicy pod-czas cyklu rujowego u samic. Niew¹tpliwie, jedn¹ z funkcji NGF jest wp³yw na rozwój i utrzymanie au-tonomicznego i czuciowego unerwienia macicy (27). Ponadto okrelono, ¿e wzrost ekspresji NGF w
maci-cach myszy i chomików w nastêpstwie podawania E2
i/lub P4, zwi¹zany by³ ze zwiêkszeniem masy tego na-rz¹du. Sugeruje to, i¿ NGF dzia³aj¹c w sposób auto-i parakrynowy, poprzez wauto-i¹zanauto-ie sauto-iê ze swoauto-imauto-i recep-torami uczestniczy w regulacji proliferacji komórek macicy, prowadz¹c do wzrostu masy macicy podczas cyklu estralnego (3, 31). W kolejnych badaniach nale-¿y uwzglêdniæ nieznane do tej pory auto- i parakryno-we funkcje NGF w macicy w przebiegu cyklu rujoparakryno-we- rujowe-go u samic zwierz¹t laboratoryjnych i rujowe-gospodarskich, opisane dotychczas dla tej i pozosta³ych neurotrofin w innych tkankach.
Prowadzone badania mia³y równie¿ na celu okre-lenie zmian ekspresji NGF w macicy w przebiegu ci¹-¿y, jak te¿ po porodzie. W macicach ciê¿arnych szczu-rzyc immunoreaktywnoæ NGF obserwowano przede wszystkim w okrê¿nej i pod³u¿nej warstwie miome-trium, komórkach b³ony miêniowej naczyñ
krwio-nonych oraz w nab³onku gruczo³owym, a prekursor NGF (proNGF) zlokalizowano g³ównie pomiêdzy okrê¿n¹ i pod³u¿n¹ warstw¹ miometrium (18). Okre-lono, ¿e w macicy szczurów podczas rodkowego (14. dzieñ) i pónego (21. dzieñ) okresu ci¹¿y obni¿a siê nasilenie reakcji barwnej w kierunku NGF, spada zawartoæ NGF oraz mRNA tego czynnika (18, 34). Interesuj¹ca jest obserwacja, i¿ wraz ze spadkiem zawartoci NGF ma miejsce wzrost iloci proNGF. Wed³ug Lobos i in. (18), obni¿enie w czasie ci¹¿y sto-sunku NGF do proNGF, maj¹cego 5-krotnie s³absz¹ biologiczn¹ ni¿ on, w po³¹czeniu ze zmniejszeniem gêstoci w³ókien sympatycznych wokó³ naczyñ krwio-nonych i w miometrium oraz iloci neuroprzekani-ków tych w³ókien, wskazuje, ¿e NGF odpowiedzialny jest za zmiany neurodegeneracyjne, prowadz¹ce w efekcie do redukcji skurczów miometrium, co zapo-biega przedwczesnym porodom. Jednak¿e dowiad-czenia wykonane na macicach chomików w czasie ci¹-¿y pokazuj¹, ¿e degradacja sympatycznych w³ókien nerwowych oraz spadek zawartoci noradrenaliny nie by³y zwi¹zane ze zmianami ekspresji NGF (4). Wska-zuje siê, ¿e w przebiegu ci¹¿y NGF, oprócz (ewentu-alnego) os³abionego neurotroficznego wp³ywu mo¿e przyczyniaæ siê do hypertrofii naczyñ krwiononych macicy (20) i proliferacji innych komórek tego narz¹-du, a w konsekwencji zwiêkszenia masy ca³ej macicy, co obserwowano u niedojrza³ych p³ciowo myszy po podaniu hCG (1). Z kolei znaczny wzrost produkcji NGF po porodzie zarówno w macicy szczurów, jak i u chomików wskazuje, ¿e czynnik ten uczestniczy w odnowie unerwienia tego narz¹du (4, 34), które w rogu macicy trwa kilka miesiêcy, a w szyjce znacz-nie krócej (25). W przysz³ych badaniach powinny byæ poznane mo¿liwe mechanizmy zaanga¿owane w de-gradacjê sympatycznych w³ókien nerwowych w ma-cicy w czasie ci¹¿y, np. udzia³ mechanicznego rozci¹-gania macicy przez rosn¹cy p³ód. Trzeba w nich rów-nie¿ uwzglêdniæ wp³yw steroidów (P4 i E2) wywiera-ny poprzez receptory nie tylko na syntezê i degradacjê NGF i/lub innych neurotrofin oraz ekspresjê ich re-ceptorów w macicy, ale tak¿e na kodowanie chemicz-ne autonomicznych i czuciowych chemicz-neuronów zaopatru-j¹cych macicê. Warto wspomnieæ, ¿e obecnoæ NGF wykazano tak¿e w komórkach trofoblastu, w mezo-dermalnych komórkach kosmówki i doczesnej oraz w ródb³onku naczyñ krwiononych czêci matczynej ³o¿yska, pobranych od kobiet w czasie pierwszego i trzeciego trymestru ci¹¿y. Znaczenie NGF w funkcji ³o¿yska i b³on p³odowych pozostaje jednak dotychczas nadal niewyjanione (33).
Immunoreaktywnoæ NGF, NTRK1 i TNFRSF1B zosta³a stwierdzona równie¿ w komórkach warstwy miêniowej oraz nab³onka bañki i cieni jajowodu dojrza³ych p³ciowo kóz (27). Obecnoæ NGF i jego receptorów w tym narz¹dzie wskazuje, ¿e dzia³aj¹c poprzez receptory mo¿e on odgrywaæ rolê w transpor-cie komórki jajowej, kapacytacji nasienia,
zap³od-nieniu oraz wczesnym rozwoju embrionu, jednak¿e mRNA dla tego czynnika nie wykryto w zygotach i embrionach (wczesne stadia rozwoju) myszy, byd³a i owiec w okresie przedimplantacyjnym (35, 36).
Podsumowanie
Ekspresjê NGF i jego receptorów (NTRK1 i TNFSF1B) wykazano w jajnikach, macicy oraz jajo-wodzie. Neutrofina ta wp³ywa na rozwój i funkcjê w³ókien nerwowych w obrêbie tych narz¹dów. NGF i jego receptory bior¹ udzia³ w auto- oraz parakrynnej regulacji funkcji jajników. O istotnej roli NGF w czyn-noci jajników niedojrza³ych p³ciowo samic wiadcz¹ m.in. skutki zablokowania wp³ywu tego czynnika, ta-kie jak istotne zmiany morfologii i aktywnoci stero-idogennej, prowadz¹ce do opónienia wyst¹pienia dojrza³oci p³ciowej. Z kolei, u dojrza³ych p³ciowo samic NGF uczestniczy w rozwoju pêcherzyków jaj-nikowych, poprzez stymulowanie proliferacji komó-rek steroidogennych oraz wp³yw na sekrecjê steroidów, a tak¿e ma znaczenie w procesie dojrzewania oocy-tów i owulacji. Ponadto, wzrost ekspresji NGF i jego receptora TNFSF1B w jajnikach, w trakcie rozwoju torbieli, w powi¹zaniu z nadmiern¹ aktywacj¹ w³ókien adrenergicznych, pozwala s¹dziæ o istotnej roli tego czynnika w powstawaniu i/lub przebiegu zwyrodnie-nia torbielowatego jajników. NGF poprzez wi¹zanie siê ze swoimi receptorami w macicy podczas cyklu estralnego i ci¹¿y stymuluje proliferacjê komórek, pro-wadz¹c do wzrostu masy tego narz¹du, a w przebiegu ci¹¿y przyczynia siê równie¿ do hypertrofii naczyñ krwiononych, jakkolwiek jego obni¿ona produkcja w macicy w czasie ci¹¿y prowadzi do zmian neurode-generacyjnych, czego skutkiem jest redukcja skurczów miometrium. Natomiast wzrost ekspresji NGF po po-rodzie przyczynia siê do odnowy unerwienia tego narz¹du. Do tej pory nie okrelono roli NGF i jego receptorów w funkcji jajowodu, a tak¿e b³on p³odo-wych i ³o¿yska. Nale¿y podkreliæ, ¿e dalsze poznanie ekspresji NGF w narz¹dach rodnych oraz okrelenie udzia³u tego czynnika w regulacji procesów rozrod-czych u samic zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych, przyczyni siê do g³êbszego poznania bezporedniego i poredniego, zachodz¹ce-go poprzez uk³ad nerwowy, wp³ywu neurotrofin na funkcje rozrodcze, co mo¿e mieæ w przysz³oci zna-czenie praktyczne.
Pimiennictwo
1.Akasu F., Tagawa Y., Shimada H.: Promoting effects of the combined admi-nistration of nerve growth factor (NGF) and human chorionie gonadotropin (hCG) on the ovaries and uteri of immature mice. Acta Obstet. Gynecol. Jpn. 1970, 17, 179-185.
2.Barboni B., Mattioli M., Gioia L., Turlani M., Capacchietti G., Berardi-nelli P., Bernabo N.: Preovulatory rise of NGF in ovine follicular fluid: possible involvement in the control of oocyte maturation. Microsc. Res. Tech. 2002, 15, 516-521.
3.Bjorling D. E., Beckman M., Clayton K., Wang Z.-Y.: Modulation of nerve growth factor in peripheral organs by estrogen and progesterone. Neuroscience 2002, 1, 155-167.
4.Brauer M. M., Shockley K. P., Chávez R., Richeri A., Cowen T., Crutcher K. A.: The role of NGF in pregnancy degeneration and regeneration of sympathetic nerves in the guinea pig uterus. J. Autonomic Nervous System 2000, 79, 19-27.
5.Dechant G., Barde Y. A.: Signaling through the neurotrophin receptor p75NTR. Curr. Opin. Neurobiol. 1997, 7, 413-418.
6.Dissen G. A., Hill D. F., Costa M. E., les Dees C. W., Lara H. E., Ojeda S. R.: A role for trkA nerve growth factor receptors in mammalian ovulation. Endocrinology 1996, 137, 198-209.
7.Dissen G. A., Hill D. F., Costa M. E., Ma Y. J., Ojeda S. R.: Nerve growth factor receptors in the peripubertal rat ovary. Mol. Endocrinol. 1991, 5, 1642--1650.
8.Dissen G. A., Parrott J. A., Skinner M. K., Hill D. F., Costa M. E., Ojeda S. R.: Direct effects of nerve growth factor in thecal cells from antral ovarian follicles. Endocrinology 2000, 141, 4736-4750.
9.Espley L. L., Lipner H.: Physiology Reproduction, Raven Press, New York 1994, s. 725.
10.Horigome K., Pryor J. C., Bullock E. D., Johnson Jr. E. M.: Mediator release from mast cells by nerve growth factor. J. Biol. Chem. 1993, 268, 14881--14887.
11.Jana B., Koz³owska A., Wojtkiewicz J., Majewski M.: Immunochemiczna lokalizacja NGF w jajnikach wiñ. XLI Symp. Pol. Tow. Histochem. Cyto-chem. Stare Jab³onki 2006, s. 42.
12.Kohn J., Aloyz R. S., Toma J. G., Haak-Frendscho M., Miller F. D.: Functio-nally antagonistic interactions between the TrkA and p75 neurotrophin re-ceptors regulate sympathetic neuron growth and target innervation. J. Neuro-sci. 1999, 19, 5393-5408.
13.Koz³owska A., Kucharski J., Wojtkiewicz J., Majewski M., Jana B.: Lokali-zacja receptorów NGF w jajnikach wiñ. XLI Symp. Pol. Tow. Histochem. Cytochem. Stare Jab³onki 2006, s. 61.
14.Lara H. E., Disen G. A., Leyton V., Paredes A., Fuenzalida H., Fidler J. L.: An increased intraovarian synthesis of nerve growth factor and its low affi-nity receptor is a principal component of steroid-induced polycystic ovary in the rat. Endocrinology 2000, 41, 1059-1072.
15.Lara H. E., Ferruz J. L., Luza S., Bustamante D. A., Borges Y., Ojeda S. R.: Activation of ovarian sympathetic nerves in polycystic ovary syndrome. En-docrinology 1993, 133, 2690-2695.
16.Lara H. E., McDonald J. K., Ojeda S. R.: Involvement of nerve growth factor in female sexual development. Endocrinology 1990, 126, 364-375. 17.Levanti M. B., Germaná A., Abbate F., Montalbano G., Vega J. A.,
Ger-maná G.: TrkA and p75NTRI in the ovary of adult cow and pig. J. Anat. 2005,
207, 93-96.
18.Lobos E., Gebhard C., Kluge A., Spanel-Borowski K.: Expression of nerve growth factor (NGF) isoforms in the rat uterus during pregnancy: accumula-tion of precursor proNGF. Endocrinology 2005, 146, 1922-1929.
19.Mattioli M., Barboni B., Gioia L., Lucidi P.: Nerve growth factor production in sheep antral follicles. Domest. Anim. Endocrinol. 1999, 17, 361-371. 20.Mione M. C., Cavanagh J. F. R., Lincoln J., Milner P., Burnstock G.:
Pregnancy reduces noradrenaline but not neuropeptide levels in the uterine artery of the guinea-pig. Cell Tissue Res. 1990, 159, 503-509.
21.Missale C., Boroni F., Sigala S., Zanelatto A., Dal Toso R., Balsari A., Spano P.: Nerve growth factor directs differentiation of the bipotential cell line HG-3 into the mammotroph phenotype. Endocrinology 1994, 135, 290-298.
22.Ojeda S. R., Dissen G. A., Junier M. P.: Neurotrophic factors and female sexual development. Front Neuroendocrinol. 1992, 13, 120-162.
23.Ojeda S. R., Romero C., Tapia V., Dissen G. A.: Neurotrophic and cell-cell dependent control of early follicular development. Mol. Cell. Endocrinol. 2000, 163, 67-71.
24.Otten U., Ehrard P., Peck R.: Nerve growth factor induces growth and diffe-rentiation of human B lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 10059-10063.
25.Owmen C., Stjernquist M.: Handbook of Chemical Neuroanatomy. New York, Science Publisher 1988, s. 445.
26.Polak M., Scharfmann R., Seilheimer B., Eisenbarth G., Dressler D., Verma I. M.: Nerve growth factor induces neuron-like differentiation of an insulin secreting pancreating beta cell line. Prot. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 80, 5781-5785.
27.Ren L. Q., Medan M., Weng Q., Jin W., Li C. M., Watanabe G., Taya K.: Immunolocalization of nerve growth factor (NGF) and its receptors (TrkA and p75LNGFR) in the reproductive organs of Shiba goats. J. Reprod. Dev. 2005, 51, 339-404.
28.Romero C., Parades A., Dissen G. A., Ojeda S. R.: Nerve growth factor induces the expression of functional FSH receptors in newly formed follicles of the rat ovary. Endocrinology 2002, 143, 1485-1494.
29.Salas C., Julio-Pieper M., Valladares M., Pommer R., Vega M., Mastro-nardi C., Kerr B., Ojeda S. R., Lara H. E., Romero C.: Nerve growth factor--dependent activation of trkA receptors in the human ovary results in synthe-sis of FSH receptors and estrogen secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 14, 2396-2403.
30.Seifer D. B., Feng B., Shelden R. M.: Immunocytochemical evidence for the presence and location of the neutrophin-Trk receptor family in adult human preovulatory ovarian follicles. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005, 194, 1129-1136. 31.Shi Z., Arai K. Y., Jin W., Weng Q., Watanabe G., Suzuki A. K., Taya K.: Expression of nerve growth factor and its receptors NTRK1 and TNFRSF1 is regulated by estrogen and progesterone in the uteri of golden hamsters. Biol. Reprod. 2006, 74, 850-856.
32.Shi Z., Jin W., Watanabe G., Suzuki A. K., Takahashi S., Taya K.: Expression of nerve growth factor (NGF), and its receptors trkA and p75 in ovaries of the cyclic golden hamster (Mesocricetus auratus) and the regulation their production by luteinizing hormone. J. Reprod. Dev. 2004, 50, 605-611. 33.Toti P., Ciarmela P., Floria P., Volpi N., Occini R., Petraglia F.: Human
placenta and feral membranes express nerve growth factor mRNA and pro-tein. J. Endocrinol. Invest. 2006, 29, 337-341.
34.Varol F. G., Duchemin A. M., Neff N. H., Hadjiconstantinou M.: Nerve growth factor (NGF) and NGF mRNA change in rat uterus during pregnancy. Neuro-sci. Lett. 2000, 294, 58-62.
35.Watson A. J., Hogan A., Hahnel A., Wiemer K. E., Schultz G. A.: Expression of growth factor ligand and receptor genes in the preimplantation bovine embryo. Mol. Reprod. Dev. 1992, 31, 87-95.
36.Watson A. J., Watson P. H., Arcellana-Panllio M., Warnes D., Walker S. K., Schultz G. A., Armstrong D. T., Seamark R.: A growth factor phenotype map for ovine preimplantation development. Biol. Reprod. 1994, 50, 725-733. Adres autora: doc. dr hab. Barbara Jana, ul. Obroñców Tobruku 21/46, 10-089 Olsztyn; e-mail: baja@pan.olsztyn.pl
