Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1087
Artyku³ przegl¹dowy Review
Kisspeptyna ogólna charakterystyka
Sklonowanie w 1999 r. genu koduj¹cego receptor GPR54 oraz odkrycie w roku 2001 odpowiadaj¹cego mu ligandu, którym okaza³ siê bia³kowy neurohormon kisspeptyna, zapocz¹tkowa³o badania nad rol¹ nowo poznanego zwi¹zku w organizmie (17). Nazwa kiss-peptyny pochodzi od nazwiska znanego producenta czekoladek Kissa, mieszkaj¹cego w Hershey (Pensyl-wania, USA), gdzie mieci³a siê siedziba instytutu badawczego, w której odkryto kisspeptynê (13). Po-cz¹tkowo kisspeptyna, nazywana metastyn¹, by³a uwa¿ana za czynnik hamuj¹cy migracjê komórek ra-kowych w warunkach in vitro i utrudniaj¹cy metasta-zê guza (6).
Obecnie nazw¹ kisspeptyny okrela siê grupê pep-tydów nale¿¹cych do rodziny RF-amidowej o charak-terystycznej sekwencji (Arg-Phe-NH2C), kodowanych przez gen KiSS-1. Podczas syntezy powstaje 145-ami-nokwasowy ³añcuch, który nastêpnie w wyniku enzy-matycznych podzia³ów daje pocz¹tek krótszym, bio-logicznie czynnym cz¹steczkom kisspeptyn s¹ to: kisspeptyna-54, -14, -13 oraz kisspeptyna-10 (8). Ich obecnoæ wykazano g³ównie w centralnym uk³adzie nerwowym. Szczególnie du¿e skupisko neuronów pro-dukuj¹cych kisspeptyny znajduje siê na terenie j¹der podwzgórza: j¹dra przykomorowo-przednio-brzuszne-go (AVPV nucleus periventricularis anteroventra-lis), j¹dra przedwzrokowego (POA area preoptica)
oraz j¹dra ³ukowatego (ARC nucleus aruatus). Obec-noæ mRNA tego hormonu stwierdzono tak¿e w struk-turach cia³a migda³owatego oraz j¹drze promienisto-ci koñcowej (19). W mniejszym stopniu bia³ko to jest obecne w trzustce, w¹trobie, jelicie cienkim oraz w jaj-nikach i j¹drach (10). Natomiast receptory kisspepty-ny GPR54, znane tak¿e jako AX0R12 oraz hot7t175, zlokalizowano w wy¿szych strukturach mózgowia oraz w trzustce, sercu, miêniach, nerkach, grasicy, p³ucach, jelitach, a tak¿e w j¹drach i ³o¿ysku (12).
Warto równie¿ wspomnieæ, ¿e efekt dzia³ania kiss-peptyn widoczny jest przy bardzo niskich ich stê¿e-niach (1 fmol = 1015 M), co wiadczy o ogromnej
ak-tywnoci tych hormonów (10). Okazuje siê równie¿, ¿e podanie egzogennej kisspeptyny wywo³uje zale¿n¹ od dawki odpowied organizmu, a¿ do osi¹gniêcia efektu maksymalnego przy wielkoci dawki równej 12 pmol/kg/min., kiedy dzia³anie tego hormonu staje siê bardziej trwa³e i mo¿liwe do zaobserwowania przez d³u¿szy okres, co potwierdza jego ogromny potencja³ czynnociowy (3).
Wp³yw kisspeptyny na procesy rozrodcze Badania ostatnich lat donosz¹, ¿e hormon ten jest prawdopodobnie najwiêkszym, w ci¹gu ostatnich 30 lat, odkryciem z dziedziny biologii rozrodu. Pierwsze przes³anki o kluczowej roli kisspeptyny w rozrodzie pojawi³y siê, gdy stwierdzono, ¿e mutacja genu kodu-j¹cego ten hormon bia³kowy lub jego receptor,
zarów-Kisspeptyna
neurohormon o kluczowej roli w rozrodzie
BEATA KLOCEK-GÓRKA, DOROTA A. ZIÊBA
Katedra Hodowli Owiec i Kóz Wydzia³u Hodowli i Biologii Zwierz¹t AR, Al. Mickiewicza 24/28, 31-120 Kraków
Klocek-Górka B., Ziêba D. A.
Kisspeptin a neurohormone of the crucial role in reproduction
Summary
Kisspeptin is a newly-discovered neurohormone, which is secreted from the hypothalamus. Initially it was thought that kisspeptin takes part in metastasis suppression. However, nowadays it is known that this hormone plays an essential role in the modulation of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis. It has been demonstrated that mutation in the gene encoding kisspeptins receptor causes hypogonadotrophic hypo-gonadism and infertility in animals and humans. It is well established that kisspeptin may directly stimulate hypothalamic neurons. In addition, this neurohormone directly affects the pituitary and gonads. In the current review the authors sum up all information about different ways of direct and indirect effects of kisspeptin on reproductive processes and also present a novel insight into the mechanism responsible for the feedback loop of estrogen and androgen in mammals.
Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1088
no u zwierz¹t, jak i u ludzi powoduje powstanie ze-spo³u chorobowego, który okrelono jako izolowan¹ wtórn¹ niedoczynnoæ gonad (IHH isolated hypogo-nadotropic hypogonadism) (19). Dodatkowo wykaza-no, ¿e objawy tego schorzenia s¹ znacznie powa¿niej-sze, gdy wi¹¿¹ siê z brakiem aktywnoci lub brakiem wystêpowania receptorów dla kisspeptyny. Zarówno u ludzi doros³ych, jak i u zwierz¹t laboratoryjnych (myszy, szczury) obarczonych tym defektem wystê-puje niski poziom gonadotropin, hormonów jajniko-wych, pojawiaj¹ siê tak¿e zmiany w budowie gonad. U osobników mêskich dotkniêtych chorob¹ obserwu-je siê znaczne zredukowanie wielkoci j¹der oraz hi-poplazjê komórek Leydiga. Pêcherzyki nasienne oraz gruczo³y napletkowe s¹ ma³e, czasem nawet trudne do wykrycia. Spermatogeneza zostaje zahamowana, co prowadzi do widocznego zmniejszenia iloci plemni-ków, pojawia siê tak¿e niedorozwój drugorzêdowych cech p³ciowych.
U samic myszy IHH przejawia siê znacznie s³ab-szym otwarciem pochwy (wiadcz¹cym o osi¹gniêciu dojrza³oci p³ciowej), zwê¿eniem wiat³a rogów ma-cicy i obni¿on¹ mas¹ jajników. Ponadto obserwuje siê obecnoæ jedynie pierwszo- i drugorzêdowych pêche-rzyków jajnikowych, przy braku pêchepêche-rzyków Graffa oraz cia³ek ¿ó³tych (10). Pojawiaj¹ siê natomiast licz-ne pêcherzyki atretyczlicz-ne. Wymieniolicz-ne powy¿ej obja-wy prowadz¹ z czasem do bezp³odnoci zarówno u lu-dzi, jak i u badanych zwierz¹t.
Wykazano, ¿e terapia polegaj¹ca na podawaniu eg-zogennej kisspeptyny jest efektywna u tych myszy, którym wy³¹czono jedynie gen koduj¹cy kisspeptynê. W tym przypadku obserwuje siê tylko czêciowe ob-jawy izolowanej wtórnej niedoczynnoci gonad, tj. niedorozwój narz¹dów p³ciowych oraz obni¿enie am-plitudy pulsów LH (11). Wyranie widoczna podczas prowadzenia leczenia jest równie¿ skutecznoæ dzia-³ania nowo odkrytego hormonu przy zastosowaniu bar-dzo niewielkich stê¿eñ. Kisspeptyna jest w stanie wzbudziæ aktywnoæ uk³adu rozrodczego nawet po-mimo niekorzystnych warunków rodowiskowych. Przyk³adem mo¿e byæ podawanie przez d³u¿szy okres tego neurohormonu, który przywraca³ aktywnoæ j¹-der chomików w czasie krótkiego dnia, a wiêc poza sezonem aktywnoci p³ciowej (16). Du¿¹ zalet¹ kiss-peptyny jest równie¿ neutralnoæ w przypadku zabu-rzeñ jej sekrecji. Przy wyst¹pieniu mutacji w obrêbie genów koduj¹cych ten hormon nie obserwuje siê za-hamowania rozwoju narz¹dów p³ciowych ani ich de-generacji (13). Brak kisspeptyny nie wp³ywa negatyw-nie na funkcjonowanegatyw-nie podwzgórza, przysadki oraz gonad, które przy odpowiedniej stymulacji hormonal-nej w dalszym ci¹gu mog¹ prawid³owo funkcjonowaæ. Kisspeptyna jest wprawdzie neurohormonem obec-nym przede wszystkim w centralnych strukturach móz-gowia, ale rezultaty najnowszych badañ wskazuj¹ na jego istotn¹ rolê w regulacji pracy pozosta³ych elemen-tów osi podwzgórzeprzysadkagonady. Wp³yw tego
neurohormonu w modulowaniu procesów rozrodczych przedstawiono schematycznie na ryc. 1.
Podwzgórze
Najwy¿sza ekspresja mRNA kisspeptyny zosta³a stwierdzona, miêdzy innymi, w j¹drze przykomoro-wo-przednio-brzusznym, j¹drze przykomorowym (PVN nucleus paraventricularis) oraz j¹drze ³uko-watym (7, 13). Neurony produkuj¹ce kisspeptynê wy-stêpuj¹ w grzbietowo-przyrodkowych (nucleus dor-somedialis hipothalami), brzuszno-przyrodkowych (nucleus ventromedialis hypothalami) i przykomoro-wych j¹drach podwzgórza (15). Natomiast wypustki neuronów siêgaj¹ do wielu okolic mózgowia, w tym do rejonu trzeciej komory mózgowej (14).
Zwrócono uwagê, ¿e oko³o 90% neuronów pod-wzgórza wydzielaj¹cych gonadoliberynê (GnRH) wy-kazuje jednoczenie obecnoæ kisspeptyny (14). Po-twierdzaj¹ to wyniki uzyskane przez Irwinga i wsp. (9), którzy ustalili, ¿e u oko³o 86% neuronów GnRH nastêpuje wzrost ekspresji bia³ka Fos, dwie godziny po potraktowaniu komórek kisspeptyn¹. Tymczasem 77% tych komórek wykazuje równie¿ ekspresjê mRNA GPR54. Du¿a koncentracja mRNA receptora kisspep-tyny w regionach przodomózgowia, charakterystycz-nych równie¿ dla obecnoci gonadoliberyny wiadczy o wysokim stopniu powi¹zania nowo odkrytego neu-rohormonu z procesami odpowiedzialnymi za wyst¹-pienie aktywnoci p³ciowej.
Stwierdzono ponadto, ¿e podawanie szczurom (cen-tralnie lub obwodowo) kisspeptyny-54 powoduje wzrost aktywnoci neuronów GnRH, za u owiec wi-doczny jest znacz¹cy wzrost koncentracji gonadolibe-ryny w p³ynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu kiss-peptyny-10. Dodatkowo eksplanty podwzgórza potrak-towane tym hormonem wydzielaj¹ znaczne iloci GnRH (20).
Ryc. 1. Ogólny schemat przedstawiaj¹cy wp³yw kisspeptyny na funkcjonowanie osi podwzgórzeprzysadkagonady
Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1089
Przysadka
Zaobserwowano, ¿e defekt w funkcjonowaniu re-ceptora GPR54 nie wywo³uje zaburzeñ zwi¹zanych z uwalnianiem gonadotropin z czêci przedniej przy-sadki. Przy odpowiedniej stymulacji egzogennym GnRH, zarówno hormon luteinizuj¹cy, jak i folikulo-tropowy s¹ wydzielane bez przeszkód. Wobec tego pojawi³y siê przypuszczenia, ¿e kisspeptyna mo¿e bez-porednio oddzia³ywaæ na ten gruczo³ endokrynny, z pominiêciem podwzgórza. Potwierdzi³y to badania przeprowadzone na owcach, u których podanie kiss-peptyny do trzeciej komory mózgowej powoduje wi-doczny wzrost sekrecji LH (12). Podobnie u ludzi, przy zastosowaniu do¿ylnej iniekcji tego neurohormonu u mê¿czyzn nastêpuje wzrost stê¿enia zarówno hor-monu luteinizuj¹cego, jak i folikulotropowego (4).
Ró¿nica w dzia³aniu kisspeptyny pomiêdzy osobni-kami mêskimi i ¿eñskimi jest niedostrzegalna. Warto jednak zwróciæ uwagê, ¿e efekt dzia³ania tego neuro-hormonu w komórkach gonadotropowych jest znacz-nie silznacz-niejszy w przypadku sekrecji LH (25-krotny) ni¿ przy wydzielaniu FSH i utrzymuje siê jeszcze przez okres 2 do 3 godzin po iniekcji (4). Kolejnym dowo-dem na udzia³ kisspeptyny w regulacji wydzielania gonadotropin jest obecnoæ jej receptorów na terenie przysadki (7). Niemniej jednak, w dalszym ci¹gu rola tego hormonu nie zosta³a sprecyzowana. Z jednej stro-ny, badania przeprowadzone pozaustrojowo przez Dungan i wsp. (5) na hodowlach eksplantów przysad-ki samic szczura wiadcz¹ o stymuluj¹cej roli przysad- kisspep-tyny w uwalnianiu hormonu luteinizuj¹cego i foliku-lotropowego. Z kolei, w doniesieniach Thompsona i wsp. (20) oraz Greivesa i wsp. (8) przy zastosowaniu ró¿nej wielkoci dawek kisspeptyny-10 (od 100 do 1000 nM) nie potwierdzono wp³ywu tego neurohor-monu na sekrecjê LH i FSH w warunkach in vitro.
Na podstawie przytoczonych wyników badañ za pierwotne miejsce dzia³ania kisspeptyny mo¿na uznaæ podwzgórzowe neurony GnRH, natomiast jej wp³yw na poziomie przysadki jest prawdopodobny, aczkol-wiek w dalszym ci¹gu budzi pewne w¹tpliwoci.
Gonady
Wykazanie ekspresji zarówno mRNA genu koduj¹-cego kisspeptynê (KiSS-1), jak i samego hormonu bia³-kowego w komórkach os³onki pêcherzyka jajnikowe-go, cia³ku ¿ó³tym oraz komórkach ródmi¹¿szowych jajnika szczura pozwoli³o wysun¹æ tezê, ¿e kisspepty-na dzia³a równie¿ kisspepty-na obwodzie organizmu w gokisspepty-na- gona-dach (2). Ponadto u myszy z mutacj¹ receptora kiss-peptyny (GPR54 -/-) zaobserwowano obni¿ony poziom testosteronu oraz 17-â-oestradiolu (4). Przes³anki te pozwalaj¹ na stwierdzenie, ¿e kisspeptyna wp³ywa w sposób bezporedni na proces steroidogenezy w jaj-nikach oraz j¹drach.
Kolejnym dowodem na ca³kowit¹ integracjê kiss-peptyny z osi¹ PPG jest udzia³ tego hormonu w
me-chanizmach sprzê¿eñ zwrotnych. Do tej pory w neu-ronach GnRH nie wykryto ekspresji receptorów dla estrogenów oraz androgenów (zlokalizowano jedynie receptory estrogenowe â ERâ), chocia¿ dobrze zna-ny jest stymuluj¹cy lub hamuj¹cy efekt dzia³ania tych hormonów w podwzgórzu oraz przysadce. Dopiero wraz z odkryciem kisspeptyny pojawi³a siê mo¿liwoæ dok³adnego wyjanienia mechanizmu sprzê¿eñ zwrot-nych. Okaza³o siê, ¿e w neuronach wydzielaj¹cych kiss-peptynê na terenie j¹dra ³ukowatego szczurów i my-szy zlokalizowane s¹ receptory estrogenowe (ERá oraz ERâ). Stwierdzono tak¿e, ¿e 64% tych neuronów po-siada tak¿e receptory androgenowe (18).
W systemie sprzê¿eñ zwrotnych podkrelana jest obecnie rola dwóch regionów podwzgórza j¹dra ³u-kowatego oraz j¹dra przykomorowo-przednio-brzusz-nego. Usuniêcie gonad u gryzoni wywo³uje wzrost ekspresji mRNA KiSS-1 w neuronach znajduj¹cych siê w rejonie ARC podwzgórza (5). Podobnie reaguj¹ szczury po kastracji, u których na terenie j¹dra ³uko-watego wzrasta (65%) poziom mRNA kisspeptyny (9). Podanie zwierzêtom egzogennego testosteronu przy-wraca normalne funkcjonowanie neuronów kisspep-tynowych (18). Dlatego te¿ sugeruje siê, ¿e kisspepty-na kisspepty-na terenie ARC jest odpowiedzialkisspepty-na za kszta³towa-nie ujemnych sprzê¿eñ zwrotnych osi PPG, kszta³towa- niezale¿-nie od p³ci badanego zwierzêcia.
Natomiast informacje na temat roli j¹dra przykomo-rowo-przednio-brzusznego wci¹¿ nie s¹ pewne. Z jed-nej strony, brak hormonów jajnikowych powoduje znaczny spadek komórek wykazuj¹cych ekspresjê mRNA KiSS-1, a podanie estradiolu przywraca ich liczbê do wyjciowego poziomu (5). Wiadomo tak¿e, ¿e na tym obszarze estrogeny dzia³aj¹ stymuluj¹co na neurony kisspeptyny (15). Wobec tego uwa¿a siê, ¿e kisspeptyna na terenie j¹dra przykomorowo-przednio--brzusznego w przypadku samic generuje przedowu-lacyjny wyrzut gonadotropin, a tym samym stanowi element dodatniego sprzê¿enia zwrotnego (5).
Z drugiej jednak strony, funkcja pe³niona przez kis-speptynê w j¹drze przykomorowo-przednio-brzusznym pozostaje nadal niejasna w przypadku osobników mêskich. Z doniesieñ wynika, ¿e liczba komórek wy-kazuj¹cych ekspresjê kisspeptyny spada o oko³o 61% u wykastrowanych samców myszy (18). Niektórzy au-torzy sugeruj¹, ¿e kisspeptyna w tym j¹drze podwzgó-rza mo¿e braæ udzia³ w kszta³towaniu zachowañ roz-rodczych. Przemawia za tym fakt, ¿e wypustki neuro-nów w regionie AVPV maj¹ zakoñczenia w obszarze j¹dra przedwzrokowego, który jest powszechnie uzna-wany za okolicê mózgu zwi¹zan¹ z behawiorem sek-sualnym (18).
Mo¿liwoci zastosowania kisspeptyny w leczeniu zaburzeñ p³odnoci
Odkrycie kisspeptyny wzbudzi³o nadzieje na mo¿-liwoæ pe³niejszego zrozumienia mechanizmów ste-ruj¹cych rozrodem. Zaobserwowana antagonistyczna
Medycyna Wet. 2008, 64 (9) 1090
funkcja nowo poznanego neurohormonu w rejonie pod-wzgórza, w stosunku do steroidów wydzielanych przez gonady uzupe³nia dotychczasowe niejasnoci dotycz¹-ce funkcjonowania prodotycz¹-cesów rozrodczych. Mo¿na pokusiæ siê o stwierdzenie, ¿e kisspeptyna stanowi poszukiwane ogniwo ³¹cz¹ce poszczególne poziomy osi podwzgórzeprzysadkagonady w jedn¹, spójn¹ i funkcjonaln¹ ca³oæ.
Prowadzone liczne badania rzucaj¹ nowe wiat³o na rolê, jak¹ pe³ni ten hormon w rozrodzie zwierz¹t oraz ludzi. Obecnie wiadomo, ¿e kisspeptyna powoduje, miêdzy innymi, przyspieszenie momentu osi¹gania dojrza³oci p³ciowej oraz wznawia zahamowan¹ we wczesnym etapie rozwoju prenatalnego aktywnoæ uk³adu rozrodczego (6). Pomimo nie do koñca wy-janionej kwestii, dotycz¹cej stopnia i sposobu, w jaki kisspeptyna wp³ywa na regulacje procesów zwi¹zanych z implantacj¹ zarodka i utrzymaniem ci¹¿y, pojawiaj¹ siê równie¿ przypuszczenia poparte wynikami badañ wiadcz¹ce o mo¿liwym jej wp³ywie na te procesy. Miêdzy innymi stwierdzono, ¿e u ludzi poziom obwo-dowej kisspeptyny w trzecim trymestrze ci¹¿y ronie spektakularnie jest 7000 razy wy¿szy w porównaniu z wczeniejszymi jej stadiami (20). Dodatkowo zlo-kalizowano wysoki poziom ekspresji zarówno mRNA kisspeptyny, jak i jej receptora na terenie trofoblastu w pierwszym trymestrze ci¹¿y (1). Obecnoæ tego hor-monu w najbardziej kluczowych momentach rozwoju zarodka pozwala przypuszczaæ, ¿e bierze on udzia³ w procesach hamowania aktywnoci osi podwzgórze przysadkagonady, zabezpieczaj¹c p³ód i umo¿liwia-j¹c mu prawid³owy rozwój (4).
Coraz czêciej rozwa¿a siê potencjaln¹ przydatnoæ kisspeptyny w leczeniu bezp³odnoci zarówno u ko-biet, jak i mê¿czyzn, a tak¿e w regulowaniu zaburzeñ owulacji. Istnieje równie¿ szansa na pomylne jej za-stosowanie w hamowaniu rozwoju raka piersi, raka prostaty oraz nab³oniaka kosmówkowego z³oliwego (4), inne doniesienia mówi¹ o braku efektów ubocz-nych takich terapii.
Pimiennictwo
1.Bilban M., Ghaffari-Rabrizi N., Hintermann E., Bauer S., Molzer S., Zorat-ti C., Malli R., Sharabi A., Hiden U., Graier W., Knofler M., Andreae F., Wagner O., Quaranta V., Desoye G.: Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastin--derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts. J. Cell. Sci. 2003, 117, 1319-1328.
2.Castellano J. M., Gaytan M., Roa J., Vigo E., Navarro V. M., Bellido C., Dieguez C., Aguilar E., Sanchez-Criado J. E., Pellicer A., Pinilla L., Gay-tan F., Tena-Sempere M.: Expression of Kiss-1 in rat ovary: putative local regulator of ovulation? Endocrinology 147, 4852-4862.
3.Dhillo W. S., Chaudhri O. B., Patterson M., Thompson E. L., Murphy K. G., Badman M. K., McGowaan B. M., Amber V., Patel S., Ghatei M. A., Bloom S. R.: Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in human males. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 6609-6615. 4.Dhillo W. S., Murphy K. G., Bloom S. R.: The neuroendocrine physiology of
kisspeptin in the human. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007, 8, 41-46. 5.Dungan H. M., Clifton D. K., Steiner R. A.: Minireview: kisspeptpin neurons
as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology 2006, 147, 1154-1158.
6.Fernandez-Fernandez R., Martini A. C., Navarro V. M., Castellano J. M., Dieguez C., Aguilar E., Pinilla L., Tena-Sempere M.: Novel signals for the
integration of energy balance and reproduction. Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 254-255, 127-132.
7.Gottsch M. L., Cunningham M. J., Smith J. T., Popa S. M., Acohido B. V., Crowley W. F., Seminara S., Clifton D. K., Steiner R. A.: A role for kisspep-tins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse. Endocrinology 2004, 145, 4073-4077.
8.Greives T. J., Mason A. O., Scotti M.-A. L., Levine J., Ketterson E. D., Kriegs-feld J., Demas G. E.: Environmental control of kisspeptin: implications for seasonal reproduction. Endocrinology 2007, 148, 1158-1166.
9.Irwing M. S., Fraley G. S., Smith J. T., Acohido B. V., Popa S. M., Cunning-ham M. J., Graier W., Clifton D. K., Steiner R. A.: Kisspeptin activation of gonadotropin releasing hormone neurons and regulation of KiSS-1 mRNA in the male rat. Neuroendocrinology 2004, 80, 264-272.
10.Kuohung W., Kaiser U. B.: GPR54 and KiSS-1: role in the regulation of puberty and reproduction. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2006, 7, 257-263. 11.Lapatto R., Pallais J. C., Zhang D., Chan Y.-M., Mahan A., Cerrato F.,
Le W. W., Hoffman G. E., Seminara S. B.: Kiss1 -/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54 -/- mice. Endocrinology 2007, 148, 4927-4936.
12.Messager S., Chatzidaki E. E., Ma D., Handrick A. G., Zahn D., Dixon J., Thresher R. R., Malinge I., Lomet D., Carlton M. B. L., Colledge W. H., Caraty A., Aparicio S. A. J. R.: Kisspeptin directly stimulates gonadotropin--releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005, 102, 1761-1766.
13.Plant T. M.: The role of KiSS-1 in the regulation of puberty in higher prima-tes. Eur. J. Endocrinol. 2006, 155, 11-16.
14.Pompolo S., Pereira A., Estrada K. M., Clarke I. J.: Colocalization of kiss-peptin and gonadotropin-releasing hormone in the ovine brain. Endocrino-logy 2006, 147, 804-810.
15.Revel F. G., Saboureau M., Masson-Pevet M., Pevet P., Mikkelsen J. D., Simonneaux V.: Kiss-1: a likely canidate for the photoperiodic control of reproduction in seasonal breeders. Chronobiol. Int. 2006, 13, 277-287. 16.Revel F. G., Saboureau M., Masson-Pevet M., Pevet P., Mikkelsen J. D.,
Simonneaux V.: Kisspeptin mediates the photoperiodic control of reproduc-tion in hamster. Curr. Biol. 2006, 16, 1730-1735.
17.Seminara S. B.: We all remember our first kiss: kisspeptin and the male gonadal axis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 6738-6740.
18.Smith J. T., Dungan H. M., Stoll E. A., Gottsch M. L., Braun R. E., Eacker S. M., Clifton D. K., Steiner R. A.: Differential regulation of KiSS-1 mRNA expres-sion by sex steroids in the brain of the male mouse. Endocrinology 2005, 146, 2976-2984.
19.Sztuka A., Zdrojewicz Z.: Kisspeptin Hormon of puberty? Adv. Clin. Exp. Med. 2006, 15, 949-952.
20.Thompson E. L., Patterson M., Murphy K. G., Smith K. L., Dhillo W. S., Todd J. F., Ghatei M. A., Bloom S. R.: Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J. Neuro-endocrinol. 2004, 16, 850-858.
Adres autora: mgr in¿. Beata Klocek-Górka, ul. Mogilska 17a/1, 31-542 Kraków; e-mail: beata_klocekgorka@interia.pl
