• Nie Znaleziono Wyników

Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży"

Copied!
9
0
0

Pełen tekst

(1)

Vol. 15/2006 Nr 29

Neurologia

DzieCięCa

Neurologia

DzieCięCa

C h il D N eu ro lo

ARTYKuŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL

W pracy przedstawiono korzyści wynikające ze znajomości farmakokinetyki leków przeciwpa-daczkowych (LPP). Poznanie terapeutycznych stężeń, okresu biologicznego półtrwania (t1/2),

kli-rensu (Cl), oraz zmian wiązania się z białkami surowicy krwi są w praktyce klinicznej niezwykle użyteczne. Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) są znacznie ułatwione dzięki znajomości farmakokinetyki i możliwych interakcji. Podano także wartości oraz porównanie tych parametrów dla leków konwencjonalnych i nowszych.

Usefulness of knowledge of antiepileptic drugs (AEDs) pharmacokinetics were presented in this paper. The knowledge of therapeutic concentration range, half-life time (t1/2), clearance rate (Cl),

and changes in binding with the proteins of blood serum are significantly useful in clinical practice. Their introduction and continuation of AEDs treatment are significantly facilitated if wide knowledge of pharmacokinetics and possible interactions is administered and applied. The pharmacokinetic parameters of conventional and newer AEDs were presented and compared as well.

Streszczenie

Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe – parametry farmakoki-netyczne

Abstract

Key words: Antiepileptic drugs – pharmacokinetic parameters

Znaczenie badań farmakokinetycznych

leków przeciwpadaczkowych w leczeniu

padaczki u dzieci i młodzieży

The importance of pharmacokinetic studies

of antiepileptic drugs in the treatment of epilepsy

in children and adolescents

Barbara Steinborn

Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: dr hab. med. Barbara Steinborn

Korzyści ze znajomości

farmakokinetyki

Celem leczenia padaczki jest tłumienie napadów pa-daczkowych i jednoczesne unikanie występowania obja-wów niepożądanych związanych ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP). Osiągniecie tego jest moż-liwe dzięki odpowiedniemu rozpoznaniu napadów pa-daczkowych/zespołów padaczkowych i odpowiedniemu doborowi LPP. Poza tym ważne jest precyzyjne określe-nie dawki (u dzieci dawki leków ustala się w oparciu o masę ciała) i sposobu wprowadzenia leku oraz utrzyma-nie odpowiedutrzyma-niego stężenia LPP w surowicy krwi [1].

Kontrola napadów u poszczególnych chorych le-czonych takimi samymi lekami i przy osiągnięciu po-dobnych stężeń w surowicy krwi może być niejednako-wa. Wynika to ze zróżnicowanej osobniczej reakcji na leczenie. Czynnikami, które wpływają na to, są: zróżni-cowanie genetyczne, dieta, współwystępowanie innych chorób, dodatkowe leczenie, a także wiek i płeć [2–5].

Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia LPP są uła-twione dzięki znajomości farmakokinetyki i interakcji lekowych. Selektywne pomiary stężeń leków w pły-nach biologicznych, zwłaszcza przy terapii kombino-wanej, mogą poprawić postępowanie lecznicze [6].

Przy wyborze LPP najczęściej bierze się pod uwagę jego skuteczność i bezpieczeństwo. Te dwie cechy są możliwe do oceny po osiągnięciu stężenia stacjonarne-go. Przy tej samej skuteczności i podobnych objawach niepożądanych wybiera się lek o lepszym profilu far-makokinetycznym i łatwiejszej formie użycia [7]. W klinice najłatwiej byłoby podawać lek o tzw. idealnym profilu farmakokinetycznymi, który charakteryzuje się przede wszystkim liniową kinetyką [8]. W praktyce oznacza to łatwą przewidywalność zmian stężeń leku w zależności od zmian dawek. Te dwie wartości są wprost proporcjonalne. Idealny lek cechuje się także wysoką, całkowitą biodostępnością i szybką absorpcją. Poza tym nie powinien wiązać się z białkami surowicy krwi lub wiązanie to powinno zachodzić w jak

(2)

najniż- Neurologia Dziecięca

szym stopniu. Objętość dystrybucji (Vd) powinna być wartością stałą w całej populacji, co pozwalałoby na obliczenie dawki nasycającej, tzw. loadning dose. Tak samo stała powinna być jego eliminacja, niezależna od czasu i dawek. Nerkowy klirens (Cl) powinien ko-relować z Cl kreatyniny i być w całej populacji także względnie stałą wartością. Lek taki nie powinien być metabolizowany w wątrobie i nie powinien mieć tak-że aktywnych metabolitów. Jeśli natomiast metabolit jest aktywny, to prekursor leku nie powinien wykazy-wać aktywności przeciwdrgawkowej. Idealny lek nie wchodzi w interakcje lekowe [1]. Wśród nowych LPP niektóre mają profil farmakokinetyczny zbliżony do idealnego. Według Patsalosa takim preparatem może być levetiracetam (LEV) [8]. Na podstawie skali punk-towej zaproponowanej przez tego autora LEV i VGB spełniają takie kryteria w 94% (tab. I). Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, można je po-dawać raz lub dwa razy na dobę i mają liniową kinety-kę. VGB nie ulega metabolizmowi, a LEV w nieznacz-nym stopniu. Z kolei LEV nie wchodzi w interakcje, a VGB w niewielkim stopniu [8]. Pozostałe, a zwłaszcza tzw. konwencjonalne LPP, mają kinetykę daleką od idealnej (tab. II, III i IV).

Najbardziej pożądanymi cechami LPP, które uła-twiają ich dawkowanie z punktu widzenia klinicysty, są przede wszystkim: mała ilość lub brak interakcji, możliwość stosowania leków 1-2x/dobę oraz dostęp-ność postaci do podań pozajelitowych [7].

Poznanie zakresów stężeń terapeutycznych (C) ma znaczenie dla oceny efektów klinicznych i objawów niepożądanych danego leku. Stężenia subterapeutycz-ne potencjalnie mogą nie zapewnić kontroli napadów. Z kolei stężenia potencjalnie toksyczne mogą być przyczyną występowania objawów niepożądanych lub toksycznych. Zakres terapeutyczny jest wartością sta-tystyczną i dotyczy większości chorych (tab. IV i V). Efekt kliniczny może wystąpić także przy stężeniach poniżej normy. Podobnie, jak i objawy niepożądane mogą pojawić się nawet w zakresach stężeń terapeu-tycznych [6, 9].

Biologiczny okres półtrwania (t½) daje informacje

o rozmiarach wahań stężeń leku pomiędzy dawkami i jednocześnie określa czas oraz przedziały dawkowa-nia leku. Oprócz tego, określa także czas potrzebny do osiągnięcia stężenia stacjonarnego i do zniknięcia leku z surowicy krwi po jego odstawieniu [5]. W zależności od częstości podawania LPP zmienia się też stosowa-nie się pacjentów do przestrzegania zaleceń lekarskich. Im mniejsza częstotliwość podawania leków w ciągu doby, tym większe prawdopodobieństwo stosowania się do zaleceń. LPP powinny być stosowane z częstoś-cią, która odpowiada t½, jeśli zaś są to wartości większe

od 24 h to wystarczy stosowanie 1x/dobę. Taki sposób

podawania leków jest kompromisem polegającym na maksymalizacji efektu i minimalizacji objawów niepo-żądanych, związanych z występowaniem maksymal-nych stężeń LPP [5]. Przy ustalaniu częstości poda-wania leku należy uwzględnić możliwość zmian t½ w zależności od wieku pacjenta i stosowania innych le-ków. Wiek , który determinuje szybkość metabolizmu leku, a także wydolność wątroby i nerek, powoduje, że u dzieci t½ są wartościami mniejszymi niż u osób do-rosłych.

Oprócz t½, jako parametru farmakokinetycznego

wprowadzono także pojęcie czasu biologicznej aktyw-ności leku czy okresu półtrwania farmakodynamiczne-go [5]. Zależy on zarówno od okresu półtrwania, jak i czasu wiązania się z aktywnym receptorem. Dla leków konwencjonalnych te dwie wartości są praktycznie ta-kie same. Natomiast dla nowych LPP okres aktywności biologicznej jest dłuższy od t½. Klasyczne parametry farmakokinetyczne mają mniejszą wartość dla oce-ny właściwości biologiczoce-nych leków [5]. Ta różnica związana jest ze specyficznymi mechanizmami dzia-łania nowych LPP. Cechy takie wykazuje VGB, która wiąże się kowalentnie z transaminazą GABA (GABA-T) unieczynniając ten enzym, co prowadzi do wzrostu stężenia GABA. Czas działania biologicznego VGB wynosi kilka dni, a t½ ok. 5 h. Pojawienie się ponowne

GABA-T związane jest z jej resyntezą, a nie dysocjacją z VGB [5]. W przypadku VPA, którego t½ wynosi 6-9 h, obserwowano, że efekt związany z tłumieniem wyła-dowań czynności bioelektrycznej mózgu pod wpływem fotostymulacji pojawia się dopiero po 5 dniach [10]. Takie zróżnicowanie okresu biologicznej aktywności leku i t½ ma swoje konsekwencje kliniczne, zwłaszcza w podjęciu decyzji co do czasu podawania takich le-ków, jak: VGB, TGB czy VPA, gdzie te dwie wartości nie są równe. W takich sytuacjach czas dawkowania nie musi odpowiadać t½ [7].

Znajomość parametrów farmakokinetycznych sto-sowanych leków pozwala także na obliczenie dawki leku, która zapewni szybkie nasycenie. Ma to miejsce w sytuacjach wymagających szybkiego osiągnięcia sta-nu stacjonarnego. Znajomość wartości objętości dys-trybucji (Vd) i wymaganego stężenia terapeutycznego są podstawą do obliczenia tzw. dawki nasycającej (LD) [5]. Dawka potrzebna do osiągnięcia takiego stanu wy-rażona jest iloczynem:

Vd [l/kg] x C[mg/l] = LD [mg/kg].

W takiej sytuacji może pojawić się także problem występowania objawów niepożądanych związanych z szybkim nasycaniem. Dla większości LPP proponuje się powolne ich wprowadzanie, tj. stopniowe zwiększa-nie dawek, aż do dawki terapeutycznej, tak aby zmzwiększa-niej- zmniej-szyć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. W taki sposób postępuje się przy wprowadzaniu do

(3)

le-Tab. I. Porównanie właściwości farmakologicznych LPP. The comparison of pharamcologic properties of AEDs. [8] LPP Wchłanianie po podaniu doust-nym

Dawkowanie Kinetyka Metabolizm Interakcje lekowe % leku ideal-nego*

i ii LEV 3 3 3 2 3 3 94 VGB 3 3 3 3 3 2 94 GBP 3 1-2 2 3 3 3 86 TPM 2 3 3 3 1 1 72 LTG 3 3 2 1 1 2 67 TGB 2 2 3 1 2 1 61

* Wyliczony poprzez dodanie do siebie wszystkich uzyskanych punktów za każdą cechę (maksymalnie 3 pkt.), podzielonych następnie przez maksymalną liczbę 18.

Tab. II. Charakterystyka LPP (konwencjonalnych i nowych) pod względem łatwości użycia. The attributes of AEDs

which improved of management in therapy. [33] Dawko-wanie 1-2 x na dobę Liniowa kinetyka Brak zna-czącego wiązania z białkami (<80%) Brak zna-czącego metaboli-zmu Nerkowe drogi eli-minacji Brak in-terakcji Brak potrzeby stopniowego zwięk-szania dawek do najniższej efektyw-nej dawki Leki konwencjonalne CBZ VPA PHT PB ESM BZD Nowe leki FBM GBP LTG OCBZ TGB TPM VGB ZNS LEV +1 +1 + + + + + -+ + -2 + + + + -+ + + + -+ + + + + -+ + -+ + -+ + + + -+ + + + -+ -+ + -+ -+ + -+ + + + -+ -+3 -+ -+ + -+ + -+ + +

1Tylko dla preparatów o przedłużonym działaniu.

2Oficjalne zalecenia 3x/dobę, ale w badaniach klinicznych potwierdzono dobre efekty w dawkach 2x/dobę. 3Niestałe zmniejszenie poziomu PhT o 15-30%.

(4)

0 Neurologia Dziecięca

Tab. III. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nowych LPP. The comparison of pharmacokinetic

parame-tres of new AEDs.

LPP z białkami (%)Wiązanie T1/2 (h) Miejsce eliminacji Uwagi kliniczne

GBP LTG TPM LEV OCBZ TGB ZNS 0 55 9-17 0 40 96 40-60 4-6 15-30 15-23 6-8 4-9 4-7 24-60 nerki – 100% wątroba – 90% nerki – 40-70% nerki – 66% hydroliza grupy

acet-amidowej –34% wątroba – 70% wątroba – 98% wątroba – 70%

wykazuje zależną od dawki absorpcję klirens (drogą wiązania z kwasem glukuronowym) zwiększają LPP indukujące enzymy, zmniejsza zaś

VPA; metabolity są nieaktywne

lek częściowo metabolizowany w wątrobie; metabo-lizm wątrobowy nasilają LPP indukujące enzymy;

metabolity są nieaktywne

metabolizm odbywa się poza wątrobą; metabolity są nieaktywne

metabolizm przebiega z wytworzeniem 10-hydroksy-karbazepiny (MhD), która jest głównym aktywnym

metabolitem

utlenienie do nieaktywnych metabolitów klirens zwiększają LPP indukujące enzymy

Tab. IV. Parametry farmakokinetyczne LPP (konwencjonalnych). Pharmacokinetic parametres of conventional

AEDs. [7] Lek F % Tmax (h) Vd (L/kg) Wiązanie z białka-mi T1/2 (h) Tss d Stężenie terapeutyczne Dawka (mg/kg/d) mg/L μmol/L Karbamazepina Klobazam Klonazepam Ethosuximid Fenobarbital Fenytoina Primidon Kwas walproi-nowy 75-85 >90 >90 >90 >90 >90 >90 >90 4-12 1-4 1-4 1-4 0,5-4 2-12 2-4 1-8¶ 0,8-2 3,0 0,65 0,55 0,75 0,75 0,16 75 85 <10 45 90 <20 70-93║ 20-50† 10-30 20-40 30-60 65-110 10-60║ 8-15 5-15 20-30† 6 7 15-20 15-20 2 3-12 20-75‡ 40-100 10-30 3-20 50-100 12-50 60-250§ 300-700 40-130 12-80 350-700 10-30 0,5-2,0 0,1-0,15 10-40 2-5 5-10 10-20 15-30

F – biodostępność, Tmax – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, Vd – objętość dystrybucji, T1/2 – okres półtrwania, † – okres półtrwania w stanie stacjonarnym po osiągnięciu autoindukcji, ║– zależność od stężenia, ¶ – absorpcja (dojelitowych) tabletek jest opóźniona, ‡ – μg/L, § – nmol/L.

(5)

czenia: LTG, CBZ, TPM, TGB i ZNS. W przypadku OXC, PhT, VPA, GBP i LEV, jak podsumowuje Fer-rendelli, można od razu zastosować dawkę terapeutycz-ną lub tzw. nasycającą [11]. Mechanizm tej rozbieżno-ści nie jest wyjaśniony. Fenomen ten, jak interpretuje sam autor, jest użyteczny w przypadku konieczności szybkiej kontroli napadów.

Stosowanie LPP odbywa się często w kombina-cjach, w postaci bi- lub politerapii. Według danych przytaczanych prze Rivę i wsp. ok. 70% pacjentów jest leczonych przy użyciu jednego LPP, u pozostałych ist-nieje potrzeba stosowania politerapii [2]. Taka sytuacja prowadzi do wystąpienia interakcji lekowych zarów-no farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Znajomość potencjalnych możliwości i efektów inter-akcji pomaga klinicystom rozpocząć i kontynuować le-czenie, a także ocenić jego skutki [1]. Oprócz potrzeby poznania t½, Vd, stężeń terapeutycznych, konieczne tak-że jest poznanie dróg eliminacji leków i Cl, dla potrzeb oceny i interpretacji interakcji [2].

Odmienności farmakokinetyki

leków u dzieci

Zmiany farmakokinetyki LPP należy także spodzie-wać się w przypadku podawania ich w różnych gru-pach wiekowych [12, 13]. u dzieci metabolizm leków jest szybszy niż u dorosłych [12–14].

Poszczególne parametry farmakokinetyczne zmie-niają się wraz z dojrzewaniem procesów metabolicz-nych. Stąd istnieje potrzeba dostosowania zarówno da-wek, jak i sposobów podania oraz rodzajów leków, w zależności od sprawności i dojrzałości poszczególnych procesów, jakim podlegają leki w ustroju. Zmiany

para-metrów farmakokinetycznych zależne od wieku mogą także być przyczyną większego ryzyka występowania reakcji idiosynkratycznych u dzieci, zwłaszcza w od-niesieniu do VPA i LTG [15]. W przypadku noworod-ków wchłanianie, dystrybucja oraz wydalanie LPP jest wolniejsze niż u niemowląt i dzieci starszych [12, 13, 16, 17]. Niewielka powierzchnia wchłaniania, nieregu-larność ruchów perystaltycznych i niedojrzałość pro-cesów wydzielniczych, zarówno błony śluzowej, jak i żółci, prowadzi do ograniczenia wchłaniania leków [12, 13, 16]. Również wchłanianie leków po podaniu domięśniowym jest gorsze [16]. Wiązanie leków z białkami jest też zmniejszone ze względu na obniżone poziomy albumin i obecność albuminy płodowej, która hamuje wiązanie leków [12, 13, 16]. Taka sytuacja pro-wadzi do utrzymywania się zwiększonych poziomów leków niezwiązanych z białkami i wystąpienia obja-wów intoksykacji [12, 13, 15–18]. Metabolizm leków u noworodków jest wyraźnie wolniejszy z powodu zmniejszonej aktywności enzymów mikrosomalnych. Normalizacja tego procesu jest zauważalna ok. 12 mie-siąca życia [16, 17]. u noworodków procesy eliminacji nerkowej są także zmienione na skutek niedojrzałości czynnościowej nerek. Wartości Cl leków są znacznie podwyższone [17]. u niemowląt przy poprawiającej się perystaltyce, zwiększaniu się powierzchni wchła-niania i aktywności enzymów, proces wchławchła-niania le-ków poprawia się [16]. Wiązanie się lele-ków z białkami jest nadal obniżone [12, 13, 15]. Metabolizm wątrobo-wy z powodu małej jeszcze aktywności enzymatycznej jest wolny. Stąd też wartości t½ są podwyższone [12,

13]. Dojrzewanie metabolizmu wątrobowego u dzie-ci polega na spowalnianiu tego procesu aż do okresu dojrzewania [16]. Wydalanie nerkowe również ulega

Tab. V. Parametry farmakokinetyczne LPP (nowych). Pharmacokinetic parameters of new AEDs. [36]

Lek F % Tmax (h) Vd (L/kg) Wiązanie z białkami T1/2 (h) Tss d

Stężenie tera-peutyczne Dawka (mg/kg/d) mg/L μmol/L Gabapentyna Lamotrygina Levetiracetam Oxkarbazepina 10-Oh-karbama-zepina Tiagabina Topiramat Wigabatryna Zonisamid 35-60 >90 >90 >95 >90 >80 80 2-3 1-3 1-2 1-2 1-2 1-4 0,5-2 2-5 0,85 1,0 0,6 1,4 0,65 0,8 1,5 0 55 <10 15 55 5-9 15-60 6-8 2 96 12-30 5-7 50-70 1-2 3-10 2 1-2 3-5 2 10-15 4-16 2-20 2-25 20-30 20-100 8-80 6-75 30-40 1-15 20-60 15-30 0,1-1 5-9 40-100 4-8

F – biodostępność, Tmax – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, Vd – objętość dystrybucji, T1/2 – okres półtrwania, † – okres półtrwania w stanie stacjonarnym po osiągnięciu autoindukcji, ║– zależność od stężenia, ¶ – absorpcja (dojelitowych) tabletek jest opóźniona, ‡ – μg/L, § – nmol/L.

(6)

 Neurologia Dziecięca

zmianom, ale wartości Cl nadal są znacznie wyższe niż w populacji dzieci starszych i dorosłych [18–21]. Wszystkie te odmienności powodują przede wszystkim potrzebę częstszego podawania LPP, ale też w ten spo-sób zmniejsza się ryzyko występowania wahań dobo-wych stężeń leków w surowicy krwi i ewentualnych objawów niepożądanych [17]. Stężenia FBM, VGB, TGB, TPM i ZNS, a także konwencjonalnych LPP są niższe w tej grupie wiekowej pacjentów [22].

Potrzeba znajomości stężeń

terapeutycznych – konieczność

monitorowania leczenia

Dla konwencjonalnych LPP (fenytoina – PhT, pry-midon – PRM, fenobarbital – PB, karbamazepina – CBZ, etosuksymid – ETh, kwas walproinowy – VPA), wprowadzonych do leczenia do końca lat osiemdziesią-tych ubiegłego stulecia, udowodniono występowanie zależności pomiędzy stężeniem w surowicy a efektem klinicznym, a także występowaniem objawów toksycz-nych. Zależność ta stała się podstawą do wprowadze-nia tzw. terapii monitorowanej padaczki. Taki spo-sób prowadzenia leczenia tego zespołu chorobowego pozwala na wykorzystanie znajomości stężeń LPP w płynach biologicznych (surowica, ślina, łzy) i zapew-nia przez: to możliwość zmiany sposobu dawkowazapew-nia LPP, unikanie objawów niepożądanych, zależnych od poziomów tzw. potencjalnie toksycznych, prowadze-nie leczenia w systemie politerapii, podawaprowadze-nie LPP w różnych przedziałach wiekowych i współistnienie innych zespołów chorobowych [23-29]. Wartość tej metody postępowania w leczeniu padaczki była wie-lokrotnie dyskutowana na przestrzeni ostatnich 30-40 lat i została zaakceptowana przez Komisję LPP Mię-dzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej. Komisja ta przedstawiła także wytyczne monitorowanego leczenia padaczki [9]. Według Eadiego, monitorowane leczenie padaczki pomaga w poznaniu błędów terapeutycznych związanych z przedawkowaniem LPP lub częściej ze stosowaniem dawek zbyt niskich lub podawaniem LPP w odpowiednich dawkach, a mimo to braku kontro-li napadów [30]. Ma to ułatwić decyzję o włączeniu innych LPP. Pozwala także na identyfikację sytua-cji, w których przedawkowanie LPP może zwiększyć częstość napadów padaczkowych, jak również ocenić niestosowanie się do zaleceń lekarskich oraz interakcje farmakokinetyczne, które mogą ułatwić stosowanie od-powiedniej terapii.

Monitorowane leczenie padaczki jest uważane, mimo upływu lat, za nowoczesny sposób postępowa-nia [6, 9] przy założeniu, że prawidłowo zaplanowany jest sposób pobierania krwi do badania i odpowiednio interpretowany wynik pomiaru [6, 31]. Niewątpliwie

istotnym wskazaniem, poza oceną niepowodzeń w le-czeniu i tzw. potencjalnej toksyczności (wynikającej m.in. z wolnego metabolizmu i interakcji lekowych), jest ustalenie poziomu wyjściowego i zmiana leczenia LPP [6]. Terapia monitorowana padaczki została uzna-na w leczeniu padaczki także i w Polsce. Zespół eks-pertów Komisji Polskiego Towarzystwa Epileptologii wymienia monitorowanie stężeń LPP w standardach postępowania w leczeniu padaczki i podaje wskazania do tego rodzaju badań [32].

Konwencjonalne LPP spełniają warunki do prowa-dzenia monitorowanego leczenia ze względu na tzw. wąski indeks terapeutyczny, dużą rozpiętość dawek te-rapeutycznych, co może być związane ze zróżnicowa-niem indywidualnej farmakokinetyki, występowanie efektu terapeutycznego po pewnym czasie od wprowa-dzenia leczenia oraz trudności w rozpoznaniu objawów toksycznych tylko za pomocą oceny klinicznej [7, 33, 34].

Koncepcja monitorowanego leczenia nowymi LPP nie została we wszystkich przypadkach jednoznacznie określona. Może to być związane z prowadzeniem le-czenia tymi lekami głównie w formie terapii dodanej i trudnościami w jednoznacznym określeniu tzw. stę-żeń optymalnych. Nowe LPP charakteryzują się przede wszystkim tzw. liniową kinetyką, co ułatwia przewidy-wanie efektów w zależności od zmian dawki z wyjąt-kiem GBP, gdzie obserwowano spadek absorpcji przy wzroście dawki [35]. Poza tym nowe LPP praktycznie nie indukują enzymów wątrobowych i rzadko wcho-dzą w interakcje lekowe [36, 37]. Po początkowym za-chwycie i podkreślaniu braku wskazań do pomiarów stężeń tych leków w płynach biologicznych, obecnie dyskutuje się potrzebę prowadzenia badań farmakoki-netycznych w różnych zespołach chorobowych i spe-cjalnych populacjach pacjentów [34]. Dawkowanie nowych LPP ustalono empirycznie, pomiary stężeń leków przy tych dawkach stanowią użyteczną infor-mację, która może być wykorzystana w leczeniu. Poza tym pomiar w późniejszym okresie, np. przy wystąpie-niu objawów niepożądanych, napadów padaczkowych czy interakcji z innymi lekami, a także podejrzeniu o niestosowanie się do zaleceń lekarskich, pozwala na lepszą i pełniejsza ocenę stosowanych dawek. Znajo-mość stężeń leków ułatwia, co ważniejsze, ustalenie dalszego dawkowania. Ta strategia sprawdziła się dla leków konwencjonalnych i nie ma powodu, według Pe-rucci, aby nie postępować tak również przy stosowaniu nowych LPP [34].

Wśród własności farmakologicznych nowych LPP, które umożliwiają prowadzenie monitorowanego le-czenia, Tomson i Johannensen wymieniają następujące cechy: wąski indeks terapeutyczny, występowanie za-leżności stężenie/efekt kliniczny lub objawy

(7)

toksycz-ne, indywidualne różnice w farmakokinetyce oraz jej zmienność w zależności od wieku, interakcji lekowych czy współistnienia dodatkowych chorób [38].

Znaczenie pomiarów poziomów

leków niezwiązanych

z białkami surowicy krwi

w leczeniu padaczki

Pomiary stężeń leków niezwiązanych z białkami, które są aktywną frakcją, odpowiedzialną za efekt far-makologiczny, tzn. kliniczny i ewentualne pojawienie się objawów niepożądanych, mają swoją ugruntowaną pozycję w terapii monitorowanej [39]. Monitorowa-nie stężeń leków Monitorowa-niezwiązanych z białkami były także przedmiotem własnych, wcześniej publikowanych ob-serwacji [40, 41].

Przydatność kliniczna oznaczeń stężeń leków nie-związanych z białkami została potwierdzona i jest wykorzystywana w praktyce klinicznej [42], zwłasz-cza gdy zmiany tych stężeń mogą mieć konsekwencje terapeutyczne i toksyczne [18]. Zasada ta odnosi się szczególnie do leków wykazujących wysoki odsetek wiązania się z białkami surowicy krwi.

Wśród konwencjonalnych LPP są to PhT, VPA i CBZ. Dla PhT wiązanie się z białkami surowicy krwi wynosi 75–95%, dla CBZ 75–80% a dla VPA 90% [3, 43]. Jeśli dodatkowo zaistnieją okoliczności prowadzą-ce do zmian ich wiązania się z białkami, to wskazania do ich pomiarów są tym bardziej uzasadnione [42]. Najczęściej wymienianymi wskazaniami do takich badań są stany prowadzące do zmniejszenia się pozio-mów białek, tzn. hipoalbuminemia zarówno w fizjolo-gii (ciąża, wiek podeszły), jak i w niewydolności nerek, przy utracie krwi i oparzeniach [9].

Szczególnie często podkreśla się potrzebę oznacza-nia stężeń leków niezwiązanych w przypadkach nie-wydolności nerek i chorób wątroby [9, 44]. Wzrosty stężeń wolnego VPA z jednoczesnymi objawami nie-pożądanymi odnotowano także po transplantacji serca i operacjach neurochirurgicznych, co może być związa-ne ze spadkami stężenia albumin i utratą krwi. Zmiany stężeń niezwiązanych leków występują przy kojarze-niu leków ze sobą, zwłaszcza takich, które wykazują zdolność wypierania innych z połączeń białkowych. [44-46]

Zmiany wiązania się z białkami surowicy krwi mogą więc wywoływać wystąpienie objawów niepożą-danych, tj. toksycznych, a także być przyczyną zmian efektów tłumienia napadów padaczkowych [47]. Zmia-na wiązań z białkami może nie dawać w efekcie ob-niżenia poziomu całkowitego leku, stąd pomiar tylko całkowitej ilości leku może nie być obrazem zacho-dzącej interakcji. Jeśli jeden lek wypiera z połączeń

z białkami drugi, to dochodzi do znacznego wzrostu poziomu leku niezwiązanego [48]. Przykładem takiej interakcji może być połączenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym aspiryny, z VPA. Podczas jednoczesnego podawania tych preparatów opisywano szereg objawów niepożądanych, związanych ze zwięk-szonym poziomem VPA [49, 50].

Kolejnym przykładem takiej interakcji jest biterapia PhT z VPA. VPA wypiera PhT z jej połączeń z biał-kami, a jednocześnie hamuje jej metabolizm, obniżając całkowity poziom w surowicy krwi, a poziom niezwią-zanej PhT może nie zmienić się [51]. Dla prawidłowe-go zaplanowania dawkowania PhT w interakcji z VPA konieczna jest więc ocena obu stężeń PhT w surowicy krwi.

Stosując preparaty VPA w różnych grupach wieko-wych i oceniając wzajemne proporcje stężenia jego nie-związanej frakcji z całkowitym stężeniem, zauważono, że stężenie wolne rośnie nieliniowo wraz ze wzrostem całkowitego stężenia VPA, jako efekt wysycania się wiązań z białkami [1, 52]. Obserwuje się jednak znacz-ne różnice międzyosobnicze [12].

Wiązanie CBZ z białkami według Battino i wsp. zależy od wielu czynników: interakcji zachodzących na poziomie wiązania się z białkami, wieku, czasu po-bierania próbek oraz dodatkowego leczenia [13, 53]. Z białkami surowicy krwi wiąże się także aktywny me-tabolit CBZ-E, ale jego powinowactwo do białek jest ok. 4 razy słabsze niż leku głównego. To właśnie zmia-ny wiązania się tego metabolitu po włączeniu inzmia-nych leków są opisywane częściej niż leku głównego [13, 54].

Pomiary stężeń leków niezwiązanych z białkami przeprowadza się metodami takimi, jak i leków cał-kowitych przy wcześniejszym wykorzystaniu zesta-wów do ultrafiltracji, zapewniających odseparowanie części leku niezwiązanej z białkami. Alternatywą dla oznaczeń stężeń leków niezwiązanych z białkami są ich badania w ślinie, co prowadzono także w ramach wcześniejszych badań własnych [26]. Nie wszystkie jednak leki mogą być w ten sposób monitorowane. Szczególnie mało przydatne jest monitowanie VPA w ślinie [26].

Podsumowanie

Ze względu na odmienności farmakokinetyki LPP u dzieci przydatna w leczeniu pacjentów tej grupy wie-kowej wydaje się przede wszystkim znajomość okresu biologicznego półtrwania i zakresu terapeutycznego stężeń oraz dróg eliminacji. Dla oceny skuteczności i możliwych objawów niepożądanych ważna jest też znajomość potencjalnych interakcji LPP.

(8)

 Neurologia Dziecięca

Piśmiennictwo

[1] Cloyd J. C., Remmel R. R.: Antiepileptic drug pharmacokinetics and interactions: imapact on treatment of epilepsy. Pharmacotherapy, 2000: 20, 8, 139.

[2] Riva R. et al.: Pharmacokinetic interaction between antiepileptic drugs.Clinical consideration. Clin. Pharmacokinet., 1996: 31, 6, 470.

[3] Faught E.: Pharmacokinetic consideration in prescribing antiepileptic drugs. Epilepsia, 2001: 42, 4, 19. [4] Spear B. B.: Pharmacogenetics and antiepileptic drugs. Epilepsia, 2001: 42, 5, 31.

[5] Browne T. R.: Pharmacokinetics of antiepileptic drugs. Neurology, 1998: 51, 4, 2.

[6] Glauser T., Pippenger C. E.: Controversies in blood-level monitoring: Reexamining its role in treatment of epilepsy. Epilepsia, 2000: 41, 8, 6.

[7] Bourgeois B. F.: Pharmacokinetic properties of current antiepileptic drugs. What improvements are needed? Neurology, 2000: 55, 3, 11.

[8] Patsalos P. N.: Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol. Ther., 2000: 85, 2, 77.

[9] Commission on Antiepileptic Drugs, ILAE: Guidelines for therapeutic monitoring of antiepileptic drugs. Epilepsia, 1993:34,585.

[10] Rowan A. J. et al.: The delayed effect of sodium valproate on the photoconvulsive response in man. Epilepsia, 1979: 20, 61.

[11] Ferrendelli J. A.: Concerns with antiepileptic drug initiation: safety, tolerability, and efficacy. Epilepsia, 2001: 42, 4, 28.

[12] Battino D., Estienne M., Avanzini G.: Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: phe-nobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and methosuximide. Clin. Pharmacokinet., 1995: 29, 4, 257. [13] Battino D., Estienne M., Avanzini G.: Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part II:

phenytoin, carbamzepine, sulitame, lamotrigine, vigabatrin, oxcarbazepine and felbamate. Clin. Pharmacokinet., 1995: 29, 6, 341.

[14] Anderson G. et al.: Time course of lamotrigine de-induction: impact of step-wise withdrawal of carbamazepine or phe-nytoin. Epilepsy Res., 2002: 49, 3, 211.

[15] Anderson G. D.: Children versus adults: pharmacokinetic and adverse-effect diffrerences. Epilepsia, 2002: 43, 3, 53. [16] Sobaniec W., Kułak W., Sobaniec-Łotowska M.: Farmakokinetyka leków przeciwpadaczkowych u dzieci. Neur. Dziec.,

1993: 2, 3, 77.

[17] Sobaniec W., Sobaniec h., Sobaniec-Łotowska M.: Monitorowane leczenie padaczki u dzieci [w]: Postępy w diagnosty-ce i leczeniu chorób układu nerwowego u dzieci. Tom 2. Red. Jóźwiak S., Bifoilum, Lublin, 2000.

[18] herngren L., Lundberg B., Nergardh A.: Pharmacokinetics of total and free valproic acid during monotherapy in infants. J. Neurol., 1991: 238, 315.

[19] herngren L., Nergardh A.: Pharmacokinetics of free and total sodium valproate in adolescents and young adults during maintenance therapy. J. Neurol., 1988: 235, 491.

[20] Cloyd J. C. et al.: Valproic acid pharmacokinetics in children. IV. Effects of age and antiepileptic drugs on protein bind-ing and intristic clearence. Clin. Pharmacol. Ther., 1993: 53, 1, 22.

[21] Sundquist A., Tomson T., Lundkvist B.: Pharmacokinetics of valproic acid in patients with juvenile myoclonic epilepsy on monotherapy. Ther. Drug. Monit., 1997: 19, 153.

[22] Perucca E.: The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drug. Epilepsia, 1999: 40, 9, 7.

[23] Jannuzzi G., Cian P., Fattore C.: A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM study group in epilepsy. Epilepsia, 2000: 41, 2, 222.

[24] Mattson R. h.: Antiepileptic drug monitoring. A reappraisal. Epilepsia, 1995: 36, 5, 22.

[25] Snodgrass S. R., Parks B. R.: Anticonvulsant blood levels: historical review with a pediatric focus. J. Child. Neurol., 2000: 15, 734.

[26] Steinborn B.: Korelacja między stężeniami leków przeciwpadaczkowych w ślinie i surowicy krwi u dzieci. Probl. Ter. Monit., 1995: 6, 2, 60.

[27] Steinborn B., Galas-Zgorzalewicz B.: Monitorowanie stężeń leków przeciwpadaczkowych – trzynaście lat doświadczeń w Pracowni Neurofarmakologii Klinicznej Katedry i Kliniki Neurologii Wieku Rozwojowego. Neur. Neurochir. Pol., 2000: 1, 49.

[28] Steinborn B.: Monitorowane leczenie padaczki przy stosowaniu nowych leków przeciwpadaczkowych. Probl. Ter. Monit., 2003: 14, 1, 19.

[29] Yukawa E.: Optimisation of antiepileptic drug therapy. The importance of serum drug concentration monitoring. Clin. Pharmacokinet., 1996: 31, 2, 120.

[30] Eadie M. J.: The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost effectiveness of anticonvulsant therapy. Clin. Pharmacokinet., 1995: 29, 1, 29.

(9)

[31] Majkowski J.: Terapeutyczne monitorowanie leków przeciwpadaczkowych w surowicy: ograniczenia i zalety. Epilep-tologia, 1999: 7, 343.

[32] Majkowski J.: Standardy diagnostyki i leczenia chorych z padaczką w Polsce. Epileptologia, 2002: 10, 2, 109.

[33] Steinhoff B. J. et al.: The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. Acta Neurol. Scand., 2003: 107, 87.

[34] Perucca E.: Is there a role for therapetic drug monitoring of new anticonvulsants? Clin. Pharmacokinet., 2000: 38, 3, 191.

[35] Perucca E.: The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drugs. Epilepsia, 1999: 40, 9, 7.

[36] Bialer M. et al.: Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Sixth Eilat Conference (EILAT VI). Epi-lepsy Res., 2002: 51, 1-2, 31.

[37] Perucca E.: Marketed new antiepileptic drugs. Are they better than old-generation agents? Ther. Drug Monit., 2002: 24, 74.

[38] Tomson T., Johannesen S. I.: Therapeutic monitoring of the new antiepileptic drugs. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2000: 55, 10, 697.

[39] Lenn N. J., Robertson M.: Clinical utility of unbound antiepileptic drug blood levels in the management of epilepsy. Neurology, 1992: 42, 988.

[40] Steinborn B.: Przydatność kliniczna oznaczeń stężenia kwasu walproinowego i jego wolnej frakcji w surowicy podczas leczenia padaczki u dzieci. Probl. Ter. Monit., 1991: 2, 15.

[41] Steinborn B., Galas-Zgorzalewicz B.: Clinical and pharmacokinetic obsrevations on valproate: an 3 year follow-up study in 100 children with generalised epilepsy. Funct. Neurol., 1993: 8, 6, 415.

[42] Soldin S. J.: Free drug measurements. Arch. Pathol. Lab. Med., 1999: 123, 822.

[43] Guberman A., Bruni J.: Essential of clinical epilepsy. Butterworth heinemann, Boston 1999.

[44] Dasgupta A., Jacques M.: Reduced in vitro displacement of valproic acid from protein binding by salicylate in uremic sera compared with normal sera. Role of uremic compounds. Am. J. Clin. Pathol., 1994: 101, 349.

[45] haroldson J. A. et al.: Elevated free of valproic acid in a heart transplant patient with hypoalbuminemia. Ann. Pharma-cother., 2000: 34, 183.

[46] Leiri L. et al.: Pharmacokinetic study of valproic acid sustained – release preparation in patients undergoing brain sur-gery. Ther. Drug Monit., 1995: 17, 6.

[47] Kodama Y. et al.: Comparison of two binding equations for prediction of the concentration of unbound valproic acid in the serum of adult epileptic polytherapy patients. J. Pharm. Pharmacol., 1996: 48, 1068.

[48] French J. A., Gidal E. B.: Antiepileptic drug interaction. Epilepsia, 2000: 41, 8, 30.

[49] Dasgupta A., Emerson L.: Interaction of valproic acid with nonsteroidal antiinflammatory drugs mefenamic acid and fenoprofen in normal and uremic sera: lack of interaction in uremic sera due to the presence of ednogenus factors. Ther. Drug Monit., 1996: 18, 6, 654.

[50] Dasgupta A., Volk A.: Displacemnet of valproic acid and carbamazepine from protein binding in normal nad uremic sera by tolmentin, ibuprofen and naproxen; presence of inhibitor in uremic serum that blocks valproic acid-naproxen inetraction. Ther. Drug Monit., 1996: 18, 284.

[51] Patsalos P. N.: The importance of drug interactios in epilepsy therapy. Epilepsia, 2002: 43, 4, 365.

[52] Cloyd J. C. et al.: Valproate unbound fraction distribution volume following rapid infusion in patients with epilepsy. Epilepsy Res., 2003: 53, 19.

[53] Kodama h. et al.: Age-related alteration of carbamazepine-serum protein binding in man. J. Pharm. Pharmacol., 1999: 51, 9, 1009.

[54] Kodama h., Tsutsumi K., Kuranari M.: In vivo binding characteristics of carbamazepine and carbamazepine 10, 11-ep-oxide to serum proteins in paediatric patients in epilepsy. J. Clin. Pharmacol., 1993: 44, 3, 291.

Adres autora: Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego 60-355 Poznań ul. Przybyszewskiego 49

Cytaty

Powiązane dokumenty

wydawania decyzji kasacyjnych służy również norma zamieszczona w nowym art. Nakłada ona na organ odwoławczy, który uchyla zaskarżoną odwołaniem decyzję i przekazuje sprawę

Marketing rekomendacji bezpośrednio zazębia się z założeniami marketingu szeptanego, jednak w obliczu nowych mediów, a także pojawienia się szczególnie

Na koszty zbierania danych duży wpływ ma rodzaj wykorzystywanych kanałów dostępu do źródeł informacji, spośród których dużą rolę pełnią media (środki przekazu). Coraz

The aim of this research is to examine the role of an adverse socioeconomic family situation and the perception of material deprivation of children in form- ing an experience

W szkole klasycznej funkcjonowały dwa główne odgałęzienia, a mianowicie zarządzanie naukowe i zarządzanie administracyjne. Zarządzanie naukowe zajmo- wało się

Gdy uwzględni się wypowiedzi respondentów udzielane znamiennie statystycznie często, to wówczas charakterystyka działań na rzecz higieny jamy ustnej prowadzonych przez

Sy- tuacja się zmienia , gdy tak myśli jakaś grupa ludzi lub cała społeczność, gdy to społeczna monada zamyka się w swej samotności grupowej i nie chce niczego ,

różnię przy tym dwa główne pojęcia dobra, które - w zestawieniu z jego pojęciem metafizycznym, uzyskiwanym już na drodze dość śmiałych konstrukcji, analogii lub