Artyku³ przegl¹dowy Review
Doskonale wiadomo, ¿e nie tylko czynniki fizyczne i chemiczne, ale równie¿ biologiczne (np. wirusy) mog¹ indukowaæ powstawanie nowotworów u ludzi i zwierz¹t. W 1911 r. Peyton Rous odkry³, ¿e wirusy s¹ zdolne do przeprowadzenia transformacji nowo-tworowej, powoduj¹c powstanie miêsaka u drobiu. Wirus ten zosta³ nazwany wirusem miêsaka Rousa (RSV, Rous sarcoma virus) za to odkrycie P. Rous zosta³ wyró¿niony Nagrod¹ Nobla dopiero w 1966 r. (9), na krótko przed mierci¹ w 1970 r. w wieku 91 lat. W niniejszym opracowaniu opisano na wybra-nych przyk³adach (tab. 1) wirusy onkogenne wystê-puj¹ce u ludzi (EBV, HPV, HCV, HTLV-1) i u zwie-rz¹t (RSV, AMV, MDV) oraz molekularne mechaniz-my onkogenezy wirusowej.
Jednym z licznych podzia³ów wirusów jest ich po-dzia³ na 4 kategorie w oparciu o klasyfikacjê epide-miologiczn¹ i rodzaj transmisji wirusa w zaka¿onym
organizmie, to jest: (i) wirusy enterotropowe, jak z rodzin: Adenoviridae, Picornaviridae, Reoviridae, Astroviridae i Caliciviridae, (ii) wirusy maj¹ce powi-nowactwo do uk³adu oddechowego, jak z rodzin: Adenoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Coronaviridae i Picornaviridae, (iii) arbowirusy (ar-thropod-borne viruses), jak wirusy z rodzin: Reoviri-dae, TogaviriReoviri-dae, Flaviviridae i Bunyaviridae oraz (iv) wirusy onkogenne, jak wirusy z rodzin: Adenoviridae, Herpesviridae, Papovaviridae, Hepadnaviridae i Re-troviridae. Szacuje siê, ¿e oko³o 20% chorób nowo-tworowych u ludzi na wiecie jest indukowane przez wirusy i inne czynniki zakane. Dotyczy to ponad 1,8 milionów nowych przypadków nowotworów rocznie (dane epidemiologiczne z 2008 r.) (22, 33). Do kla-sycznych wirusów onkogennych zaliczamy zarówno wirusy DNA (z rodzin: Adenoviridae, Herpesviridae, Hepadnaviridae, Papovaviridae), jak i wirusy RNA
Molekularne mechanizmy onkogenezy wirusowej
u ludzi i zwierz¹t
ALEKSANDRA WOJTALA, MAREK NIEMIA£TOWSKI
Zak³ad Immunologii Katedry Nauk Przedklinicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Ciszewskiego 8, 02-786 Warszawa
Wojtala A., Niemia³towski M.
Molecular mechanisms of viral oncogenesis in humans and animals
Summary
Tumors are one of the most important health problems for man and animals in the context of human health protection and food hygiene. It is well known that cancer diseases depend on genetic background and subtle molecular regulation of cell division and can be induced by three groups of carcinogens: biological (i.e. some viruses known as oncogenic viruses), physical and chemical. To date more than 50 various DNA (i.e. herpes-viruses, adenoherpes-viruses, papillomaviriruses and polyomaviriruses) and RNA (retroviruses) viruses have been well documented as oncogenic viruses. Viruses (i.e. oncogenic herpesviruses and retroviruses) have evolved long-term survival strategies (latency) in the infected host. In the 1970s oncogen v-src of Rous sarcoma virus (RSV) were identified as a factor that can transform the cells of an infected host. At present we know more than 100 viral oncogens (v-jun) and antioncogens (tumor-supressor genes), that compete in cancer induction or supression, respectively. In contrast normal growth promoting genes (the host genes termed protooncogens, c-jun: i.e. growth factors, growth factor receptors and transcriptional factors) have been identified. Thus viral carcinogens can trigger oncogenesis by indirect (i.e. induction of immunosupression in the case of Kaposiss sarcoma in HIV+/AIDS+ patients or by modification of host cell genome) or direct (i.e. altering the expression
of host cell proteins at the point of viral DNA integration) mechanisms. Different molecular models of the replication of DNA and RNA viruses are essential for oncogenesis development in the infected cells and can influence the frequency of cancer induction. In contrast to RNA viral carcinogens DNA viruses are less efficient in tumor induction because the progeny of RNA viruses are continually being released from the virally transformed cells. In this paper the molecular mechanisms of viral oncogenesis in the context of human (EBV, HPV, HCV, HTLV-1) or animal (RSV, AMV, MDV) viruses is briefly described and discussed.
(z rodziny Retroviridae). Wirusy onkogenne charak-teryzuje zdolnoæ do immortalizacji zaka¿onych ko-mórek, co powoduje ich niekontrolowany wzrost i transformacjê nowotworow¹. Do materia³u genetycz-nego zaka¿onej komórki mo¿e wbudowaæ siê ca³y ge-nom wirusa lub jego czêæ. Prowadzi to do zaburzenia w podziale i funkcjonowaniu tych komórek, jak rów-nie¿ mo¿e modyfikowaæ swoistoæ antygenow¹ wi-rusa, a zaka¿one komórki nabywaj¹ cech komórek nowotworowych. Aby uznaæ wirusy za czynniki kar-cinogenne, musz¹ byæ spe³nione nastêpuj¹ce warunki (5):
genom wirusa lub jego antygeny s¹ obecne w tkan-ce objêtej chorob¹;
wirus jest zdolny do wywo³ywania transformacji nowotworowej komórek w warunkach laboratoryjnych in vitro;
istnieje dowód epidemiologiczny, ¿e zaka¿enie wirusowe jest istotnym czynnikiem stymuluj¹cym roz-wój nowotworu.
Wirusy wywo³uj¹ce nowotwory u ludzi
Wirus brodawczaka ludzkiego (Human Papil-loma Virus, HPV). HPV (rodzina PapilPapil-lomaviridae) obejmuje du¿¹ grupê wirusów, do której nale¿y ponad 100 zidentyfikowanych typów. Mo¿na wyró¿niæ HPV wysokiego ryzyka ze wzglêdu na ich epidemiolo-giczne powi¹zanie z nowotworami z³oliwymi, do któ-rych nale¿¹ typy: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 i 68. Natomiast drug¹ grup¹ s¹ wirusy o stosun-kowo niskim ryzyku pod wzglêdem onkogennym, do której to grupy nale¿¹ typy: 6, 11, 40, 42 ,43, 44, 54, 61, 70, 72 i 81 (5, 21). Pozosta³e typy HPV nie stano-wi¹ istotnego, jak siê wydaje, zagro¿enia dla zdrowia,
lecz indukuj¹ powstanie brodawek skórnych stosun-kowo ³atwych do wyleczenia. Onkogenne HPV kodu-j¹ co najmniej 3 bia³ka o w³aciwociach transformu-j¹cych (E5, E6, E7). Bia³ko E5 nie jest wymagane do powstania i podtrzymania z³oliwego fenotypu ko-mórek, a jedynie odgrywa istotn¹ rolê we wczesnej indukcji wzrostu zaka¿onych komórek (36). Dwa inne bia³ka, E6 i E7, posiadaj¹ zdolnoæ immortalizacji komórek. Bia³ka te wspó³dzia³aj¹ z ró¿nymi innymi bia³kami kodowanymi przez geny supresorowe i on-kogeny.
Opisano ró¿ne interakcje pomiêdzy bia³kiem E6 a bia³kami komórek gospodarza. Najwa¿niejsz¹ z nich jest powi¹zanie E6 z bia³kiem p53, co prowadzi do jego degradacji i inicjacji onkogenezy (26). HPV wy-kszta³ci³ szereg mechanizmów, za pomoc¹ których blokuje bia³ko p53. Najlepiej poznanym mechanizmem jest po³¹czenie bia³ek E6 z p53 za porednictwem bia³-ka E6-AP (E6 associated protein). E6-AP jako ligaza degraduje bia³ko p53 w uk³adzie ubikwityna-proteo-som (9, 14, 36). Drugim proponowanym mechaniz-mem jest zatrzymanie bia³ka p53 w cytoplazmie przez maskowanie sygna³ów lokalizacji j¹drowej (NLS, nuc-lear localization signal) na C-koñcu bia³ka p53 (spo-wodowane przy³¹czeniem siê proteiny E6). Bia³ko p53 funkcjonuje w j¹drze komórki jako czynnik transkryp-cyjny, natomiast bêd¹c w cytoplazmie nie ma mo¿li-woci regulacji ekspresji genów. Trzeci mechanizm jest zwi¹zany z oddzia³ywaniem bia³ka E6 na acetylotrans-ferazy histonów. Enzymy te, acetyluj¹c histony, umo¿-liwiaj¹ ³atwiejszy dostêp p53 do promotorów, w zwi¹z-ku z czym proces aktywacji ekspresji genów zachodzi znacznie szybciej. Po³¹czenie onkogennego bia³ka z takim enzymem uniemo¿liwia acetylacjê (14). On-Tab. 1. Charakterystyka wybranych w³aciwoci biologicznych niektórych wirusów wywo³uj¹cych choroby nowotworowe u ludzi i zwierz¹t
Objanienia: wirus brodawczaka ludzkiego (HPV); wirus Epsteina-Barr (EBV); ludzki wirus bia³aczki limfocytów T typu I (HTLV-I); wirus zapalenia w¹troby typu C (HCV); wirus miêsaka Rousa (RSV); wirus ptasiej mieloblastozy (AMV); wirus choroby Mareka (MDV)
s u ri W HPV EBV HTLV-1 HCV RSV AMV MDV o g e w o n i e l k u n u s a w k j a z d o R DNA DNA RNA RNA RNA RNA DNA u m o n e g æ o k l e i W 8000pz 172kb 10000pz 9400pz 10kb 7,7kb 166-184kb æ o w o i c i n u w d b u l -o n d e J A N R b u l A N D 2-niciowy 2-niciowy 1-niciowy 1-niciowy 1-niciowy 1-niciowy 2-niciowy æ o t s il o k b u l æ o w o i n i L A N R b u l A N D koilsty ilniowy ilniowy ilniowy ilniowy ilniowy ilniowy u d y s p a k a i g o l o fr o M kÆub5ic5znnym, Æiko1s0a0e-d1r1a0lnnym, ikÆosa1e0d0ranlmny, iÆkos4a0e-d6r0alnnmy, ikÆosa1e0d0ranlmny, ikoÆsa1e0d0ranlmny, ikÆos8o5a-e1d00ranlnmy, a n h c y w il ¿ a r w s e r k a Z y z r a d o p s o g e i n e ¿ a k a z ludize ludize ludize ludize , y z s y m , y p ³ a m , b ó r d i k n i w , y r u z c z s i k i m o h c , e i k s r o m drób drób a s u ri w a i n e z s o n e z r p b ó s o p S m y n l a r u t a n u k s i w o d o r w usdzrkoogd¹zopn³acioskwó¹ra, krodpreolgko¹w¹ krepw³c,iodwro¹g¹ krepw³c,iodwro¹g¹ drluogb¹poodkadremchowow¹¹ ¹ g o r d ¹ w o h c e d d o ¹ w o m r a k o p b u l ¹ g o r d ¹ w o h c e d d o ¹ w o m r a k o p b u l e n z c if a r g o e g e i n e z c z s e i m z o R ca³ywiat ca³ywiat ca³ywiat ca³ywiat ca³ywiat ca³ywiat ca³ywiat y w o k n a k t m zi p o r T kosmkóórrykiornaazbb³o³onnka h c y w o z u l ilmfocytyB T y t y c o f m il 4 D C + hilempfaotcoyctyytyB, tkiamnikêan³¹iocwznaa makrofagi ilmfocytyT
kogenne w³aciwoci bia³ka E6 mo¿na równie¿ zauwa-¿yæ w modulowaniu transkrypcji genów, których pro-dukty bia³kowe s¹ zaanga¿owane w mechanizmy efek-torowe odpornoci wrodzonej gospodarza. E6 oddzia-³uje na dwa bia³ka bêd¹ce czêci¹ wrodzonego uk³adu immunologicznego i zaanga¿owane w zwalczanie za-ka¿eñ wirusowych s¹ to: czynnik IRF-3 (interferon regulatory factor-3) reguluj¹cy aktywnoæ IFN i TLR-9 (Toll-like receptor 9). IRF-3 jest aktywowany przez zaka¿enie wirusem lub ds-RNA, co prowadzi do trans-krypcji IFN-â. E6, oddzia³ywuj¹c na IRF-3, hamuje jego transkrypcjê i zapobiega indukcji IFN-â (5, 28). TLR-9 zostaje aktywowane przez ds-DNA wirusowe i bakteryjne, rozpoczynaj¹c produkcjê cytokin, nato-miast ekspresja onkogenów E6 i E7 wycisza trans-krypcjê TLR-9 (14). Ponadto bia³ko E6 wp³ywa na degradacjê proapoptotycznego bia³ka Bak (z rodziny bia³ek Bcl-2), czego wynikiem jest zablokowanie apop-tozy i immortalizacja komórek (35).
Z kolei produkt genu E7 oddzia³ywuje na bia³ko pRb, bêd¹ce, oprócz bia³ka p53, kluczowym regulato-rem cyklu komórkowego w fazie G1. W komórkach bêd¹cych w fazie spoczynku bia³ko pRb po³¹czone jest z j¹drowym czynnikiem transkrypcyjnym E2F, co wp³ywa na inaktywacjê tego ostatniego. Skutkuje to zatrzymaniem cyklu komórkowego i brakiem mo¿li-woci jego przejcia do fazy S. Bia³ko E7, ³¹cz¹c siê z bia³kiem pRb, uwalnia jednoczenie czynnik trans-krypcyjny E2F, który promuje ekspresjê genów nie-zbêdnych do syntezy komórkowego DNA, odbloko-wuj¹c cykl komórkowy (9, 20). Istniej¹ tak¿e inne me-chanizmy, w których uczestniczy bia³ko E7, deregulu-j¹c cykl komórkowy, np. przez stymulacjê kinaz cyk-linozale¿nych (Cdk-Cyclin dependent kinases). Bia³-ko E7 stymuluje cyklinê A i cyklinê E, przyczyniaj¹c siê do niekontrolowanej proliferacji komórek. Pro-teina wirusowa dezaktywuje jednoczenie inhibitory kinaz cyklinozale¿nych, takich jak p21 i p27, które w normalnych warunkach indukuj¹ sygna³y antyproli-feracyjne (w³¹czaj¹c w to aktywacjê bia³ka p53) (20). Dodatkowo, ekspresja genu E7 wzmacnia integracjê wirusowego DNA z genomem komórek atakowanego organizmu, czego wynikiem jest wzmo¿ona mutage-neza (34). Obydwa bia³ka onkogenne E6 i E7 wyka-zuj¹ synergizm dzia³ania w karcinogenezie razem aktywuj¹ telomerazê, enzym, który zapewnia niemier-telnoæ komórkom nowotworowym (9).
Wirus Epsteina-Barr (Epstein-Barr Virus, EBV). Zaszeregowany do rodziny Herpesviridae wirus Ep-steina-Barr (ludzki herpeswirus 4 [HHV-4, Human Herpesvirus-4]) jest pierwszym wirusem onkogennym wykrytym w 1964 r. przez naukowców angielskich Sir Michaela A. Epsteina i Yvonne Barr w komórkach nowotworowych cz³owieka. Wirusy nale¿¹ce do tej rodziny charakteryzuj¹ siê zdolnoci¹ do przebywa-nia w komórkach gospodarza w stanie utajeprzebywa-nia. Wirus wykazuje tropizm przede wszystkim do limfocytów B, w których, w postaci episomu, ustala trwaj¹ce ca³e
¿ycie zaka¿enie latentne. EBV mo¿e byæ przyczyn¹ mononukleozy zakanej (mononucleosis infectiosa), ch³oniaka Burkitta wystêpuj¹cego w Afryce Równi-kowej oraz ewentualnym czynnikiem etiologicznym zespo³u przewlek³ego zmêczenia i depresji (chronicz-ny zespó³ Epsteina-Barr, CEBV) (5, 12).
Pierwotne zaka¿enie EBV zazwyczaj wystêpuje bezobjawowo. U pacjentów powy¿ej 10. roku ¿ycia zaka¿enie powoduje w oko³o 50% przypadków obja-wy klasycznej mononukleozy zakanej. U osób im-munokompetentnych zazwyczaj dochodzi do wyzdro-wienia. Natomiast w przypadku supresji komórkowych i/lub molekularnych mechanizmów efektorowych uk³adu odpornociowego dochodzi do reaktywacji za-ka¿enia utajonego, w którym bior¹ udzia³ ró¿ne bia³-ka wirusa. W sk³ad bia³ek cyklu utajonego wchodzi szeæ bia³ek j¹drowych: EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, -LP (Epstein-Barr Nuclear Antigen) oraz trzy bia³ka membranowe: LMP-1, -2A, -2B (Latent Membrane Protein). Ponadto, podczas latencji nadmiernej eks-presji ulegaj¹ ma³e fragmenty RNA: EBER-1, -2 (Ep-stein-Barr Early Receptor) (3, 30).
Wykazano cis³y zwi¹zek miêdzy blastogenez¹ lim-focytów B a onkogenez¹. G³ównym bia³kiem trans-formuj¹cym, zachowuj¹cym siê jak klasyczny onko-gen, jest bia³ko LMP-1. Jest ono niezbêdne do prze-prowadzenia transformacji komórek B i komórek epi-telialnych, atakowanych przez EBV. Ekspresja genu LMP-1 daje efekt plejotropowy i skutkuje: aktywacj¹ antygenów, rozregulowaniem antyapoptotycznych bia³ek oraz produkcj¹ cytokin (3). Funkcjonalnie LMP-1 przypomina receptor CD40, nale¿¹cy do ro-dziny receptorów TNF (TNF-R), tworz¹c kompleks z TRAFs (TNFR-associated factors) oraz z TRADD. TNF-R wystêpuje w dwóch odmianach, ka¿da z nich stymuluje inny rodzaj bia³ek, wywo³uj¹c przeciwstaw-ny efekt komórkowy: proliferacjê (receptor p75) i apop-tozê (receptor p55). Bia³ko LMP-1 ³¹cz¹c siê z TRAFs (po³¹czony z fragmentami receptora p75) aktywuje antyapoptotyczne czynniki transkrypcyjne, jakimi s¹: j¹drowy czynnik kappa (ê) B (NF-êB, nuclear factor êB), bia³ko aktywatorowe AP-1 (activating protein 1) oraz STAT-1 wp³ywaj¹cy na proliferacjê zaka¿onych limfocytów (26). Rolê w procesie onkogenezy pe³ni tak-¿e proteina BHFR-1 oraz EBNA-2. Bia³ko BHFR-1 jest homologiem onkogenu Bcl-2 i bierze udzia³ w ha-mowaniu apoptozy (3, 26). Z kolei proteina EBNA-2 jest niezbêdna do immortalizacji limfocytów B. Bia³-ko EBNA-2 razem z EBNA-LP pobudza bezpored-nio transkrypcjê komórkowego protoonkogenu c-myc. Proteina ta wzmaga równie¿ transkrypcjê innych ge-nów komórkowych (CD21 i CD23), jak i wirusowych (LMP-1, LMP-2A i LMP-2B) (3, 26, 30, 32). Produkt genu latentnego EBNA-1 równie¿ wp³ywa na limfo-cyty B, warunkuj¹c ich prze¿ycie. Proteina koduje frag-menty tripletów aminokwasowych gly-gly-ala, które zapewniaj¹ ochronê przed degradacj¹ wirusa, co w konsekwencji blokuje prezentacjê antygenów
wiru-sowych przez APC efektorowym cy-totoksycznym limfocytom T (CTL) CD8+ wspó³dzia³aj¹cymi z bia³kami
MHC klasy I (32).
Ludzki wirus bia³aczki limfocy-tów T typu I (Human T cell leuke-mia virus type I, HTLV-I). HTLV-I (rodzina Retroviridae) wykazuje od-mienny mechanizm indukcji onkoge-nezy ni¿ inne retrowirusy. Wirus ten nie posiada w³asnego onkogenu, na-tomiast kluczow¹ rolê w transforma-cji nowotworowej przypisuje siê bia³-ku tax 40-kDa, fosfoproteinie ko-dowanej przez gen znajduj¹cy siê w regionie pX genomu prowirusowe-go. Poza funkcj¹ reguluj¹c¹
ekspre-sjê genów, tax, oddzia³ywuj¹c z komórkowymi czyn-nikami transkrypcyjnymi i cz¹steczkami sygna³owy-mi, wzmacnia lub wycisza, ekspresjê genów komór-kowych. Bia³ko to wp³ywa na ekspresjê kilku czynni-ków transkrypcyjnych, co przyczynia siê do zmiany z produktywnej replikacji wirusa do transformacji ko-mórkowej obserwowanej w bia³aczce T-koko-mórkowej/ ch³oniaku u osób doros³ych (ATLL, adult T-cell leu-kemia/lymphoma) (2).
Bia³ko tax aktywuje promotory genów komórek gospodarza istotne dla rozwoju i proliferacji komó-rek, w³¹czaj¹c w to: (i) czynnik stymuluj¹cy kolonie granulocytarno-makrofagowe (GM-CSF), (ii) czynnik martwicy nowotworów-alpha (TNF-á), (iii) interleu-kinê 15 (IL-15), (iv) interleuinterleu-kinê 2 (IL-2) i (v) ³añcuch alpha receptora dla IL-2 (IL-2Rá) (2). Efektem nad-ekspresji promotorów tych genów jest stymulacja pro-liferacji komórek bia³aczkowych. Wytwarzanie zarów-no IL-2, jak i receptora dla niej przez komórki zarów- nowo-tworowe, powoduje ich pobudzenie przy u¿yciu szlaku autokrynowego (wytworzona cytokina oddzia³ywuje na komórki j¹ wytwarzaj¹ce). Jednoczenie aktywo-wany jest szlak parakrynowy (uwolniona z komórki cytokina wp³ywa na komórki s¹siaduj¹ce) jako wynik ekspresji genów GM-CSF. Dzia³aj¹c na makrofagi, czynnik ten indukuje zwiêkszone wydzielanie innych miogenów komórkowych przez limfocyty T, np. IL-1. Nadmiernie proliferuj¹ce limfocyty T powoduj¹ zwiêk-szenie ryzyka mutacji, co prowadzi do rozrostu nowo-tworowego monoklonalnej populacji limfocytów T CD4+. Ponadto bia³ko tax indukuje ekspresjê
protoon-kogenów: c-fos, c-myc, erg-1, erg-2, co przyczynia siê do rozwoju komórek nowotworowych (13, 26). IL-2Rá wykazuje sta³¹ ekspresjê we wszystkich komórkach zaka¿onych wirusem. Promotor regionu koduj¹cego gen dla IL-2Rá zawiera motyw dla NF-êB, a transak-tywacja genu IL-2Rá przez bia³ko tax nastêpuje za pomoc¹ motywu NF-êB. Czynnik ten jest zazwyczaj zatrzymywany w cytoplazmie komórki wskutek inter-akcji z cz¹steczk¹ IêB (inhibitor NF-êB). Bia³ka HTLV-1 mog¹ blokowaæ ten proces, umo¿liwiaj¹c
NF--êB transport do j¹dra, co prowadzi do aktywacji pro-motora genu IL-2Rá (25). Niektóre w³aciwoci bia³-ka tax przedstawiono na ryc. 1.
Zaobserwowana zosta³a równie¿ represja genu â-po-limerazy przez bia³ko tax, co jest zwi¹zane z napraw¹ b³êdów i uszkodzeñ w DNA. Takie zaburzenia s¹ wy-nikiem czêsto obserwowanej mutacji w genie p53. Nierzadkie s¹ równie¿ przypadki translokacji na chro-mosomie 14 i strukturalnych aberracji na chromoso-mie 6 u pacjentów z rozwiniêt¹ ATLL (13, 27).
Wirus zapalenia w¹troby typu C (HCV, Hepati-tis C Virus). Wirusowe zapalenie w¹troby wywo³y-wane przez HCV (rodzina Flaviviridae) stanowi je-den z najpowa¿niejszych problemów wspó³czesnej medycyny zaka¿eñ. Wirus ten zosta³ wykryty w USA nie tak dawno, gdy¿ w 1989 roku (Internet: Boroñ--Kaczmarska A., Janczewska-Kazek E., Pisula A.: Bio-logia wirusa zapalenia w¹troby typu C i jej wp³yw na patogenezê zaka¿enia. http://journals.indexcoperni-cus.com/ fulltxt.php?ICID=485997). Nieleczona cho-roba bardzo czêsto prowadzi do marskoci w¹troby i rozwoju pierwotnego raka tego narz¹du. Wed³ug da-nych wiatowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO), wirusem tym zaka¿onych jest oko³o 3% ludzi na wiecie. Rocznie u oko³o 1-2% za-ka¿onych pacjentów rozwija siê pierwotny rak w¹tro-by (rak w¹trobowo-komórkowy) (8, 11, 15, 17, 29). HCV cechuje du¿a zmiennoæ genetyczna, w zwi¹zku z tym mo¿na wyró¿niæ co najmniej 6 jego genotypów (oznaczanych cyframi 1-6) oraz ponad 50 podtypów (oznaczanych kolejnymi literami alfabetu) (Internet: Seng-Lai T., 2006. Hepatitis C viruses: genomes and molecular biology [online], Horizon Scientific Press, Rozdz. 1, 5-47. http://books.google.pl/ books?id =zf4C0V_7Lu4C). Tak du¿a zmiennoæ i czêste mu-tacje w genomie HCV, szczególnie regionu koduj¹ce-go bia³ka otoczki, s¹ przyczyn¹ skutecznekoduj¹ce-go zabez-pieczania siê wirusa przed mechanizmami efektoro-wymi uk³adu odpornociowego gospodarza (8, 17). Wykazano, ¿e zaka¿enie HCV o genotypie 1b niesie najwiêksze ryzyko zachorowania ludzi na pierwotne-go raka w¹troby (11). Czynniki transkrypcyjne, protoonkogeny Progresja cyklu komórkowego IL-2 IL-2R IL-15á Naprawa DNA, apoptoza DNA pol , p53â Tax
Do tej pory mechanizmy transformacji nowotworo-wej w zaka¿eniu HCV nie zosta³y dok³adnie poznane, gdy¿ genom tego wirusa nie integruje siê z DNA ko-mórek gospodarza i nie posiada typowego onkogenu. Wiele wyników badañ wskazuje na to, ¿e stymulowa-na regeneracja tkanek i komórek w¹trobowych odgry-wa odgry-wa¿n¹ rolê w karcinogenezie, a w procesie tym bior¹ udzia³ trzy bia³ka wirusowe, to jest C, NS3 i NS5A (Internet: Boroñ-Kaczmarska A., Janczewska--Kazek E., Pisula A.: Biologia wirusa zapalenia w¹t-roby typu C i jej wp³yw na patogenezê zaka¿enia. http:/ / journals.indexcopernicus.com/fulltxt.php?ICID =485997).
Bia³ko kapsydu C porednio i bezporednio wp³ywa na niektóre czynniki transkrypcyjne, w³¹cza-j¹c w to: j¹drowy czynnik transkrypcyjny NF-êB, AP-1, E2F-1, helikazê RNA CAP-Rf, bia³ko 14-3-3, suwak leucynowy i inne. Czynnik transkrypcyjny suwak leucynowy jest zatrzymywany przez bia³-ko C w cytoplazmie, co prowadzi do jego inaktywacji i wzmocnienia transformacji komórkowej. W wyniku tej interakcji zwiêkszona zostaje liczba hepatocytów (15). Stymulowana proliferacja jest opisywana jako bez-poredni skutek aktywowanej ekspresji MAPK (mito-gen-activated protein kinase, kinaz bia³kowych akty-wowanych mitogenami), grupy kinaz bia³kowych od-grywaj¹cych rolê w regulacji odpowiedzi na miogeny kontaktuj¹ce siê z komórkami. Wp³ywaj¹ one zatem na ekspresjê genów oraz podzia³y, ró¿nicowanie, ruch i apoptozê komórek. Do takich enzymów nale¿y: ERK (extracellular signal-regulated kinases), JNK (c-Jun N-terminal kinases) i bia³ko p38 (15). Natomiast bia³-ko C wp³ywa na gen p21, którego produkt bia³bia³-kowy jest modulatorem bia³ka p53. Regulacja jego poziomu w komórce odbywa siê na drodze zale¿nej i niezale¿-nej od p53. Mo¿e to powodowaæ apoptozê lub wzmo-¿on¹ proliferacjê komórek (w zale¿noci od struktury molekularnej bia³ka i drogi aktywacji p21). Funkcj¹ bia³ka C jest te¿ oddzia³ywanie na ekspresjê cykliny E na poziomie mRNA i bia³ka. Stwierdzono ponadto sty-mulacjê proliferacji komórek wskutek zwiêkszania poziomu ekspresji TGF-á (poprzez aktywacjê we-wn¹trzj¹drowego czynnika transkrypcyjnego NF-êB) (15).
Bia³ka rdzenia wirusa, z jednej strony, indukuj¹, a z drugiej wp³ywaj¹ supresyjnie na promotory HCV i komórek. Bia³ko C aktywuje, miêdzy innymi, pro-motor genu c-myc i TGF-â. Hamuje natomiast eks-presjê, na przyk³ad, genu c-fos, p53 i IFN-â. Bia³ko rdzenia oddzia³ywuje na bia³ko p53 za pomoc¹ trzech mechanizmów: (i) przez fizyczn¹ interakcjê z bia³kiem, (ii) przez modulacjê na poziomie genu i (iii) modyfi-kacje potranslacyjne (11). G³ówna rola bia³ka NS3 jest przypisana nasileniu martwicy w¹troby, która sama w sobie jest czynnikiem ryzyka powstawania nowo-tworu. Bia³ko NS3 wykazuje potrójn¹ aktywnoæ en-zymatyczn¹: RNA-helikazy, proteinazy seryny i
nu-kleozydotrójfosfatazy (NTP-aza). W patogenezie pier-wotnego raka w¹troby uwzglêdnia siê region NS3 spe³-niaj¹cy rolê helikazy. Jest on w³¹czony w proces mu-tagenezy i zaburzeñ stabilnoci genetycznej (15).
Bia³ko NS3, tak jak bia³ko C, aktywuje ekspresjê JNK i bia³ka p38. Wzmacnia równie¿ aktywnoæ czyn-ników transkrypcyjnych, takich jak: AP-1, NF-êB, aktywny czynnik transkrypcyjny-2. Przejawia siê to jako ogólny efekt wzmacniania aktywnoci wi¹¿¹cej DNA. NS3 stymuluje tak¿e telomerazê, a hamuj¹c aktywnoæ genu p21 mo¿e podwoiæ tempo wzrostu komórek.
Onkogenne w³aciwoci bia³ka NS5A s¹ podobne do opisanych u bia³ka C i NS3. Bia³ko NS5A wystê-puje w formie podstawowej o masie 56 kDa i w for-mie hyperfosforylacyjnej o masie 58 kDa. Funkcje i w³aciwoci bia³ka zale¿¹ od stanu jego fosforylacji. Bia³ko NS5A oddzia³ywuje na bia³ka p21 i p53 oraz cykliny. Obserwowana jest represja transkrypcji genu p21 (a co za tym idzie inhibicji ekspresji genu p53) oraz aktywacja bia³ka zwi¹zanego z proliferacj¹ ko-mórkow¹ (PCNA, Proliferating Cell Nuclear Antigen). Wynikiem tego jest zwiêkszenie liczby komórek o fe-notypie typowym dla komórek nowotworowych. Bia³-ko NS5A mo¿e modulowaæ bia³Bia³-ko NS3 oraz wzmac-niaæ aktywnoæ bia³ka C za porednictwem czynnika NF-êB (Internet: Boroñ-Kaczmarska A., Janczewska--Kazek E., Pisula A.: Biologia wirusa zapalenia w¹t-roby typu C i jej wp³yw na patogenezê zaka¿enia. http://journals. indexcopernicus.com/fulltxt.php?ICID =485997). Inne badania wykaza³y, ¿e indukcja drogi zale¿nej od NF-êB mo¿e prowadziæ do antyapopto-tycznej aktywnoci bia³ka NS5A. Do takiej aktywno-ci nale¿y interakcja z bia³kiem Bax, której wynikiem jest zahamowanie apoptozy (15).
NS5A indukuje powstawanie reaktywnych form tle-nu (reactive oxygen species, ROS), które w wyniku ma³o jeszcze poznanych mechanizmów aktywuj¹ czyn-niki transkrypcyjne STAT-3 i NF-êB. ROS mo¿e nisz-czyæ DNA, prowadz¹c do mutacji, które s¹ czynnika-mi inicjuj¹cyczynnika-mi nowotworzenie. NS5A wywo³uje stres siateczki ródplazmatycznej (siateczki wewn¹trzcyto-plazmatycznej; ER, reticulum endoplasmaticum) po-woduj¹c zak³ócenie równowagi wapniowej, co prowa-dzi do podwy¿szenia poziomu ROS w mitochondriach. Wynikiem tych procesów jest transport czynników transkrypcyjnych do j¹dra komórkowego i ich akty-wacja (29). Nale¿y podkreliæ, ¿e ER dzieli siê na ER szorstkie (granularne, ER-g; zawiera rybosomy) i ER g³adkie (agranularne, ER-a; nie zawiera rybosomów), a rola tej struktury w zapewnieniu prawid³owoci pro-cesów zachodz¹cych w komórce jest bardzo wa¿na ze wzglêdu na udzia³ ER w syntezie bia³ek (ER-g) oraz t³uszczów i sterydów (ER-a), jak równie¿ w syntezie wêglowodanów, unieczynnianiu toksyn i leków, trans-porcie wewn¹trzkomórkowym oraz w zapewnieniu komórce w³aciwej struktury.
Wirusy wywo³uj¹ce nowotwory u zwierz¹t Wirus miêsaka Rousa (Rous Sarcoma Virus, RSV). RSV nale¿y do rodziny Retroviridae (wirusy RNA) rodzaju Alpharetrovirus grupuj¹cym retrowirusy ptaków, a szczepy tego wirusa (np. RSV Prague C; RSV Schmidt-Ruppin B; RSV Schmidt-Ruppin D) ró¿ni¹ siê zakresem wra¿liwych na zaka¿enie gospo-darzy (oprócz drobiu równie¿ ma³py, myszy, szczury, winki morskie i chomiki) oraz w³aciwociami on-kogennymi. W genomie RSV wyró¿nia siê klasyczne geny wystêpuj¹ce u retrowirusów, to jest: gag, pro, pol i env oraz gen bêd¹cy onkogenem wirusowym v-src. Sekwencja onkogenna v-src nie jest niezbêdna do re-plikacji wirusa, uczestniczy natomiast w transforma-cji nowotworowej komórek (19). Wirusem wspoma-gaj¹cym defektywne RSV jest wirus leukemii ptaków RAV (Rous-associated virus), który posiada informa-cjê kontroluj¹c¹ ekspresjê antygenów powierzchnio-wych wirusa i zakres gospodarzy wra¿lipowierzchnio-wych na zaka-¿enie RSV.
Miêsak indukowany przez RSV jest jednym z kla-sycznych, modelowych nowotworów, które powstaj¹ w wyniku dzia³ania pojedynczego onkogenu, jakim jest w tym przypadku v-src. Gen ten koduje kinazê tyrozy-now¹, odpowiedzialn¹ za wiele procesów przebiega-j¹cych na poziomie molekularnym, które prowadz¹ do szybkich i dramatycznych zmian fenotypowych w ko-mórkach zaka¿onego gospodarza. Specyficznym zmia-nom morfologicznym towarzysz¹cym transformacji oraz nadmiernej proliferacji komórek gospodarza to-warzysz¹ zmiany w ekspresji genów. W przesz³oci zidentyfikowano pojedyncze geny komórek gospoda-rza, które ulega³y nadmiernej aktywacji lub represji w wyniku ekspresji v-srv (1, 19).
Przeprowadzone ostatnio badania nie tylko potwier-dzi³y, ale i wskaza³y nowe geny, które s¹ rozregulo-wywane przez onkogen v-srv. Nadmiernej ekspresji w komórkach nowotworowych ulegaj¹, miêdzy inny-mi, geny (1, 10):
AP-1 (bia³ko aktywatorowe, activating protein 1) dzia³aj¹ce jako czynnik transkrypcyjny;
koduj¹ce kolagenazê i stromielizynê;
PLAU (aktywator plazminogenu typu urokinazy, urokinase-type plasminogen activator), odpowiedzial-ne za powstawanie plazminy podczas migracji komó-rek i przerzuty nowotworów, aktywacjê niektórych czynników wzrostu oraz regulacjê procesu apoptozy; GRP78 (znany równie¿ jako BiP, binding immu-noglobulin protein) reguluj¹ce proliferacjê komórek i zabezpieczaj¹ce je przed apoptoz¹;
VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy) o aktywno-ci antyapoptotycznej;
follistatyny bêd¹cej antagonist¹ aktywiny pro-dukty tych genów s¹ czynnikami wzrostu o dzia³aniu plejotropowym;
fosfatazy o podwójnej swoistoci (dual specificity phosphatases, DUSPs) zdolne do ³¹czenia siê z
wielo-ma substratami i powoduj¹ce ich defosforyzacjê s¹ one znane z inaktywacji kinaz MAP.
Konsekwencj¹ nadmiernej ekspresji ww. genów jest prowokowanie nadmiernej proliferacji i rozrostu ko-mórek nowotworowych z jednoczesnym hamowaniem apoptozy. Nadekspresja genu follistatyny prowadz¹ca do obni¿enia aktywnoci receptora TGF-â powoduje w konsekwencji wy³¹czenie sygna³ów hamuj¹cych wzrost komórek.
Gen v-src wp³ywa równie¿ na supresjê niektórych genów (1) w tym, miêdzy innymi, genów:
CCN3 (znanego równie¿ jako NOV, nephroblas-toma overexpressed) koduj¹cych bia³ka zwi¹zane z ko-mórkow¹ matrix hamuj¹cy wp³yw v-src na ten gen, powoduje promowanie niezale¿nego wzrostu i migra-cji komórek zaka¿onych RSV;
TGFBI (transforming growth factor, beta-induced, 68 kDa) supresja tego genu powoduje, ¿e komórka nowotworowa uzyskuje zdolnoæ do utraty adhezji miêdzy komórkami tego samego typu, co jest pierw-szym stadium tworzenia przerzutów;
FHL1 (four and half LIM domain protein 1) jego supresja sprowadza siê do promowania niezale¿nego wzrostu komórek zaka¿onych RSV.
Podsumowuj¹c, u drobiu wykazano 20 genów na których regulacjê (ekspresjê lub represjê) wp³ywa on-kogen wirusowy v-src. Jest to bardzo istotne, gdy¿ wiêkszoæ z tych genów ma swoje odpowiedniki w ludzkim genomie, a wiêc umo¿liwia to poznanie mechanizmów powstawania nowotworów u ludzi (1). Wirus ptasiej mieloblastozy (Avian Myeloblasto-sis Virus, AMV). Innym retrowirusem powoduj¹cym zmiany nowotworowe u ptaków jest AMV, który na-le¿y do rodzaju Alpharetrovirus. Wirus ten wywo³uje ostr¹ bia³aczkê szpikow¹ u nowo wyklutych kurcza-ków. Badania in vitro wykaza³y, ¿e produkcja wirio-nów z potencja³em leukemogennym wymaga obec-noci wirusów pomocniczych: MAV-1 oraz MAV-2 (myeoloblastosis associated virus), które umo¿liwiaj¹ replikacjê AMV (23).
W³aciwoci transformuj¹ce AMV, tak jak w przy-padku RSV, s¹ g³ównie wynikiem aktywnoci onko-genu wirusowego v-myb, który jest zlokalizowany na koñcu 3 genomu wirusa. Gen v-myb jest równie¿ ele-mentem genomu innego onkogennego wirusa powo-duj¹cego bia³aczkê u ptaków, to jest wirusa E26. U tych dwóch wirusów ca³y gen env zosta³ zast¹piony sekwen-cj¹ onkogenn¹ v-myb, a ponadto u wirusa E26 wystê-puje druga sekwencja v-ets, która wzmacnia w³aci-woci onkogenne tego wirusa (18).
Onkogen v-myb AMV, tak jak inne onkogeny, roz-regulowuje podstawowe procesy (wzrost, ró¿nicowa-nie i apoptozê) w komórce zaka¿onego gospodarza. Indukuje powstanie bia³aczki szpikowej po bardzo krótkim okresie latencji wirusa. Cech¹ wyró¿niaj¹c¹ onkogen v-myb jest jego komórkowa specyficznoæ, gdy¿ transformacja komórkowa ma pocz¹tek w liniach komórek makrofagów (1). Do tej pory nie poznano
dok³adnych mechanizmów molekularnych onkogene-zy, ale wiele danych dowiadczalnych wskazuje na zwi¹zek onkogenu wirusowego z genem mim-1, co prowadzi do rozregulowania tego ostatniego (7).
Gen mim-1 wykazuje ekspresjê g³ównie w granulo-cytach obojêtnoch³onnych (PMNs, polymorphonuclear cells). Jego dok³adna funkcja nie jest poznana. Wyka-zano, ¿e produktem tego genu jest acetylotransferaza oraz ¿e mo¿e on byæ zaanga¿owany w proces zapale-nia z udzia³em PMNs. Promotor genu mim-1 zawiera kilka miejsc wi¹¿¹cych myb i jest bezporednio regu-lowany przez v-myb (7).
Przez ca³y czas s¹ prowadzone badania nad onko-genem v-myb, gdy¿ jego homolog znajduje siê u wie-lu gatunków ssaków, w tym u cz³owieka. Mo¿e to po-móc w wyjanieniu powstawania bia³aczki szpikowej u ludzi, która jest powodowana zaburzeniem ekspre-sji protoonkogenu komórkowego c-myb. Ekspresja c-myb jest istotnym czynnikiem warunkuj¹cym prolife-racjê limfocytów T u ludzi, a w przebiegu przewlek³ej bia³aczki szpikowej wykryto mutacjê protoonkogenu polegaj¹c¹ na utracie domeny wi¹¿¹cej inhibitory eks-presji. Sprowadza siê to do gromadzenia mutacji i nad-miernej proliferacji komórek nowotworowych.
Wirus choroby Mareka (Mareks Disease Virus, MDV). Alphaherpesvirus MDV jest szeroko rozpo-wszechnionym i wysoce zaraliwym wirusem drobiu, który wywo³uje chorobê Mareka, nowotworow¹ cho-robê limfoproliferacyjn¹ drobiu, g³ównie kur domo-wych wszystkich ras, linii i krzy¿ówek w chowie prze-mys³owym. Chorobê tê stosunkowo rzadko spotyka siê u indyków, ba¿antów, przepiórek i kuropatw. MDV jest wirusem onkogennym wywo³uj¹cym u zaka¿onych ptaków ch³oniaka limfocytów T. Powoduje naciek nowotworowy nerwów obwodowych i narz¹dów we-wnêtrznych. Wirus ten mo¿na podzieliæ na trzy sero-typy. Tak wiêc, pomimo ¿e wirusy te maj¹ wspólne antygeny, mo¿na je odró¿niæ serologicznie.
Molekularne mechanizmy le¿¹ce u podstaw trans-formacji limfocytów T powodowanej przez MDV nie s¹ dok³adnie poznane. Wiadomo, ¿e wirus z komórk¹ gospodarza ³¹czy siê przede wszystkim w obrêbie te-lomerów. MDV, wi¹¿¹c siê z DNA gospodarza, mo¿e aktywowaæ s¹siaduj¹ce geny na poziomie transkryp-cyjnym, zmieniaj¹c prawid³ow¹ ekspresjê genów ko-mórki, co sprzyja transformacji nowotworowej (24). W³aciwoci onkogenne wykazuj¹, miêdzy innymi: geny meq, pp38, ICP4 oraz gen glikoproteiny C (gp C) (4, 16, 31).
Gen meq koduje bia³ko o wielkoci 399aa wykazu-j¹ce homologiê z rodzin¹ bia³ek onkogennych Fos/Jun (4). Gen ten ulega sta³ej ekspresji w limfoblastoidal-nych komórkach nowotworowych i wystêpuje tylko w genomie szczepów nale¿¹cych do serotypu 1 (28). Wykryto, ¿e bia³ko c-fos i p53 mo¿e ulegaæ interakcji z bia³kiem meq, co sugeruje hamowanie apoptozy, a wiêc ma znacz¹cy udzia³ bia³ka meq w onkogene-zie. Wykazano równie¿, ¿e gen meq mo¿e braæ udzia³
w procesie dimeryzacji nie tylko z innymi cz¹steczka-mi meq, ale równie¿ z c-jun. Ponadto, dimer meq/c-jun mo¿e wzmacniaæ ekspresjê genu meq (4), a produkt genu meq wykazuje wiele podobnych w³aciwoci do innych onkogennych bia³ek wirusów, takich jak, na przyk³ad, kluczowych w oknogenezie bia³ek E6 i E7 HPV (16).
Gen pp38 koduje kompleks trzech bia³ek o wiel-koci 290aa i masach 38, 36, 24 kDa (26, 28), które zosta³o wykryte w komórkach guza. Gen pp38 wyka-zuje homologiê w serotypie 1, 2 i 3, co sugeruje, ¿e nie odgrywa on bezporedniej roli w transformacji nowotworowej. Produkt tego genu jest jednak uznany za bia³ko onkogenne, maj¹ce poredni, choæ jeszcze nie poznany, wp³yw na onkogenezê (4).
Innym bia³kiem znalezionym w limfoblastycznych liniach komórkowych i komórkach guza jest bia³ko ICP4 (infected cell protein 4). Jedn¹ z wa¿niejszych funkcji tego bia³ka w zaka¿eniu MDV jest stymulacja zwiêkszonej ekspresji genu pp38 (27). Natomiast gpC jest uznawana za jeden z g³ównych antygenów wiru-sowych powstaj¹cych podczas zaka¿enia MDV. Wy-kazano, ¿e obecnoæ gpC jest zwi¹zana ze zjadliwo-ci¹ i aktywnozjadliwo-ci¹ onkogenn¹ tego wirusa (4, 16, 31).
Tak wiêc udowodnione zosta³o dzia³anie co najmniej czterech genów bior¹cych udzia³ w nowotworzeniu. Nie jest jednak wiadomo, czy geny te zapocz¹tkowuj¹ tylko transformacjê komórek gospodarza, czy bior¹ równie¿ udzia³ w podtrzymaniu stanu nowotworowego.
Podsumowanie
Wirusy indukuj¹ce onkogenezê u ludzi i zwierz¹t nale¿¹ do ró¿nych grup taksonomicznych i s¹ to za-równo wirusy zawieraj¹ce DNA (z rodzin: Adenoviri-dae, HepadnaviriAdenoviri-dae, HerpesviriAdenoviri-dae, Papovaviridae/ Polyomaviruses, Papillomaviruses/, Poxviridae), jak i wirusy z RNA (Retroviridae). Ró¿ni¹ siê one wiel-koci¹, architektur¹ oraz budow¹ genomu i cyklami replikacyjnymi odmiennymi od wirusów nie wykazu-j¹cych w³aciwoci onkogennych, nawet z tych samych rodzin. Pozostaj¹ zwykle w stanie utajenia lub, tak jak w przypadku wirusów zapalenia w¹troby (HCV), przy-czyniaj¹ siê do powstania zaka¿enia chronicznego. Indukcja nowotworzenia jest zazwyczaj powi¹zana z brakiem skutecznej kontroli nad wirusem onkogen-nym mechanizmów efektorowych uk³adu immunolo-gicznego zaka¿onego gospodarza. Opisane w tej pra-cy wirusy onkogenne wykszta³ci³y szereg mechaniz-mów, w tym zmieniaj¹ce na poziomie molekularnym szlaki biochemiczne w komórkach permisywnych, co prowadzi do transformacji i immortalizacji komórek. Zwykle produkty genów wirusowych oddzia³ywuj¹ z genami supresorowymi gospodarza, co ma miejsce w przypadku HPV-16 i HPV-18. Innym mechaniz-mem, spotykanym u HTLV-I, jest transaktywacja on-kogenów komórek gospodarza. Mniej bezporedni¹ strategi¹ jest aktywnoæ wirusa prowadz¹ca do trans-lokacji chromosomu, która skutkuje rozregulowaniem
onkogenów komórkowych. Jest to jedna z g³ównych przyczyn ch³oniaka Burkitta, zwi¹zanego z zaka¿eniem EBV. Spotykana jest równie¿ okresowa replikacja wi-rusa w komórkach gospodarza powoduj¹ca mieræ komórek z nastêpuj¹c¹ po niej regeneracj¹, co jest z kolei charakterystyczne dla HCV. Warto podkreliæ, ¿e niektóre wirusy mog¹ dzia³aæ jako czynniki karci-nogenne w ¿ywych organizmach, a inne mog¹ indu-kowaæ onkogenezê tylko w modelowym uk³adzie do-wiadczalnym.
Pimiennictwo
1.Andersson K. B., Kowenz-Leutz E., Brendeford E. M., Tygsett A. H., Leutz A., Gabrielsen O. S.: Phosphorylation-dependent down-regulation of c-Myb DNA binding is abrogated by a point mutation in the v-myb oncogene. J. Biol. Chem. 2003, 278, 3816-3824.
2.Barmak K., Haraj E., Grant Ch., Alefantis T., Wigdahl B.: Human T cell leukemia virus type I-induced disease: pathways to cancer and neurodegene-ration. Virology 2003, 308, 1-12.
3.Bienias J., Krzemieñ S., Mazurek U.: Charakterystyka wirusa Epsteina-Barr aspekty epidemiologiczne, bimolekularne i transplantologiczne. Post. Mi-krobiol. 2007, 46, 153-165.
4.Biggs P. M.: Mareks disease herpesvirus: oncogenesis and prevention. The Leeuwenhoek Lecture 1997, 352, 1951-1962.
5.Blacklow N. R.: Viruses, [w:] Gorbach S. L., Bartlett J. G., Blacklow N. R. (wyd.): Infectious Diseases. 3rd Ed. Lippincott Williams&Wilkins,
Philadel-phia 2006, 1891-2165.
6.Bonneez W.: Human papillomavirus vaccine recent results and future deve-lopments. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 470-477.
7.Burk O., Mink S., Ringwald M., Klempnauer K. H.: Synergistic activation of the chicken mim-1 gene by v-myb and C/EBP transcription factors. J. EMBO 1993, 12, 2027-2038.
8.Czepiel J., Biesiada G., Mach T.: Wirusowe zapalenie w¹troby typu C. Pol. Arch. Med. Wewn. 2008, 118, 734-740.
9.Damania B.: DNA tumor viruses and human cancer. Trends Microbiol. 2007, 15, 38-44.
10.Dehbi M., Mbiguino A., Beauchemin M., Gilles C. G., Bedar P. A.: Trans-criptional activation of the CEF-4/9E3 cytokine gene by pp60v-src. Mol. Cel.
Biol. 1992, 12, 1490-1499.
11.Di Bisceglie A. M.: Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma. Hepatology 1997, 26 (Suppl. 1), 35-37.
12.Dobrzañska J., Sawczuk-Chabin J., Warzocha K.: Rola wirusów w etiopato-genezie ch³oniaków nieziarniczych. Onkol. Prakt. Klin. 2006, 2, 64-72. 13.Ferreira Jr. O. C., Planelles V., Rosenblatt D.: Human T-cell leukemia
viru-ses: epidemiology, biology, and pathogenesis. Blood Rev. 1997, 11, 91-104. 14.Howie H. L., Katzenellenbogen R. A., Galloway D. A.: Papillomavirus E6
proteins. Virology 2009, 384, 324-334.
15.Kasprzak A., Adamek A.: Role of hepatitis C virus proteins (C, NS3, NS5A) in hepatic oncogenesis. Hepatol. Res. 2008, 38, 1-26.
16.Król K., Samorek-Salamonowicz E., Kozdruñ W.: Molekularna charaktery-styka genów i bia³ek wirusa Mareka. Post. Mikrobiol. 2005, 44, 351-356. 17.Liao J. B.: Viruses and Human Cancer. Yale J. Biol. Med. 2006, 79, 115-122. 18.Lipsick J. S., Wang D.-M.: Transformation by v-Myb. Oncogene 1999, 18,
3047-3055.
19.Masker K., Golden A., Gaffney C. J., Mazack V., Schwindinger W. F., Zhang W., Lu-Hai Wang L.-H., Carey D. J., Sudol M.: Transcriptional profile of Rous Sarcoma virus transformed chicken embryo fibroblasts reveals new signaling targets of viral src. Virology 2007, 364, 10-20.
20.McLaughlin-Drubin M. E., Münger K.: The human papillomavirus E7 onco-protein. Virology 2009, 384, 335-344.
21.Miko³ajczyk K., ¯aba R.: Zaka¿enia HPV jako problem kliniczny. Przew. Lek. 2005, 5, 38-47.
22.Mueller N.: Owerview: Viral Agents and Cancer. Environ. Health Perspect. 1995, 103 (Suppl. 8), 259-261.
23.Perbal B.: Avian myeloblastosis virus (AMV): only one side of the coin. Retrovirology 2008, 5, 49-53.
24.Samorek-Salamonowicz E.: Choroba Mareka wybrane zagadnienia. Medy-cyna Wet. 2009, 65, 812-816.
25.Smith M. R., Greene W. C.: Molecular Biology of the Type I Human T-Cell Leukemia Virus (HTLV-I) and Adult T-Cell Leukemia. J. Clin. Invest. 1991, 87, 761-766.
26.Szkaradkiewicz A.: Drobnoustroje i onkogeneza. Wspó³. Onkol. 2003, 7, 96--101.
27.Takatsuki K.: Adult T-cell Leukemia. Intern.Med. 1995, 34, 947-952. 28.Vogt P. K.: Cancer genes. Wes. J. Med. 1993, 158, 273-278.
29.Waris G., Siddiqui A.: Regulatory mechanisms of viral hepatitis B and C. J. Biosci. 2003, 28, 311-321.
30.Wensing B., Farrell P. J.: Regulation of cell growth and death by Epstein--Barr virus. Microb. Infect. 2000, 2, 77-84.
31.Xie Q., Anderson A. S., Morgan R. W.: Mareks disease virus (MDV) ICP4, pp38, and meq genes are involved in the maintenance of transformation of MDCCMSB1 MDV-transformed lymphoblastoid cells. J. Virol. 1996, 70, 1125-1131.
32.Young L. S., Murray P. G.: Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene 2003, 22, 5108-5121.
33.Zimmer C.: Evolved for cancer. Sci. Am. Special. 2008, 18, 15-21. 34.zur Hausen H.: Oncogenic DNA viruses. Oncogene 2001, 20, 7820-7823. 35.zur Hausen H.: Papillomaviruses Causing Cancer: Evasion From Host-Cell
Control in Early Events in Carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 690-698.
36.zur Hausen H.: Viruses in Human Cancers. Eur. J. Cancer. 1999, 35, 1878--1885.
Adres autora: lic. Aleksandra Wojtala, Zak³ad Immunologii, Katedra Nauk Przedklinicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW w Warszawie, ul. Ciszewskiego 8, 02-786 Warszawa; e-mail: olaw87@ poczta.onet.pl (A.W. wykonuje pracê magistersk¹ pod kierunkiem M.N.; e-mail: marek_niemialtowski@sggw.pl)
