Artyku³ przegl¹dowy Review
Ju¿ 35 lat temu opisywano komórki supresorowe, któ-re wykazywa³y ekspktó-resjê cz¹steczki CD8, ale w zwi¹z-ku z brakiem odpowiednich narzêdzi badania nad tym zagadnieniem zosta³y zawieszone na d³ugie lata. Bior¹c pod uwagê rosn¹c¹ liczbê publikacji w ostatnich 10 la-tach, które traktuj¹ o tym temacie, mo¿na powiedzieæ za Filaci i Suciu-Foca (11), ¿e komórki te wróci³y do gry. Zaproponowano podzia³ limfocytów regulatoro-wych CD8+ na trzy typy (11). Typ pierwszy to komórki
o fenotypie CD8+CD28, których dzia³anie opiera siê
na redukcji ekspresji cz¹steczek kostymuluj¹cych na komórkach prezentuj¹cych antygen (APC) i jest zale¿-ne od kontaktu komórkakomórka. Typ drugi to rów-nie¿ limfocyty o fenotypie CD8+CD28, ale ich
dzia³a-nie dzia³a-nie jest zale¿ne od kontaktu z APC, lecz odbywa siê poprzez produkcjê IFN-ã i IL-6. Typ trzeci, zdaniem autorów, nie posiada zdefiniowanego fenotypu, a dzia-³anie regulatorowe jest realizowane za porednictwem sekrecji IL-10. Podzia³ ten jednak wydaje siê nieprzy-staj¹cy do obecnego stanu wiedzy i wymaga rearan¿a-cji. Pomié i wsp. (28) zaproponowali podzia³
limfocy-tów regulatorowych CD8+ na naturalne i indukowane
(adaptywne), i opieraj¹c siê na dostêpnych wynikach badañ, do ka¿dej z tych grup przyporz¹dkowali ró¿ne
grupy fenotypowe limfocytów CD8+, w stosunku do
których wykazano dzia³anie supresorowe/regulatorowe.
Wród naturalnie wystêpuj¹cych limfocytów CD8+
mo¿na wyró¿niæ komórki o fenotypie CD8+CD122+
(7, 31), CD8+CD28 (26), CD8+CD25+Foxp3+ (1, 5)
i jelitowe CD8+áá+ (29), za wród komórek
induko-wanych limfocyty o fenotypie CD8+CD25+Foxp3+ (25),
CD8+Foxp3+ (13, 18), CD8+CD28 (3, 15, 23),
CD8+CD75s+ (43), CD8+CD11c+ (34) i CD8+áá+ (41).
To przyporz¹dkowanie nale¿y traktowaæ raczej jako zestawienie wspó³czesnej wiedzy o fenotypach komó-rek regulatorowych z populacji CD8+ ni¿ jako ich
cis-³¹ klasyfikacjê, gdy¿ przy obecnym stanie wiedzy nie mo¿na wykluczyæ, ¿e niektóre z tych grup komórek nie stanowi¹ odrêbnych populacji, lecz pokrywaj¹ siê ze sob¹. W dalszej czêci pracy scharakteryzowane zo-stan¹ najlepiej poznane limfocyty regulatorowe CD8+.
Limfocyty regulatorowe o fenotypie CD8+CD25+Foxp3+ i CD8+Foxp3+
W 2003 r. Cosmi i wsp. (5) wykazali obecnoæ limfo-cytów o fenotypie CD8+CD25+Foxp3+ w grasicach
dzie-ci. Limfocyty te ³¹czy szereg podobieñstw z nTreg (na-turalnie wystêpuj¹ce komórki regulatorowe o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+): oba typy komórek s¹ obecne w tych
samych obszarach grasicy, ale, co wa¿niejsze, konstytu-tywnie wykazuj¹ ekspresjê mRNA dla Foxp3 (czynnik transkrypcyjny stanowi¹cy regulator rozwoju i funkcji
Komórki regulatorowe z populacji limfocytów CD8
+
TOMASZ MALANKA
Katedra Farmakologii i Toksykologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UWM w Olsztynie, ul. Oczapowskiego 13, 10-718 Olsztyn
Malanka T.
CD8+ Regulatory cells Summary
Regulatory T cells are heterogeneous with sub-populations which differ from each other in their phenotype, immune inhibitory mechanisms and functioning. These cells are responsible for regulation of immune response and play a leading role in developing immune tolerance through active suppression. Suggested functions for regulatory T cells include: prevention of autoimmune diseases by maintaining self-tolerance, oral tolerance and, moreover, suppression of allergy and pathogen-induced immunopathology. CD4+
regula-tory cells, such as Treg, Tr1 and Th3, are the most comprehensively studied and characterized regularegula-tory lymphocytes; however, in recent years substantial progress has been made in the phenotypic and functional characterization of CD8+ regulatory cells. These cells can be divided into two general groups: natural
and induced lymphocytes. Natural regulatory cells develop in the thymus, constitute a stable lineage, while their induced counterparts are generated under experimental conditions and may or may not have stable phenotypes. Both types of these cells can be subdivided into several phenotypic groups. The author reviews the current state of knowledge concerning the best-characterized human and murine CD8+ regulatory
lymphocytes, i.e., CD8+CD25+Foxp3+, CD8+Foxp3+, CD8+CD122+ and CD8+CD28- cells. This paper focuses on
aspects concerning the phenotype and phenotypic markers of these cells, as well as their immune inhibitory mechanisms.
komórek Treg), jak i GITR (receptor czynnika martwicy nowotworu), a ponadto ujawniaj¹ tylko ladow¹, o ile w ogóle, proliferacjê w odpowiedzi na allogeniczn¹ stymulacjê. Opisywane komórki wykazywa³y dawko-wo zale¿ne dzia³anie supresorowe na allogeniczn¹
odpowied autologicznych limfocytów CD4+CD25
i CD8+CD25. Nale¿y te¿ podkreliæ, ¿e te grasiczne
ko-mórki regulatorowe nie ujawnia³y obecnoci cytotok-sycznych cz¹steczek efektorowych (perforyny i granzym A), a ponadto poliklonalna stymulacja nie wywo³a³a wydzielania jakichkolwiek cytokin, ale indukowa³a na powierzchni komórek ekspresjê CTLA-4 (antygen-4 zwi¹zany z limfocytem T cytotoksycznym) i mTGF-â (transformuj¹cy czynnik wzrostu; mTGF-â postaæ zwi¹zana z b³on¹ komórkow¹). W przytaczanych bada-niach wykazano, ¿e mechanizm supresorowego dzia³a-nia limfocytów CD8+CD25+Foxp3+ zale¿y od kontaktu
komórkakomórka i jest zwi¹zany ze zdolnoci¹ tych limfocytów do regulacji w dó³ ekspresji cz¹steczki CD25 (³añcuch á receptora IL-2) na komórkach efektorowych, czyni¹c je w ten sposób niewra¿liwymi na dzia³anie IL-2. W dzia³anie to zaanga¿owane s¹ CTLA-4 i mTGF-â, gdy¿ ich blokowanie powodowa³o zniesienie regulato-rowego oddzia³ywania. Bior¹c powy¿sze pod uwagê, mo¿na powiedzieæ, ¿e wyniki badañ Cosmi i wsp. (5) ujawni³y w organizmie cz³owieka obecnoæ naturalnie wystêpuj¹cych limfocytów regulatorowych o fenotypie CD8+CD25+Foxp3+, które pod wieloma wzglêdami
przy-pominaj¹ nTreg. Wyniki badañ Correale i Villa (4) opublikowane w 2010 r. potwierdzaj¹ istnienie takich komórek u cz³owieka i wskazuj¹, ¿e defekty w zakresie ich funkcji mog¹ prowadziæ do indukcji reakcji auto-immunologicznych, w tym stwardnienia rozsianego. W badaniach tych potwierdzono, ¿e dzia³anie regulato-rowe limfocytów CD8+CD25+Foxp3+ jest zale¿ne od ich
kontaktu z komórkami docelowymi. W przeciwieñstwie jednak do wyników uzyskanych przez Cosmi i wsp. (5), w dzia³anie to wydaj¹ siê równie¿ zaanga¿owane IL-10 i TGF-â (rozpuszczalna forma), gdy¿ obserwowano du¿¹ produkcjê tych cytokin przez oceniane komórki. Bada-nia Correale i Villa (4) wykaza³y ponadto, ¿e wa¿nym, o ile nie kluczowym, elementem sk³adaj¹cym siê na mechanizm regulatorowego oddzia³ywania limfocytów CD8+CD25+Foxp3+ jest indukcja tolerogennych
komó-rek dendrytycznych (DC) w wyniku aktywacji immu-nosupresyjnego czynnika transkrypcyjnego STAT3 (przekanik sygna³u i aktywator transkrypcji) w tych komórkach. Aktywacja STAT3 powodowa³a regulacjê w dó³ cz¹steczek kostymuluj¹cych na DC, jak równie¿ zwiêksza³a w nich ekspresjê IDO (indoloamino-2,3--dioksygenaza enzym degraduj¹cy tryptofan), tak jak czyni¹ to limfocyty CD4+CD25+Foxp3+. Powy¿sze
ba-dania wskazuj¹ wiêc na wielokierunkowoæ sposobu dzia³ania opisywanych komórek. U myszy wykazano równie¿ obecnoæ naturalnych limfocytów regulatoro-wych CD8+CD25+Foxp3+ (1). Nale¿y jednak zwróciæ
uwagê, ¿e poza wy¿ej przytoczonymi wynikami badañ (1, 4, 5) brak jest w dostêpnej literaturze danych na te-mat naturalnego wystêpowania tych komórek, dlatego te¿ ich rola nie zosta³a ustalona. Obecnie przyjmuje siê,
¿e limfocyty te s¹ zaanga¿owane w utrzymanie toleran-cji wobec w³asnych tkanek oraz ¿e bior¹ udzia³ w regu-lacji odpowiedzi immunologicznej m.in. wobec pato-genów czy komórek nowotworowych (24).
Niezale¿nie od naturalnego wystêpowania limfocy-tów regulatorowych CD8+CD25+Foxp3+, komórki o
ta-kim typie i funkcji mog¹ byæ równie¿ indukowalne (25, 38). Mahic i wsp. (25) wykazali mo¿liwoæ generowa-nia u cz³owieka indukowanych limfocytów
regulatoro-wych CD8+CD25+Foxp3+ z komórek CD8+CD25
w wyniku ich d³ugotrwa³ej stymulacji antygenowej. Lim-focyty te produkowa³y IL-10, TGF-â i prostaglandynê E2, ale nie wydaje siê, aby mia³o to wiod¹ce znaczenie w ich dzia³aniu hamuj¹cym proliferacjê i wydzielenie cytokin przez limfocyty efektorowe, gdy¿ proces ten zale¿a³ od kontaktu komórkakomórka. Intryguj¹cym jest fakt, ¿e limfocyty te nie tylko nie wp³ywa³y na cytotoksyczne cz¹steczki efektorowe w limfocytach CD8+, lecz same wykazywa³y ich ekspresjê, co, zdaniem
autorów, ma dowodziæ dwojakiej natury komórek CD8+CD25+Foxp3+, tj. wspó³istnienia funkcji
efektoro-wej i regulatoroefektoro-wej.
W 2007 r. (38) ukaza³y siê wyniki interesuj¹cych ba-dañ, w których ujawniono wa¿n¹ rolê indukowanych limfocytów CD8+CD25+Foxp3+ w utrzymaniu statusu
immunologicznego uprzywilejowania (immune privi-lege) oka, a wiêc w ochronie jego delikatnych struktur i narz¹dów przed niejednokrotnie niszcz¹cym wp³ywem stanu zapalnego. Jednym z elementów odpowiedzial-nych za utrzymanie tego statusu jest nab³onek barw-nikowy têczówki (IPE, iris pigment epithelium), m.in. ze wzglêdu na to, ¿e bierze udzia³ w utrzymaniu inte-gralnoci bariery krew/oko. Niezale¿nie od tego, we wzmiankowanych powy¿ej badaniach Sugita i wsp. (38) wykazali, ¿e IPE, najprawdopodobniej za pored-nictwem mTGF-â, indukowa³ konwersjê limfocytów CD8+CD25Foxp3 do komórek regulatorowych o
fe-notypie CD8+CD25+Foxp3+, które produkowa³y IL-10
i TGF-â i wykazywa³y w³aciwoci supresorowe wo-bec limfocytów efektorowych. Limfocyty efektorowe CD8+, aby znaleæ siê w cieczy wodnistej komór oka,
po opuszczeniu naczyñ krwiononych têczówki i do-staniu siê do jej zrêbu musz¹ przenikn¹æ poprzez IPE. Sugita i wsp. (38) postuluj¹, ¿e na tym etapie komórki nab³onka barwnikowego têczówki w sposób zale¿ny od kontaktu komórkakomórka (tj. zachodz¹cy z udzia³em mTGF-â i cz¹steczek kostymuluj¹cych serii B7 obec-nych na ich powierzchni) indukuj¹ konwersjê
efektoro-wych limfocytów CD8+ do komórek regulatorowych
CD8+CD25+Foxp3+. Limfocyty te maj¹ wywieraæ
nie-specyficzne dzia³anie supresorowe za porednictwem produkcji TGF-â i w ten sposób braæ aktywny udzia³ w powstawaniu i utrzymaniu statusu immunologiczne-go uprzywilejowania przednieimmunologiczne-go odcinka oka. Zalicza-nie tych limfocytów w poczet indukowanych mo¿e byæ dyskusyjne, gdy¿ nie powstaj¹ w organizmie w od-powiedzi na stymulacjê antygenow¹, jakkolwiek do ta-kich zosta³y przyporz¹dkowane przez Pomié i wsp. (28). Na ten niezwyk³y status immunologiczny narz¹du wzro-ku sk³ada siê równie¿ zjawisko immunologicznej
od-miennoci komory przedniej oka (ACAID, anterior chamber-associated immune deviation), które jest for-m¹ lokalnej i obwodowej tolerancji immunologicznej, powstaj¹cej w odpowiedzi na antygen wprowadzony do przedniej komory oka i utrzymywanej przez antygeno-wo specyficzne limfocyty regulatorowe, m.in. przez komórki Treg i limfocyty Tãä+. ACAID jest zjawiskiem
niezwykle korzystnym, gdy¿ zmniejsza ryzyko wyst¹-pienia wewn¹trzga³kowych zapaleñ, u pod³o¿a których le¿¹ nieprawid³owe reakcje immunologiczne oraz po-prawia prze¿ycie przeszczepu rogówki (27). Wyniki badañ Jianga i wsp. (16) sugeruj¹, ¿e równie¿ limfocyty o fenotypie CD8+Foxp3+ stanowi¹ grupê komórek
re-gulatorowych zaanga¿owanych w wywo³anie i utrzyma-nie ACAID, ale w odró¿utrzyma-nieniu od komórek opisywa-nych przez Sugitê i wsp. (38) komórki te s¹ indukowa-ne przez antygen, a supresja przez nie wywo³ywana jest antygenowo swoista. Za indukowane limfocyty regula-torowe mo¿na równie¿ uznaæ komórki o fenotypie CD8+Foxp3+ opisane przez Kappê i wsp. (18) i Hahna
i wsp. (13). Wyniki uzyskane przez pierwsz¹ grupê ba-daczy (18) wskazuj¹ na mo¿liwoæ generowania anty-genowo specyficznie dzia³aj¹cych komórek
regulatoro-wych CD8+Foxp3+ oraz pozwalaj¹ przypuszczaæ, ¿e
mog¹ braæ one udzia³ w indukcji tolerancji transplanta-cyjnej. Splenocyty uzyskane od transgenicznych myszy Rag-/- (brak dojrza³ych limfocytów T i B) z receptorem TCR swoistym wobec albuminy jaja kurzego (OVA, owalbumina) aktywowano w obecnoci lub nieobecno-ci TGF-â z u¿ynieobecno-ciem APC, które wykazywa³y ekspresjê OVA. W obecnoci tej cytokiny dochodzi³o do indukcji limfocytów CD8+Foxp3+, które w sposób zale¿ny od
APC hamowa³y aktywnoæ OVA-specyficznych limfo-cytów cytotoksycznych oraz proliferacjê OVA-specy-ficznych komórek CD4+. W badaniach tych
stwierdzo-no równie¿, ¿e TGF-â jest niezbêdny do wygenerowa-nia limfocytów CD8+Foxp3+, ale podobnie jak IL-10,
nie bierze bezporedniego udzia³u w regulatorowym dzia³aniu tych komórek. Wyniki innych badañ (13)
wska-zuj¹ na rolê indukowanych limfocytów CD8+Foxp3+
produkuj¹cych TGF-â w hamowaniu reakcji autoim-munologicznych w mysim modelu tocznia rumieniowa-tego.
Z powy¿szych danych wynika, ¿e stan wiedzy na
temat komórek regulatorowych CD8+CD25+Foxp3+
i CD8+ Foxp3+ jest stosunkowo niewielki, szczególnie
w porównaniu do Treg i nie uprawnia do wyprowadza-nia generalnych konkluzji na ich temat. Wydaje siê, ¿e przytaczane wyniki badañ nale¿y traktowaæ z pewn¹ ostro¿noci¹ do czasu, kiedy obecnoæ, rola i sposób dzia³ania tych komórek nie zostan¹ gruntownie prze-badane, ustalone i potwierdzone, tak jak ma to miejsce w przypadku limfocytów regulatorowych o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+.
Limfocyty regulatorowe
o fenotypie CD8+CD122+ i CD8+CXCR3+
W 1995 r. Suzuki i wsp. (39) wykazali, ¿e u myszy pozbawionych cz¹steczki CD122, czyli ³añcucha â re-ceptora dla IL-2, dochodzi³o do nadaktywnoci uk³adu
immunologicznego, wzmo¿onej granulopoezy i upole-dzonej erytropoezy. Ciê¿ka anemia prowadzi³a do mier-ci zwierz¹t w czasie pierwszych 3-4 miesiêcy ¿ymier-cia. Rifai i wsp. (31) stwierdzili, ¿e adoptywny transfer
limfocytów CD8+CD122+ myszom pozbawionym
cz¹-steczki CD122 normalizowa³ te zaburzenia i zapobie-ga³ mierci zwierz¹t. Wykazano ponadto, ¿e wprowa-dzenie do myszy transgenicznych Rag-/- limfocytów CD8+CD122 prowadzi³o do ciê¿kiej anemii i
granulo-cytozy, a nastêpnie mierci zwierz¹t. Wyniki tych badañ wskazywa³y, ¿e przy braku komórek CD8+CD122+
lim-focyty CD8+CD122 ulegaj¹ spontanicznej aktywacji,
prowadz¹cej do wy¿ej wymienionych zaburzeñ. Uzys-kane rezultaty pozwoli³y na sformu³owanie wniosku, ¿e subpopulacja limfocytów CD8+CD122+ stanowi pulê
naturalnych komórek regulatorowych, co zosta³o w pó-niejszym czasie potwierdzone i dok³adniej zbadane (7, 32, 36). Komórki te zmniejszaj¹ produkcjê IFN-ã przez docelowe, tj. ju¿ zaktywowane limfocyty CD4+ i CD8+
oraz hamuj¹ ich proliferacjê. Rozpoznanie komórek docelowych ma miejsce za porednictwem konwencjo-nalnej interakcji miêdzy kompleksem MHC klasy I a receptorem TCR (32) oraz kostymuluj¹cej interakcji miêdzy receptorem CD28 i jego ligandami CD80/CD86 (36), bez udzia³u APC, co odró¿nia opisywane komórki od limfocytów regulatorowych o fenotypie CD4+CD25+
(31, 32, 36). Limfocyty CD8+CD122+ po rozpoznaniu
komórek docelowych staj¹ siê aktywnymi limfocytami regulatorowymi produkuj¹cymi IL-10. W badaniach in vitro bezsprzecznie udowodniono udzia³ IL-10 w me-chanizmie ich supresorowego oddzia³ywania (31, 32, 36). Nie wiadomo natomiast, w jaki sposób limfocyty te wywieraj¹ swoje dzia³anie na komórki docelowe in vivo; przypuszcza siê, ¿e mog¹ byæ w to zaanga¿owane mechanizmy inne ni¿ sekrecja IL-10 (7, 32).
Na pojawiaj¹ce siê pytanie, czy komórki regulatoro-we o fenotypie CD8+CD122+ pozostaj¹ w
zwi¹zku/za-le¿nociach z limfocytami Treg, nie mo¿na odpowie-dzieæ przy dzisiejszym stanie wiedzy. Zak³ada siê jednak, ¿e obie grupy komórek zgodnie wspó³dzia³aj¹ w utrzymaniu immunologicznej homeostazy. Nale¿y te¿ zwróciæ uwagê, ¿e limfocyty regulatorowe o fenotypie
CD8+CD122+ dzia³aj¹ na ju¿ zaktywowane komórki
docelowe, co sugeruje, ¿e w³¹czaj¹ siê w pónej fazie reakcji immunologicznej, bior¹c raczej udzia³ w wyga-szaniu burzliwie przebiegaj¹cych reakcji immunologicz-nych ni¿ w hamowaniu specyficzimmunologicz-nych odpowiedzi im-munologicznych, obejmuj¹cych procesy autoimmuno-logiczne (32).
Fenotyp CD8+CD122+ jest podobnie problematyczny
jak CD4+CD25+ w przypadku Treg. Cz¹steczka CD122
(³añcuch â receptora dla IL-2) stanowi niejako odpo-wiednik cz¹steczki CD25 (³añcuch á receptora dla IL-2), a wiêc pozwala na identyfikacjê subpopulacji komórek, w obrêbie których znajduj¹ siê limfocyty o w³aciwo-ciach regulatorowych, lecz nie stanowi ich swoistego markera. Wiele typów komórek wykazuje ekspresjê cz¹steczki CD122, a co wa¿niejsze, zanim odkryto
w³aciwoci regulatorowe limfocytów CD8+CD122+,
za limfocyty pamiêci (40). Pojawia siê wiêc pytanie, jakie komórki naprawdê obejmuje subpopulacja CD8+CD122+? Suzuki i wsp. (40) wskazali na dwa
kie-runki dzia³añ, które mo¿na podj¹æ, aby ustaliæ tê kwe-stiê: nale¿y znaleæ marker pozwalaj¹cy zró¿nicowaæ oba typy komórek lub zweryfikowaæ hipotezê zak³ada-j¹c¹, ¿e u myszy limfocyty o fenotypie CD8+CD122+
wykazuj¹ dualn¹ naturê, a wiêc w zale¿noci od oko-licznoci mog¹ zachowywaæ siê jak komórki regulato-rowe b¹d jak centralne limfocyty pamiêci. U myszy mo¿liwe jest zró¿nicowanie efektorowych komórek pa-miêci od limfocytów regulatorowych, gdy¿ te pierwsze charakteryzuje niska ekspresja CD62L (L-selektyna receptor zasiedlania) (40), natomiast nie jest mo¿liwe zastosowanie tego markera dla rozdzia³u komórek re-gulatorowych od centralnych limfocytów pamiêci, gdy¿ oba typy komórek wykazuj¹ wysok¹ ekspresjê CD64L (CD8+CD122+CD62L+). Wyniki badañ opublikowanych
w 2010 r. zdaj¹ siê rozwi¹zywaæ tê problematyczn¹ kwestiê. Dai i wsp. (6) odkryli, ¿e komórki z subpo-pulacji CD8+CD122+ wykazuj¹ce ekspresjê receptora
PD-1 (programmed death-1 receptor) posiadaj¹ w³aci-woci regulatorowe, natomiast limfocyty pozbawione tego receptora s¹ komórkami pamiêci. W badaniach tych potwierdzono udzia³ IL-10 w regulatorowym oddzia³y-waniu komórek CD8+CD122+PD-1+, lecz równie¿
wy-kazano, ¿e dzia³anie to jest zale¿ne od PD-1+, poniewa¿
zablokowanie tego receptora znosi³o supresjê prolifera-cji komórek docelowych. Wyniki tych badañ potwier-dzi³y wiêc, ¿e subpopulacja o fenotypie CD8+CD122+
obejmuje dwie odrêbne pod wzglêdem czynnociowym grupy komórek. Sugerowa³oby to, ¿e korelacja miêdzy wystêpowaniem cz¹steczki CD122 i w³aciwoci regu-latorowych limfocytów CD8+ jest przypadkowa, co
jed-nak nie wydaje siê s³uszne. Faktem jest, ¿e w sposób bezporedni nie udowodniono powi¹zania moleku³y CD122 z powstawaniem i/lub utrzymywaniem tych w³aciwoci, lecz porednio wskazuje na to nadaktyw-noæ uk³adu immunologicznego u myszy pozbawionych tej cz¹steczki. wiadcz¹ o tym równie¿ wyniki badañ uzyskanych przez Lee i wsp. (19). Badacze ci wykazali bowiem, ¿e blokowanie cz¹steczki CD122 u myszy cier-pi¹cych na autoimmunizacyjne zapalenie mózgu i rdze-nia krêgowego (EAE, experimental autoimmune ence-phalomyelitis), stanowi¹ce zwierzêcy model stwardnienia rozsianego (MS, multiple sclerosis), wyd³u¿a³o istotnie czas trwania objawów EAE. Wykazano ponadto, ¿e adoptywny transfer limfocytów CD8+CD122+ w
okre-sie najwiêkszego nasilenia objawów klinicznych istot-nie je redukowa³, wskazuj¹c na wa¿n¹ rolê tych komó-rek w fazie zdrowienia. Uzyskane wyniki pozwalaj¹ mieæ nadziejê, ¿e limfocyty te mog¹ staæ siê w przysz³oci u¿ytecznym narzêdziem klinicznym w kontrolowaniu zapalenia mózgu i rdzenia krêgowego na pod³o¿u auto-immunologicznym, jak np. MS.
Limfocyty regulatorowe o fenotypie CD8+CD122+ nie
pokrywaj¹ siê z charakteryzowanymi wczeniej komór-kami regulatorowymi CD8+CD25+Foxp3+ i CD8+Foxp3+,
gdy¿ nie wykazano w ich obrêbie ekspresji Foxp3 (31).
Limfocyty regulatorowe o fenotypie CD8+CD122+ nie
zosta³y wykryte w organizmie cz³owieka, co wyranie nurtowa³o badaczy, którzy odkryli te komórki u myszy. Zak³adali oni bowiem, ¿e skoro s¹ nieodzowne dla utrzy-mania homeostazy immunologicznej organizmu myszy, to powinny posiadaæ swoje ludzkie odpowiedniki, dlatego te¿ podjêli badania, maj¹ce za cel ich identyfi-kacjê (35). Porównanie profilu ekspresji genów w ob-rêbie subpopulacji mysich limfocytów o fenotypach CD8+CD122+ i CD8+CD122 ujawni³o preferencyjn¹
ekspresjê receptora chemokinowego CXCR3 przez pierwsz¹ subpopulacjê. W kolejnym etapie badañ
oce-niano limfocyty cz³owieka o fenotypie CD8+CXCR3+
pod k¹tem obecnoci aktywnoci regulatorowej i stwier-dzono, ¿e tak¹ aktywnoæ posiadaj¹. Komórki te, na
podobieñstwo limfocytów CD8+CD122+, produkowa³y
IL-10 i wykazywa³y dzia³anie hamuj¹ce na syntezê IFN-ã przez komórki CD8+CXCR3. Dlatego te¿
auto-rzy pauto-rzytaczanych badañ postuluj¹, aby uznaæ limfo-cyty cz³owieka o fenotypie CD8+CXCR3+ za
odpowied-nik mysich komórek regulatorowych CD8+CD122+. Nie
zosta³o ustalone, czy wspó³wystêpowanie receptora CXCR3 i w³aciwoci regulatorowych pozostaje ze sob¹ w zwi¹zku, czy te¿ jest to dzie³o przypadku. Pozbawie-nie myszy cz¹steczki CD122 prowadzi³o do mierci zwierz¹t, podczas gdy brak receptora CXCR3 nie mia³ takich nastêpstw, co sugerowa³oby brak jego powi¹za-nia z dzia³aniem regulatorowym. Shi i wsp. (35) próbu-j¹ jednak broniæ tezy, ¿e receptor CXCR3 mo¿e byæ za-anga¿owany w to dzia³anie, wskazuj¹c na to, ¿e u
my-szy CXCR3/, u których wywo³ano EAE, dochodzi³o
do wyd³u¿enia czasu wystêpowania objawów klinicz-nych choroby. Sprawê komplikuje dodatkowo fakt, ¿e receptor CXCR3 wystêpuje równie¿ na komórkach efektorowych, bierze udzia³ w migracji i rozmieszcze-niu limfocytów CD8+ oraz ma odgrywaæ kluczow¹ rolê
w wywo³ywaniu ostrego odrzutu przeszczepu (14). Na pytanie o jednolitoæ czynnociow¹ ludzkich limfocy-tów o fenotypie CD8+CXCR3+, Shi i wsp. (35)
odpo-wiadaj¹ w analogiczny sposób, jak uczynili to w odnie-sieniu do mysich komórek CD8+CD122+: albo ta
sub-populacja obejmuje dwie odrêbne pod wzglêdem czyn-nociowym grupy komórek, tj. regulatorowe i efektoro-we, lecz brak swoistych markerów uniemo¿liwia ich zró¿nicowanie, albo limfocyty wchodz¹ce w jej sk³ad maj¹ podwójn¹ naturê, a wiêc mog¹ siê zachowywaæ zarówno jak komórki regulatorowe, jak i efektorowe. Nale¿y mieæ nadziejê, ¿e w najbli¿szym czasie zostan¹ podjête prace badawcze wyjaniaj¹ce/rozstrzygaj¹ce tê kwestiê.
Limfocyty regulatorowe o fenotypie CD8+CD28
Do najwczeniejszych doniesieñ, zawieraj¹cych wia-rygodne dane na temat regulatorowego dzia³ania komó-rek z subpopulacji CD8+CD28, nale¿y praca
Freedma-na i wsp. z 1991 r. (12), w której autorzy opisali supre-sorowe zachowanie takich limfocytów cz³owieka. Jed-nak dopiero badania Najafiana i wsp. (26) prowadzone na myszach przynios³y przekonywuj¹ce dowody na re-gulatorow¹/supresorow¹ rolê limfocytów o fenotypie
CD8+CD28, jak równie¿ na ich udzia³ w mysim
mode-lu choroby autoimmunizacyjnej. Wykazano, ¿e myszy nie posiadaj¹ce cz¹steczki CD28 s¹ naturalnie niewra¿-liwe na czynn¹ indukcjê EAE. Mog³oby to sugerowaæ rolê tej moleku³y w indukcji EAE, jednak stwierdzono, ¿e równie¿ pozbawienie tak zmodyfikowanych myszy
limfocytów CD8+ przywraca podatnoæ na chorobê.
Ponadto myszy pozbawione zarówno cz¹steczki CD8, jak i CD28 (CD8-/-CD28-/-) równie¿ wykazywa³y wra¿-liwoæ na EAE. Poza tym wykazano, ¿e u myszy pozba-wionych cz¹steczki CD8 (CD8-/-) rozwija³o siê EAE o znacznie ciê¿szym przebiegu, w porównaniu do zwie-rz¹t kontrolnych, tj. z ekspresj¹ CD8, a adoptywny trans-fer limfocytów CD8+CD28 do myszy CD8-/-
zmniej-sza³ istotnie nasilenie choroby, podczas gdy podanie
komórek CD8+CD28+ nie wp³ywa³o na jej przebieg.
Godne uwagi jest to, ¿e w niektórych eksperymentach badacze nie sortowali komórek o fenotypie CD8+CD28,
lecz po prostu u¿ywali limfocytów CD8+ pozyskanych
od myszy pozbawionych ekspresji cz¹steczki CD28 i komórki te wykazywa³y dzia³anie supresorowe
porów-nywalne do limfocytów CD8+CD28, wysortowanych
od myszy niezmienionych genetycznie (26). W bada-niach tych wykazano, ¿e limfocyty CD8+CD28
hamo-wa³y produkcjê IFN-ã przez limfocyty CD4+
specyficz-ne dla mielinowej glikoproteiny oligodendrocytów, co prawdopodobnie le¿a³o u podstaw ich profilaktyczne-go i terapeutyczneprofilaktyczne-go dzia³ania.
Wyniki tych badañ jasno wskazuj¹, ¿e brak cz¹stecz-ki CD28 nie jest przypadkowo zbie¿ny z wystêpowa-niem w³aciwoci regulatorowych, lecz ¿e faktycznie je determinuje, jakkolwiek równie¿ obecnoæ cz¹steczki CD8 jest z nimi powi¹zana. Nale¿y przypomnieæ, ¿e cz¹steczka CD28 wystêpuje konstytutywnie na kilku-dziesiêciu % limfocytów CD4+ i CD8+ (choæ z wiekiem
% komórek CD28+ znacznie spada, nawet do 10%
w przypadku limfocytów CD4+), stanowi¹c ich g³ówn¹
moleku³ê kostymuluj¹c¹; poprzez oddzia³ywanie z re-ceptorami CD80 i CD86 na APC bierze udzia³ w akty-wacji (drugi sygna³) limfocytów T (42).
W badaniach in vitro oceniano zarówno antygenowo specyficzne, jak i niespecyficzne limfocyty regulatoro-we o fenotypie CD8+CD28 i na takie dwie grupy
po-dzielono te komórki. Trudno powiedzieæ, czy podzia³ ten i zwi¹zane z nim konkluzje faktycznie odzwierciedlaj¹ stan, jaki ma miejsce in vivo. Antygenowo specyficzne limfocyty regulatorowe CD8+CD28 ró¿ni¹ siê od
swo-ich niespecyficznych odpowiedników zarówno pod wzglêdem fenotypowym, jak i sposobu oraz si³y dzia³a-nia. Fenotyp niespecyficznych antygenowo limfocytów CD8+CD28 zosta³ gruntownie oceniony w badaniach
Fenoglio i wsp. (8), w których stwierdzono m.in., ¿e komórki te s¹ pozbawione ekspresji czynnika transkryp-cyjnego Foxp3 oraz cz¹steczki CD56 (cz¹steczka adhe-zyjna wystêpuj¹ca m.in. na komórkach NK), a ponadto nie wykazuj¹ obecnoci lub ewentualnie nisk¹ ekspre-sjê cz¹steczki CD127, czyli ³añcucha á receptora IL-7. Moleku³a ta jest zaanga¿owana w generowanie i prze-¿ywalnoæ limfocytów pamiêci, a komórki efektorowe posiadaj¹ jej wysok¹ ekspresjê (17). Opieraj¹c siê na
wy-nikach tych badañ, mo¿na okreliæ fenotyp omawianych komórek jako CD8+CD28CD56Foxp3CD127low/.
Wykazano ponadto, ¿e limfocyty te nie wykazywa³y pro-liferacji po stymulacji z u¿yciem ró¿nych antygenów, co sugeruje ich anergiczn¹ naturê (8). Antygenowo nie-specyficzne komórki CD8+CD28 pozbawione s¹
czyn-nika transkrypcyjnego Foxp3 oraz cz¹steczki CD62L (33) i CTLA-4 (26), podczas gdy ich ekspresjê wykazu-j¹ antygenowo swoiste odpowiedniki tych limfocytów (33). Zaburzenia w generowaniu antygenowo
niespe-cyficznych limfocytów CD8+CD28 obserwowano
w przebiegu ró¿nych chorób autoimmunizacyjnych, obejmuj¹cych stwardnienie rozsiane, toczeñ rumienio-waty i twardzinê uk³adow¹ (8, 10), co wspiera hipotezê, ¿e patogeneza tych chorób mo¿e pozostawaæ w zwi¹z-ku z redukcj¹ lub utrat¹ w³aciwoci regulatorowych, przez wy¿ej wymienione komórki (8). Badania z ostat-nich lat wskazuj¹, ¿e limfocyty te mog¹ wywieraæ dzia-³anie protekcyjne przed odrzuceniem przeszczepu w¹t-roby (20, 21).
Mechanizm regulatorowego wp³ywu nieswoistych
antygenowo limfocytów CD8+CD28 by³ okrelany
przez Filaci i wsp. (9). Stwierdzono, ¿e komórki te wy-wieraj¹ dzia³anie supresorowe na proliferacjê DC oraz
antygenowo specyficznych limfocytów CD4+ a
ponad-to hamuj¹ antygenowo specyficzn¹ odpowied cyponad-toponad-tok- cytotok-sycznych limfocytów T poprzez redukcjê ekspresji cz¹-steczek HLA klasy I na powierzchni komórek docelo-wych, a w dzia³aniach tych poredniczy IL-10.
Ludzkie antygenowo specyficzne limfocyty
regula-torowe CD8+CD28 mog¹ byæ generowane in vitro
w wyniku powtarzanej stymulacji komórek jednoj¹drza-stych krwi obwodowej (PBMC) allogenicznymi (23) lub ksenogenicznymi (3) APC b¹d te¿ w³asnymi APC eks-ponowanymi na dzia³anie konwencjonalnych antygenów (15). Limfocyty te rozpoznaj¹ antygen w kontekcie bia-³ek MHC klasy I na stymulacyjnych APC i powoduj¹ ich przekszta³cenie w tolerogenne APC, poprzez indu-kowanie na powierzchni tych komórek hamuj¹cych re-ceptorów ILT-3 i ILT-4 (immunoglobulin-like receptors) oraz poprzez redukcjê ekspresji cz¹steczek kostymulu-j¹cych, takich jak CD80 i CD86 (22, 23). Tak
zmodyfi-kowane APC nie przekazuj¹ limfocytom CD4+
wystar-czaj¹co silnego sygna³u kostymuluj¹cego, w wyniku czego dochodzi do wywo³ania antygenowo
specyficz-nej niereaktywnoci limfocytów CD4+ pomocniczych.
Oprócz anergii tych komórek, tolerogenne APC mog¹ indukowaæ powstawanie limfocytów regulatorowych CD4+CD25+ oraz CD8+CD28 (2, 37). Dochodzi wiêc
do rodzaju dodatniego sprzê¿enia zwrotnego z samo-napêdzaj¹c¹ siê pêtl¹, w której tolerogenne APC gene-ruj¹ powstanie limfocytów regulatorowych, a te z kolei indukuj¹ powstanie tolerogennych APC. Ostatnio opu-blikowane wyniki badañ (30) wiadcz¹, ¿e antygenowo specyficzne limfocyty regulatorowe CD8+CD28 cechuje
znacznie silniejsze dzia³anie supresorowe na komórki docelowe, w porównaniu do ich niespecyficznych od-powiedników. Wskazuje to wiêc, ¿e rozpoznanie anty-genu przez limfocyty CD8+CD28 wzmaga ich
przy-sz³oci komórki te bêd¹ mog³y zostaæ wykorzystane w antygenowo specyficznej terapii immunosupresyjnej (30). Zwa¿ywszy na to, ¿e naiwne limfocyty CD8+CD28
nie posiadaj¹ czynnika transkrypcyjnego Foxp3 i do-piero stymulacja antygenowa wyzwala jego ekspresjê (33), mo¿na stawiaæ hipotezê, ¿e obecnoæ Foxp3
w specyficznych antygenowo limfocytach CD8+CD28
pozostaje w zwi¹zku z ich wzmocnionym dzia³aniem regulatorowym.
Pimiennictwo
1.Bienvenu B., Martin B., Auffray C., Cordier C., Becourt C, Lucas B.: Peripheral CD8+CD25+ T lymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory
activity. J. Immunol. 2005, 175, 246-253.
2.Chang C. C., Ciubotariu R., Manavalan J. S., Yuan J., Colovai A. I., Piazza F., Lederman S., Colonna M., Cortesini R., Dalla-Favera R., Suciu-Foca N.: Tole-rization of dendritic cells by T(S) cells: the crucial role of inhibitory receptors ILT3 and ILT4. Nat. Immunol. 2002, 3, 237-243.
3.Ciubotariu R., Colovai A. I., Pennesi G., Liu Z., Smith D., Berlocco P., Corte-sini R., Suciu-Foca N.: Specific suppression of human CD4+ Th cell responses
to pig MHC antigens by CD8+CD28 regulatory T cells. J. Immunol. 1998, 161,
5193-5202.
4.Correale J., Villa A.: Role of CD8+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in multiple
sclerosis. Ann. Neurol. 2010, 67, 625-638.
5.Cosmi L., Liotta F., Lazzeri E., Francalanci M., Angeli R., Mazzinghi B., Santarlasci V., Manetti R., Vanini V., Romagnani P., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F.: Human CD8+CD25+ thymocytes share phenotypic and
functio-nal features with CD4+CD25+ regulatory thymocytes. Blood 2003, 102,
4107--4114.
6.Dai H., Wan N., Zhang S., Moore Y., Wan F., Dai Z.: Cutting edge: Programmed Death-1 defines CD8+ CD122+ T cells as regulatory versus memory T cells.
J. Immunol. 2010, 185, 803-807.
7.Endharti A. T., RifaI M., Shi Z., Fukuoka Y., Nakahara Y., Kawamoto Y., Takeda K., Isobe K., Suzuki H.: Cutting edge: CD8+CD122+ regulatory T cells
produce IL-10 to suppress IFN-gamma production and proliferation of CD8+ T
cells. J. Immunol. 2005, 175, 7093-7097.
8.Fenoglio D., Ferrera F., Fravega M., Balestra P., Battaglia F., Proietti M., Andrei C., Olive D., Antonio L. C., Indiveri F., Filaci G.: Advancements on phenotypic and functional characterization of non-antigen-specific CD8+CD28
regulatory T cells. Hum. Immunol. 2008, 69, 745-750.
9.Filaci G., Fravega M., Negrini S., Procopio F., Fenoglio D., Rizzi M., Brenci S., Contini P., Olive D., Ghio M., Setti M., Accolla R. S., Puppo F., Indiveri F.: Nonantigen specific CD8+ T suppressor lymphocytes originate from CD8+CD28
T cells and inhibit both T-cell proliferation and CTL function. Hum. Immunol. 2004, 65, 142-156.
10.Filaci G., Rizzi M., Setti M., Fenoglio D., Fravega M., Basso M., Ansaldo G., Ceppa P., Borgonovo G., Murdaca G., Ferrera F., Picciotto A., Fiocca R., Torre G., Indiveri F.: Non antigen-specific CD8(+) T suppressor lymphocytes in diseases characterized by chronic immune responses and inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005, 1050, 115-123.
11.Filaci G., Suciu-Foca N.: CD8+ T suppressor cells are back to the game: are
they players in autoimmunity? Autoimmun. Rev. 2002, 1, 279-283.
12.Freedman M. S., Ruijs T. C., Blain M., Antel J. P.: Phenotypic and functional characteristics of activated CD8+ cells: a CD11bCD28 subset mediates
non-cytolytic functional suppression. Clin. Immunol. Immunopathol. 1991, 60, 254-267.
13.Hahn B. H., Singh R. P., La Cava A., Ebling F. M.: Tolerogenic treatment of lupus mice with consensus peptide induces Foxp3-expressing, apoptosis--resistant, TGFbeta secreting CD8+ T cell suppressors. J. Immunol. 2005, 175,
7728-7737.
14.Hancock W. W., Lu B., Gao W., Csizmadia V., Faia K., King J. A., Smiley S. T., Ling M., Gerard N. P., Gerard C.: Requirement of the chemokine receptor CXCR3 for acute allograft rejection. J. Exp. Med. 2000, 192, 1515-1520. 15.Jiang S., Tugulea S., Pennesi G., Liu Z., Mulder A., Lederman S., Harris P.,
Cortesini R., Suciu-Foca N.: Induction of MHC-class I restricted human sup-pressor T cells by peptide priming in vitro. Hum. Immunol. 1998, 59, 690-699. 16.Jiang L., Yang P., He H., Li B., Lin X., Hou S., Zhou H., Huang X., Aize K.: Increased expression of Foxp3 in splenic CD8+ T cells from mice with anterior
chamber-associated immune deviation. Mol. Vis. 2007, 13, 968-974. 17.Kaech M., Tan J. T., Wherry E. J., Konieczny B. T., Surh C. D., Ahmed R.:
Selective expression of the interleukin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells. Nat. Immunol. 2003, 4, 1191-1198. 18.Kapp J. A., Honjo K., Kapp L. M., Xu X., Cozier A., Bucy R. P.: TCR transgenic
CD8+ T cells activated in the presence of TGFbeta express FoxP3 and mediate
linked suppression of primary immune responses and cardiac allograft rejec-tion. Int. Immunol. 2006, 18, 1549-1562.
19.Lee Y. H., Ishida Y., Rifai M., Shi Z., Isobe K., Suzuki H.: Essential role of CD8+CD122+ regulatory T cells in the recovery from experimental autoimmune
encephalomyelitis. J. Immunol. 2008, 180, 825-832.
20.Lin Y. X., Yan L. N., Li B., Wang L. L., Wen T. F., Zeng Y., Wang W. T., Zhao J. C., Yang J. Y., Xu M. Q., Ma Y. K., Chen Z. Y., Bai Y. J.: A significant expansion of CD8+ CD28 T-suppressor cells in adult-to-adult living donor liver transplant
recipients. Transplant. Proc. 2009, 41, 4229-4231.
21.Liu Y., Chen N., Chen G., You P.: The protective effect of CD8+CD28 T
suppressor cells on the acute rejection responses in rat liver transplantation. Transplant. Proc. 2007, 39, 3396-3403.
22.Liu Z., Tugulea S., Cortesini R., Lederman S., Suciu-Foca N.: Inhibition of CD40 signaling pathway in antigen presenting cells by T suppressor cells. Hum. Immunol. 1999, 60, 568-574.
23.Liu Z., Tugulea S., Cortesini R., Suciu-Foca N.: Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class Irestricted CD8+CD28 T cells. Int. Immunol.
1998, 10, 775-783.
24.Maggi E., Cosmi L., Liotta F., Romagnani P., Romagnani S., Annunziato F.: Thymic regulatory T cells. Autoimmun. Rev. 2005, 4, 579-586.
25.Mahic M., Henjum K., Yaqub S., Bjørnbeth B. A., Torgersen K. M., Taskén K., Aandahl E. M.: Generation of highly suppressive adaptive CD8(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T cells by continuous antigen stimulation. Eur. J. Immunol. 2008, 38, 640-646.
26.Najafian N., Chitnis T., Salama A. D., Zhu B., Benou C., Yuan X., Clarkson M. R., Sayegh M. H., Khoury S. J.: Regulatory functions of CD8+CD28 T cells in an
autoimmune disease model. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1037-1048.
27.Niederkorn J. Y.: Anterior chamber-associated immune deviation and its impact on corneal allograft survival. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2006, 11, 360-365. 28.Pomié C., Ménager-Marcq I., van Meerwijk J. P.: Murine CD8+ regulatory
T lymphocytes: the new era. Hum. Immunol. 2008, 69, 708-714.
29.Poussier P., Ning T., Banerjee D., Julius M. A.: Unique subset of self-specific intraintestinal T cells maintains gut integrity. J. Exp. Med. 2002, 195, 1491-1497. 30.Renner P., Popp F. C., Eggenhofer E., Slowik P., Piso P., Geissler E. K., Schlitt H. J., Dahlke M. H.: Antigen-specific recognition is critical for the function of regulatory CD8(+)CD28() T cells. Transpl. Immunol. 2010, 22, 144-149. 31.Rifai M., Kawamoto Y., Nakashima I., Suzuki H.: Essential roles of CD8+CD122+
regulatory T cells in the maintenance of T cell homeostasis. J. Exp. Med. 2004, 200, 1123-1134.
32.Rifai M., Shi Z., Zhang S. Y., Lee Y. H., Shiku H., Isobe K., Suzuki H.: CD8+CD122+ regulatory T cells recognize activated. T cells via conventional
MHC class I-alphabetaTCR interaction and become IL-10-producing active regulatory cells. Int. Immunol. 2008, 20, 937-947.
33.Scotto L., Naiyer A. J., Galluzzo S., Rossi P., Manavalan J. S., Kim-Schulze S., Fang J., Favera R. D., Cortesini R., Suciu-Foca N.: Overlap between molecular markers expressed by naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells and
antigen specific CD4+CD25+ and CD8+CD28 T suppressor cells. Hum.
Immu-nol. 2004, 65, 1297-1306.
34.Seo S. K., Choi J. H., Kim Y. H., Kang W. J., Park H. Y., Suh J. H., Choi B. K., Vinay D. S., Kwon B. S.: 4-1BB-mediated immunotherapy of rheumatoid arthritis. Nat. Med. 2004, 10, 1088-1094.
35.Shi Z., Okuno Y., Rifai M., Endharti A. T., Akane K., Isobe K., Suzuki H.: Human CD8+CXCR3+ T cells have the same function as murine CD8+CD122+
Treg. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 2106-2119.
36.Shi Z., Rifai M., Lee Y. H., Shiku H., Isobe K., Suzuki H.: Importance of CD80/ CD86CD28 interactions in the recognition of target cells by CD8+CD122+
regulatory T cells, Immunology 2008, 124, 121-128.
37.Suciu-Foca N., Manavalan J. S., Scotto L., Kim-Schulze S., Galluzzo S., Naiyer A. J., Fan J., Vlad G., Cortesini R.: Molecular characterization of allo-specific T suppressor and tolerogenic dendritic cells: review. Int. Immunophar-macol. 2005, 5, 7-11.
38.Sugita S., Futagami Y., Horie S., Mochizuki M.: TGFâ-producing Foxp3+ CD8+
CD25+ T cells induced by iris pigment epithelial cells display regulatory
pheno-type and acquire regulatory functions. Exp. Eye Res. 2007, 85, 626-636. 39.Suzuki H., Kundig T. M., Furlonger C., Wakeham A., Timms E., Matsuyama T.,
Scimits R., Simard J. J. L., Ohashi P. S., Griesser H., Taniguchi T., Paige C. J., Mak T. W.: Deregulated T cell activation and autoimmunity in mice lacking interleukin-2 receptor â. Science 1995, 268, 1472-1476.
40.Suzuki H., Shi Z., Okuno Y., Isobe K.: Are CD8+CD122+ cells regulatory T cells
or memory T cells? Hum. Immunol. 2008, 69, 751-754.
41.Tang X., Maricic I., Purohit N., Bakamjian B., Reed-Loisel L. M., Beeston T., Jensen P., Kumar V.: Regulation of immunity by a novel population of Qa-1-restricted CD8alphaalpha+ TCRalphabeta+ T cells. J. Immunol. 2006, 177, 7645-7655.
42.Weng N. P., Akbar A. N., Goronzy J.: CD28() T cells: their role in the age--associated decline of immune function. Trends Immunol. 2009, 30, 306-312. 43.Zimring J. C., Levery S. B., Kniep B., Kapp L. M., Fuller M., Kapp J. A.: CD75s
is a marker of murine CD8(+) suppressor T cells. Int. Immunol. 2003, 15, 1389--1399.
Adres autora: dr Tomasz Malanka, ul. ¯o³nierska 14C/310, 10-561 Olsztyn; e-mail: tomasz.maslanka@uwm.edu.pl
