amyloidoza serca związana z wild-type
transtyretyną – starcza amyloidoza serca:
manifestacja kliniczna
i diagnostyka nieinwazyjna
Wild-type transthyretin cardiac amyloidosis – senile cardiac amyloidosis: clinical
manifestation and non-invasive diagnostic approach
dr n. med. Magdalena Rostek-Bogacka
1, lek. Marcin Konopka
2, dr n. med. Jacek
Sawicki
3, lek. Monika Tomaszewska-Kiecana
1, prof. dr hab. n. med. Marek Kuch
11 Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny,
Mazowiecki Szpital Wojewódzki Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Marek Kuch
2 Zakład Kardiologii Sportowej i Nieinwazyjnej Diagnostyki Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Wojewódzki Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Wojciech Braksator
3 Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej, Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych,
II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Wojewódzki Kierownik Zakładu: dr n. med. Maciej Janiszewski
“Copyright by Medical Education”
Wstęp
Gwałtowne starzenie się populacji stawia klinicystów przed problemem diagnostyki coraz większej liczby potencjalnych pacjentów z chorobami układu sercowo- -naczyniowego oraz rozróżniania poszczególnych typów amyloidozy (tab. 1). Amyloidoza starcza, będąca konse-kwencją gromadzenia się prawidłowej cząsteczki – trans- tyretyny typu dzikiego (TTR typu wild) w sercu, może się okazać najczęstszym typem amyloidozy. Ostatnie ba-dania dowodzą, że stwierdza się ją u znacznego odsetka osób z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzu-tową lewej komory (HFPEF, heart failure with preserved
ejection fraction). W badaniach autopsyjnych częstość jej
występowania u osób powyżej 80. r.ż. wynosiła 25% i do-tyczyła głównie mężczyzn.
Opis przypadku
Przedstawiamy 83-letniego mężczyznę z kolejnym za-ostrzeniem niewydolności serca oraz z chorobą wieńwą, po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG,
co-ronary artery bypass grafting) przed laty, po zawale ściany
dolnej serca leczonym angioplastyką prawej tętnicy wień-cowej w 2011 r. Ponadto schorzeniami współistniejącymi były nadciśnienie tętnicze oraz przewlekła choroba nerek w stadium 3. Dwie poprzednie hospitalizacje z tych sa-mych powodów miały miejsce w ciągu mijających 12 mie-sięcy. W trakcie ostatniej hospitalizacji wykonano korona-rografię i by-passografię, w której uwidoczniono stabilny obraz miażdżycy nasierdziowych tętnic wieńcowych oraz prawidłowo funkcjonujące pomosty aortalno-wieńcowe. W badaniu przedmiotowym zwracały uwagę: masywne
obrzęki kończyn dolnych do połowy ud oraz okolicy krzy-żowej, duża ilość płynu w prawej jamie opłucnowej się-gająca do V żebra oraz umiarkowana ilość płynu w jamie otrzewnowej. Ciśnienie tętnicze wykazywało tendencję do niskich wartości, wynosiło ok. 100/70 mmHg, czynność serca była miarowa – 70/min, saturacja utrzymywała się na poziomie 92%. Badanie radiologiczne klatki piersiowej potwierdziło obecność dużej ilości płynu w prawej jamie opłucnowej oraz zastój w krążeniu płucnym. W zapisie EKG stwierdzono rytm zatokowy, 68/min, blok przed-sionkowo-komorowy I stopnia oraz załamki Q w od-prowadzeniach II, III, aVF. Ponadto zwracał uwagę niski woltaż QRS w odprowadzeniach kończynowych (ryc. 1). W badaniach biochemicznych poza podwyższonym w niewielkim stopniu stężeniem troponiny I – 0,17 ng/ml (norma < 0,1 ng/ml), kreatyniny – 1,6 mg/dl (norma 0,6–
1,3 mg/dl) oraz podwyższonym stężeniem BNP – 3103 pg/ml (norma 0–450 pg/ml) nie stwierdzono istotnych odchyleń. Badanie echokardiograficzne ujawniło istotne pogrubienie mięśnia lewej komory z zaznaczoną ziarni-stą, połyskliwą strukturą mięśnia (IVSd – 16 mm) (ryc. 2). Frakcja wyrzutowa lewej komory była zachowana – EF 50%, zobrazowano niewielki obszar akinezy w zakresie pozawałowego uszkodzenia w obrębie ściany dolnej. Po-nadto stwierdzono ciężką dysfunkcję rozkurczową lewej komory – trzeciego stopnia z restrykcyjnym profilem na-pływu mitralnego oraz podwyższonym ciśnieniem napeł-niania w lewej komorze E/e’ = 16 (ryc. 3). Dodatkowo za pomocą techniki speckle-tracking zaobserwowano obni-żoną wartość globalnego odkształcenia podłużnego (GLS,
global longitudinal strain) – -8,8%, głównie w segmentach
podstawnych i środkowych (ryc. 4). Mimo intensywnego
tabela 1. Wybrane typy amyloidozy.
typ amyloidozy prekursor Lokalizacja
Amyloidoza pierwotna (AL) łańcuch lekki immunoglobuliny szpiczak, gammapatia nerki, serce, wątroba Systemowa amyloidoza (AA) osoczowe białko amyloidu RZS, choroby
reuma-tyczne i zapalne nerki, wątroba, przewód pokarmowy, ser-ce, śledziona, ośrodkowy układ nerwowy Amyloidoza dziedziczna (ATTR) transtyretyna obwodowy układ nerwowy, serce SSA, ATTRwt (starcza amyloidoza) transtyretyna typu wild serce
Istnieją różne postaci choroby, każda z nich charakteryzuje się różnymi objawami klinicznymi, rokowaniem i wymaga właściwego leczenia.
rycina 3. Badanie echokardiograficzne. Obniżona prędkość ruchu bocznego fragmentu pierścienia zastawki mitralnej przy
wyko-rzystaniu techniki dopplera tkankowego e’ = 4 cm/s oraz podwyższony stosunek E/e’ = 15,76 – cechy zaawansowanej dysfunkcji rozkurczowej.
rycina 4. Badanie echokardiograficzne techniką speckle-tracking. Obniżony indeks odkształcenia podłużnego, względnie
zacho-wane odkształcenie podłużne w segmentach koniuszkowych.
leczenia farmakologicznego, forsowania diurezy lekami moczopędnymi o różnym punkcie uchwytu w maksymal-nych tolerowaw maksymal-nych dawkach nie uzyskano oczekiwane-go efektu diuretyczneoczekiwane-go i zmniejszenia obrzęków. Z teoczekiwane-go względu pacjenta skierowano na leczenie nerkozastępcze. Po 4 zabiegach hemodializy uzyskano całkowite ustąpie-nie obrzęków obwodowych i poprawę diurezy. Ponad-to w trakcie hospitalizacji dwukrotnie wykonano zabieg pleurocentezy, ewakuując każdorazowo po ok. 1000 ml płynu o charakterze przesięku. Z uwagi na brak popra-wy po standardowej terapii oraz na podstawie obrazu echokardiograficznego wysunięto podejrzenie amyloido-zy serca. Wykonano biopsję tkanki tłuszczowej tułowia, a barwienie czerwienią Kongo potwierdziło obecność zło-gów amyloidu. Ponieważ podejrzewano wstępnie amylo-idozę, wykluczono gammapatię, białkomocz, zespół ner-czycowy oraz inne choroby przewlekłe i zapalne.
W dalszej obserwacji doszło ponownie do pogorszenia stanu ogólnego pacjenta, narastania dużej ilości płynu w opłucnej i zwiększania obrzęków obwodowych.
W ko-lejnej dobie dołączyło się migotanie przedsionków, do-datkowo pogarszając niewydolność serca. Zintensyfiko-wano leczenie, jednak tym razem nie uzyskano poprawy stanu ogólnego. W kolejnej dobie pacjent zmarł.
dyskusja
Amyloidoza serca charakteryzuje się odkładaniem amy-loidu w sercu, co w konsekwencji prowadzi do kardio-miopatii restrykcyjnej oraz zaburzeń przewodzenia. Wy-stępujące u prezentowanego pacjenta objawy głównie prawokomorowej niewydolności serca z echokardiogra-ficznymi cechami restrykcji, z istotnym pogrubieniem mięśnia lewej komory oraz zachowaną frakcją wyrzutową nasunęły podejrzenie amyloidozy. Brak poprawy po stan-dardowej terapii zmusił nas do pogłębienia diagnostyki. Uwzględnienie w różnicowaniu amyloidozy pozwoliło do-strzec cechy, które przemawiały za jej rozpoznaniem. Nie-wydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową u osoby bez nadciśnienia tętniczego lub pojawienie się hipotensji u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym czy nietolerancja
powszechnie stosowanych leków hipotensyjnych, takich jak: inhibitory ACE i β-adrenolityki, wywiad obustronne-go zespołu cieśni nadgarstka – przemawiają za rozpozna-niem amyloidozy. W obrazie klinicznym często dominują objawy prawokomorowej niewydolności serca: hepato-megalia, wodobrzusze, obrzęki kończyn dolnych.
ATTRwt dotyka osoby po 60. r.ż., prawie wyłącznie mężczyzn, i często jest mylnie traktowana jako choroba nadciśnieniowa. Objawy choroby z reguły są wolno po-stępujące. Według danych z literatury średnia przeżycia pacjentów z ATTRwt wynosi 7,5 roku od pierwszej ma-nifestacji, co wiąże się ze znacznie lepszym rokowaniem w porównaniu z amyloidozą AL serca, w której średnia przeżycia wynosi 8–15 miesięcy. Amyloidoza AL wystę-puje rzadziej, do zajęcia serca dochodzi w 30–50% przy-padków choroby. Prawdopodobieństwo amyloidozy star-czej u naszego pacjenta jest większe aniżeli AL, również ze względu na brak objawów pozasercowych, takich jak: dyskrazja komórek, zespół nerczycowy, neuropatia auto-nomiczna, choroba układu oddechowego, objawy der-matologiczne, powiększenie języka i łatwe krwawienia, przemawiające za amyloidozą systemową.
Złoty standard w diagnostyce amyloidozy serca sta-nowią biopsja miokardium oraz badanie immunoche-miczne. Jednak ryzyko zabiegu oraz ewentualne błędy próbkowania ograniczają przydatność kliniczną tej me-tody, szczególnie u starszych osób, które niechętnie pod-dają się tego typom procedurom. Ponadto w bogatym arsenale nieinwazyjnych metod diagnostycznych biopsja miokardium stała się już historycznym standardem. Do-datkowo w diagnostyce amyloidozy układowej wykonuje się najmniej inwazyjną biopsję aspiracyjną tkanki tłusz-czowej brzucha (czułość 54–82%) lub błony śluzowej odbytnicy (czułość 69–97%), biopsję dziąsła, szpiku czy też ślinianki wargowej (czułość 80–100%). Najistotniejsze jest histopatologiczne potwierdzenie złogów amyloidu w tkankach i określenie typu białka prekursorowego. Na-dal standardem w diagnostyce amyloidozy jest barwienie czerwienią Kongo. Należy pamiętać, że barwienie nie różnicuje typu amyloidozy. W celu określenia typu białka prekursorowego wykonuje się badania immunohistoche-miczne. Zatem czy możliwe jest rozpoznanie amyloidozy za pomocą badań nieinwazyjnych?
Diagnostyka nieinwazyjna: badanie echokardiograficzne z opcją dopplera tkankowego oraz techniki speckle-track-
ing, rezonans magnetyczny serca, scyntygrafia, a także
rutynowo wykonywane badanie elektrokardiograficz-ne (EKG) czy biomarkery, dostarcza wielu znaczących informacji, które wraz z obrazem klinicznym mogą być cenne w ustaleniu diagnozy. Niski woltaż QRS w odpro-wadzeniach kończynowych i przedsercowych w EKG jest zjawiskiem spotykanym aż u 46% chorych na amyloidozę serca. Odpowiednio 40% pacjentów z amyloidozą starczą ATTRwt ma typowy niski woltaż w porównaniu z 60% pacjentów z amyloidozą pierwotną AL. Ponadto częstym objawem elektrokardiograficznym jest tzw.
pseudo-in-farct pattern (brak progresji R w odprowadzeniach
koń-czynowych), występujący u 47% pacjentów z amyloidozą obejmującą serce. Węzeł zatokowy i przedsionkowo-ko-morowy są często nacieczone przez amyloid, co powo-duje ich dysfunkcję. Nierzadko wipowo-duje się blok dwuwiąz-kowy z progresją do bloku całkowitego, wymagający wszczepienia układu stymulującego. Depozyty substancji w ścianach przedsionków predysponują do migotania przedsionków. Poza tym mogą występować komorowe zaburzenia rytmu serca z powodu rozlanego włóknienia miokardium [1, 2].
W badaniu echo stwierdza się postępującą dysfunkcję rozkurczową lewej komory z restrykcją, pogrubienie ścian lewej komory. Warto zaznaczyć, że przerost lewej komory jest większy w AL niż ATTR. Ziarninowanie czy świecenie, tzw. sparking miokardium, są charakterystycz-ne zwłaszcza w kombinacji z powiększeniem obu przed-sionków. Zaawansowane techniki echokardiograficzne dostarczają więcej danych charakteryzujących ATTRwt. W amyloidozie serca ATTRwt stwierdza się znaczne obniżenie odkształcenia podłużnego (LS, longitudinal
strain) w podstawnej i środkowej części ścian,
z relatyw-nie zachowanym koniuszkiem, zwane cherry on top, tym-czasem w kardiomiopatii przerostowej i stenozy aortal-nej obniżone LS obserwuje się w obszarach największego przerostu. Redukcja LS w segmentach podstawnych i wy-soki stosunek E/e’ sugerują wczesne stadia amyloidozy serca. Kombinacja apical sparing i redukcja stosunku ob-jętości wyrzutowej do obob-jętości miokardium, tzw. MCF (myocardial contraction fraction), sugeruje ATTRwt [3]. W przebiegu amyloidozy serca stwierdza się podwyż-szone stężenie biomarkerów sercowych troponiny T i I oraz peptydu natriuretycznego (BNP, brain natriuretic
peptide). Przyczynami wzrostu stężenia troponin są
deponowaniem amyloidu w obrębie naczyń i pozanaczy-niowo. Z kolei dysfunkcja rozkurczowa oraz zwiększona ekspresja genów dla peptydów natriuretycznych powo-dują podwyższone stężenie NT-proBNP. Podwyższone stężenie biomarkerów jest czynnikiem złego rokowania. Dużą wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu amy-loidozy ma rezonans magnetyczny serca, umożliwiają-cy dokładną ocenę struktury miokardium. Obecne jest charakterystyczne późne wzmocnienie po podaniu ga-dolinium, zlokalizowanego podwsierdziowo i śródmię-śniowo, ale bez objęcia obszarów typowych dla zasięgu poszczególnych tętnic wieńcowych. W badaniach staty-stycznie częściej stwierdza się rozsiane podwsierdziowe późne wzmocnienie w AL oraz pełnościenne w ATTR. Scyntygrafia z użyciem technetu znakowanego piro-fosforanami lub kwasem 3,3-difosfono-1,2-propanodi-karboksylowym (DPD) umożliwia lokalizację złogów transtyretyny. Wychwyt izotopów w ATTR jest bardziej intensywny, prawdopodobnie w związku z większą ilo-ścią zgromadzonego wapnia w złogach amyloidu. Uważa się, że jest to metoda, która ze 100-procentową czułością i swoistością różnicuje ATTR i AL, a ponadto ma war-tość prognostyczną [4, 5].
Opisany przypadek pacjenta z amyloidozą serca i po-zytywnym barwieniem na amyloid tkanki tłuszczowej z biopsji powłok brzucha stanowi przykład postępowania diagnostycznego przy podejrzeniu amyloidozy. Badania takie jak: zaawansowane techniki echo, rezonans
magne-tyczny oraz charakterystyka kliniczna pacjenta, wydają się wystarczające do postawienia diagnozy. Pierwotna amyloidoza serca i amyloidoza starcza serca wymagają zróżnicowania i wdrożenia innej terapii. ATTRwt nie jest chorobą łagodną. Według danych z badań kohortowych średnia przeżycia od ustalenia rozpoznania wynosiła 43 miesiące. Obecnie brak swoistej terapii w amyloidozie starczej. Optymizmem napawa fakt, że potencjalne nowe leki są w późnej fazie badań klinicznych. Fundamentem terapii nadal pozostają diuretyki. Stosowanie digoksyny jest obarczone toksycznością wynikającą z wiązania leku przez włókna amyloidu, podawanie inhibitorów ACE i azotanów wiąże się zaś z hipotensją. Problem starczej amyloidozy serca jest niedoszacowany. W związku ze sta-rzeniem się populacji ATTRwt stanie się najczęściej spo-tykanym typem amyloidozy serca.
adres dO kOrespONdeNCji
dr n. med. Magdalena rostek-Bogacka
Katedra Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrz-nych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny,
Mazowiecki Szpital Wojewódzki 03-258 Warszawa, ul. Kondratowicza 8 e-mail: magda.rostek@vp.pl Wkład autorów/Authors’ contributions: Rostek-Bogacka M.: 60; Konopka M.: 10%; Sawicki J.: 10%; Tomaszewska-Kiecana M.: 10%; Kuch M.: 10%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
streszCzeNie
Amyloidoza jest chorobą wywołaną pozakomórkowym odkładaniem się nierozpuszczalnych białek o budowie włó-kienkowej. Depozyty amyloidu mogą się gromadzić w wielu narządach (postać układowa) oraz – rzadziej – miejsco-wo (postać zlokalizowana). Do narządów najczęściej objętych chorobą należą: serce, nerki, wątroba oraz przewód pokarmowy. Podstawą klasyfikacji amyloidozy jest typ białka prekursorowego tworzącego strukturę włókienkową amyloidu. Najczęstsze rodzaje amyloidozy układowej to amyloidoza pierwotna związana z łańcuchami lekkimi im-munoglobulin AL i amyloidoza związana z białkiem transportującym tyroksynę i wiążącym retinol – transtyretyną ATTR. Z kolei ATTR może być wynikiem dziedziczenia mutacji w genach transtyretyny ATTRm lub może stanowić dzi-ką formę choroby ATTRwt (ATTR wild-type) z prawidłową cząsteczdzi-ką transtyretyny, znaną też jako starcza amyloidoza serca. Wciąż niejasna patogeneza i zróżnicowana etiologia choroby nastręczają trudności diagnostycznych opóźniają-cych właściwe rozpoznanie i leczenie.
W pracy przedstawiono przypadek pacjenta z chorobą wieńcową, na którą nałożyła się starcza amyloidoza serca, co w obrazie klinicznym skutkowało objawami ciężkiej, trudno leczącej się niewydolności serca.
słowa kluczowe: starcza amyloidoza serca, transtyretyna typu dzikiego
aBstraCt
Cardiac amyloidosis is a rare metabolic storage disease. Wild-type transthyretin amyloidosis (ATTRwt), also known as senile cardiac amyloidosis (SCA), is more common and must be differentiated from other amyloid types. We present a case of senile cardiac amyloidosis SCA diagnosed in a patient with signs and symptoms of congestive heart fail-ure and discuss the clinical feather and imaging study findings a clinician should evaluate to avoid underdiagnosis of SCA.
key words: senile cardiac amyloidosis, wild-type transthyretin
piśmiennictwo:
1. Narotsky D.L., Castano A., Weinsaft J.W.: Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis: Novel Insights From Advanced Imaging. Can. J. Cardiol. 2016; 32(9): 1166.e1-1166.e10.
2. Rapezzi C., Lorenzini M., Longhi S. et al.: Cardiac amyloidosis: the great pretender. Heart Fail. Rev. 2015; 20: 117-124.
3. Rapezzi C., Merlini G., Quarta C.C. et al.: Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinicall courses of the 3 main types. Circulation 2009; 120: 1203-1212.
4. Di Bella G., Pizzino F., Minutoli F. et al.: The mosaic of the cardiac amyloidosis: role of the imaging in subtypesand stages of the disease. Eur. Heart J. Car-diovasc. Imaging 2014; 15: 1307-1315.
