BEATA KOWALSKA-KROCHMAL
POLIMYKSYNY – MIEJSCE WE WSPÓŁCZESNEJ MEDYCYNIE
POLYMYXINS – A PLACE IN MODERN MEDICINE
STRESZCZENIE: W pracy omówiono znaczenie polimyksyn w leczeniu ciężkich zakażeń, zwłaszcza wywoływanych przez wielooporne szczepy bakterii. Przedstawiono charakterysty-kę polimyksyn, ze szczególnym uwzględnieniem dostępnej w Polsce kolistyny (kolistymetatu sodowego). Omówiono mechanizm i zakres działania, a także wskazania do stosowania tego antybiotyku. Opisano aktualne zasady dawkowania, zwiększające szansę na skuteczną terapię kolistyną. Zwrócono też uwagę na rozwijającą się oporność bakterii na coraz częściej stosowa-ne polimyksyny.
SŁOWA KLUCZOWE: kolistyna, polimyksyny
ABSTRACT: The paper discusses the importance of polymyxin in the treatment of severe infec-tions, especially those caused by multi-resistant strains of bacteria. It was presented the cha-racteristics of polymyxin, with particular emphasis available in Poland c olistin (co listimethate sodium). It was described the mechanism and scope of action and indications for use of this antibiotic. The paper presents current rules of use and dosage increase the chance of success-ful treatment co listin. Attention was also paid to the growing resistance of bacteria to more and more used polymyxin.
KEY WORDS: c olistin, polymyxin
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal@umed. wroc.pl Wpłynęło: 25.08.2016 Zaakceptowano: 09.09.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016046
WSTĘP
Polimyksyny są znane od lat 40. XX wieku. Stosowanie ich jednak zostało znacznie ograniczone w latach 70. XX wieku z uwagi na stwierdzaną nefro- i neurotoksycz-ność [1]. Wpływ na zaniechanie stosowania tej grupy an-tybiotyków w podaniu ogólnym miało również pojawienie się aminoglikozydów, uznawanych wówczas za mniej tok-syczne, o szerszym zakresie działania i bardziej efektywnych w leczeniu [2]. Stale w użyciu były tylko preparaty w poda-niu miejscowym w postaci maści i kropli. XXI wiek jest jed-nak wielkim powrotem polimyksyn, które okazały się ak-tywne nawet wobec najbardziej opornych bakterii [1, 3–7]. W obrębie polimyksyn opisano 5 preparatów, określonych literami od A do E, jednak tylko polimyksyny B i E znalazły
zastosowanie kliniczne [8]. Cała grupa należy do antybioty-ków polipeptydowych.
MECHANIZM I SPOSÓB DZIAŁANIA
POLIMYKSYN
Mechanizm i sposób działania polimyksyn opiera się na konkurencji kationowych cząsteczek antybiotyku z jo-nami wapnia i magnezu, które zapewniają stabilizację li-popolisacharydu (LPS) obecnego w ścianie komórkowej Gram-ujemnych pałeczek. Wyparcie jonów z receptorów prowadzi do inaktywacji LPS oraz depolimeryzacji błony komórkowej i ucieczki ważnych składników z komórki bak-teryjnej. Efektem takiego działania jest też śmierć komórki,
w związku z czym polimyksyny są antybiotykami bakterio-bójczymi [8–10]. Istnieje też hipoteza, zgodnie z którą poli-myksyny mogą doprowadzać do szybkiej śmierci komórek bakterii Gram-ujemnych poprzez indukcję niekontrolowa-nego tworzenia i nagromadzenia rodników hydroksylowych działających niszcząco na DNA, lipidy i białka. Obecność takich rodników hydroksylowych stwierdzono u
Acineto-bacter baumannii odpowiedzialnych za zakażenia, w
któ-rych stosowane były polimyksyny [11].
ZAKRES DZIAŁANIA POLIMYKSYN
Polimyksyny należą do antybiotyków o wąskim za-kresie działania. Są aktywne tylko wobec niektórych Gram-ujemnych pałeczek (Tabela 1). Nie wykazują nato-miast aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, beztle-nowców, Gram-ujemnych bakterii z rodzaju Neisseria,
Mo-raxella oraz pałeczek jelitowych: Proteus spp., Morganella morganii, Providencia spp., Serratia spp. Edwardsiella spp.,
a także pałeczek niefermentujących, takich jak:
Burkholde-ria cepacia complex i BurkholdeBurkholde-ria maleli [12, 13]. Zmienną
aktywność mogą wykazywać wobec Haemophilus spp.
i Ste-notrophomonas maltophilia.
Polimyksyna B różni się tylko jednym aminokwasem od polimyksyny E, ta ostatnia zawiera D-leucynę, a pierw-sza – D-fenyloalaninę [10, 14]. Polimyksyna B jest dostępna bezpośrednio w aktywnej postaci, co przyczynia się do szyb-szego – niż w przypadku polimyksyny E (prolek) – osiągania w surowicy wymaganego stężenia terapeutycznego [1, 15]. Według wielu autorów eliminacja na drodze pozanerkowej przyczynia się do braku konieczności korygowania daw-ki przy niewydolności nerek, nawet w terapii nerkozastęp-czej [1, 15–18]. Polimyksyna B – mimo że została odkryta przed polimyksyną E – jest bardzo słabo rozpowszechniona na świecie, dostępna w postaci dożylnej jedynie w nielicz-nych krajach, takich jak Stany Zjednoczone, Brazylia, Sin-gapur [1]. Ograniczona dostępność wpływa na brak badań, zwłaszcza klinicznych, dotyczących tego antybiotyku, dlate-go wiedza na temat polimyksyny B i jej losów w organizmie jest nadal znikoma. Znacznie powszechniej na świecie sto-sowana jest polimyksyna E, czyli kolistyna.
Kolistyna ma ten sam mechanizm, sposób i zakres dzia-łania co polimyksyna B, jednak w przeciwieństwie do niej dostępna jest w postaci proleku, co znacząco wpływa na od-mienne właściwości farmakokinetyczne. Niestety przez wie-le lat – mimo dostępności tego antybiotyku – wiedza na jego temat była bardzo ograniczona, a dostępne dane oparte na niemiarodajnych wynikach. Stosowane przez lata meto-dy mikrobiologiczne nie pozwalały na rozróżnienie w prób-kach proleku oraz aktywnej kolistyny, nie uwzględniały rów-nież konwersji jednej formy w drugą już w trakcie badań
in vitro. Dopiero ostatnie lata, kiedy to bezradność wobec
wieloopornych bakterii wymusiła częstsze stosowanie koli-styny, przyczyniły się do intensywnych badań nad tym an-tybiotykiem – zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wprowadzenie do badań wysoko sprawnej chromatografii cieczowej lub jej łącznego wykorzystania ze spektrometrią masową przyczyniło się do powstania nowej, znacznie bar-dziej wiarygodnej wiedzy na temat kolistyny [19].
KOLISTYNA
FARMAKOKINETYKA KOLISTYNY
Kolistyna jest dostępna w postaci nieaktywnego kolisty-metatu sodowego (ang. c olistin methatesulfonate – CMS), który dopiero w organizmie pacjenta ulega przekształceniu do aktywnej mikrobiologicznie formy. Niestety proces ak-tywacji antybiotyku jest powolny i może trwać od 48 do 72 godzin, kiedy to omawiany antybiotyk osiąga stężenie tera-peutyczne wymagane w celu powodzenia leczenia [20]. Pro-ces uzyskania pożądanych stężeń utrudnia też fakt, iż tyl-ko niewielka część CMS, otyl-koło 20% lub nawet mniej, ulega aktywacji, a pozostałe około 80% w nieaktywnej formie jest wydalane przez nerki [19–21]. Szczególnie trudne – a na-wet wręcz niemożliwe – staje się uzyskanie stężeń terapeu-tycznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek [21]. Ga-ronzik i wsp. wykazali, że przy klirensie kreatniny powyżej 80 ml/minutę eliminacja CMS następuje szybciej niż prze-kształcenie do formy aktywnej [21]. Przy takich parame-trach oraz zastosowaniu zalecanej obecnie dawki 9 ml IU kolistymetatu sodowego (300 mg aktywnej kolistyny), anty-biotyk osiąga stężenie w fazie stacjonarnej <2 mg/l, podczas gdy zgodnie z najnowszymi badaniami skuteczność spełnio-na jest przy stężeniu w surowicy w fazie stacjospełnio-narnej 2 mg/l i jednocześnie minimalnym stężeniu hamującym (ang. mi-nimal inhibitory concentration – MIC) ≤1 mg/l dla dane-go patogenu [21]. Biorąc to wszystko pod uwagę, zdane-godnie z najnowszymi zaleceniami niezbędne, choć nie gwarantu-jące sukcesu, jest stosowanie skumulowanej dawki nasycają-cej wynosząnasycają-cej 9 ml IU w pierwszej dobie leczenia u wszyst-kich pacjentów (niezależnie od stopnia niewydolności ne-rek) [1, 8, 19–23]. Rekomendacje takie widnieją też na stro-nie internetowej Europejskiego Komitetu ds. Oceny Lekow-rażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Su-sceptibility Testing – EUCAST) [12]. Wszystkie najnowsze zalecenia zawierają również wskazania do modyfikacji daw-ki podtrzymującej w kolejnych dobach leczenia CMS w za-leżności od klirensu kreatyniny. Niewydolność nerek pro-wadzi bowiem do kumulacji formy kolistymetatu sodowe-go i uwolnienia większych stężeń aktywnesodowe-go leku. Szczegó-łowe zasady dawkowania – zgodnie z wytycznymi Europej-skiej Agencji ds. Leków (ang. European Medicines Agency
– EMA) – przedstawiono w Tabeli 2 [23]. Nowe zalecenia zostały również uwzględnione w charakterystyce produk-tu leczniczego (ChPL) kolistymetaproduk-tu sodowego dostępne-go w Polsce, produkowanedostępne-go przez Polfę Tarchomin [24]. Uaktualniona w oparciu o najnowszą wiedzę ChPL kolisty-ny znacznie ułatwia lekarzom podjęcie trafkolisty-nych decyzji te-rapeutycznych bez wikłania ich w problemy natury praw-nej. Należy jednak pamiętać, że badania nad polimyksyną E nadal trwają i nie jest pewne, czy zaproponowany spo-sób dawkowania zostanie utrzymany. Są bowiem autorzy, którzy rekomendują znacznie wyższe dawki CMS. Wspo-mniany już Garonzik i wsp. u pacjentów z terapią nerko-zastępczą proponują 16 mln IU, biorąc pod uwagę całko-witą eliminację zarówno kolistymetatu sodowego, jak i ak-tywnej postaci kolistyny w procesie leczenia [21]. Inni au-torzy, w tym Kift i wsp. z Południowej Afryki, w grupie kry-tycznie chorych pacjentów proponują stosowanie nawet 12 mln IU CMS w dawce nasycającej [25]. Nie wyklucza jej też EMA, a w ślad za nią polski ChPL, w którym pojawia się stwierdzenie, że obecnie nie jest znana maksymalna daw-ka bezpieczna dla pacjenta [23, 24]. Ważne jest jednak, aby pamiętać, iż najwyższe dawki są przypisane do ciężkich za-każeń, ale dla chorych z dobrą pracą nerek, gdzie eliminacja CMS jest szybka. Podobnie nierozstrzygnięta jest kwestia
przedziału dawkowania w trakcie stosowania dawek pod-trzymujących. Dopuszczone jest podawanie zarówno co 8, jak i co 12 godzin. Wynika to przede wszystkim z rozbież-nych daz rozbież-nych dotyczących okresu biologicznego półtrwa-nia (T½) dla postaci aktywnej. Plachouras i wsp. wykaza-li, że czas ten wynosi 14,4 godziny, dlatego zalecenia poda-wania co 12 godzin; natomiast Garonzik i wsp. stwierdzili, że T½ wynosi 9 godzin, co może skłaniać do przewagi daw-kowania co 8 godzin, choć tego ten autor nie rozstrzyga [20, 21]. Według Bergena i wsp. za ośmiogodzinnym przedzia-łem dawkowania przemawiać może mniejsze ryzyko rozwo-ju oporności na kolistynę. Taki też sposób podania CMS za-leca EUCAST [1, 12, 26].
PENETRACJA DO NARZĄDÓW I DROGI PODANIA
CMS
Kolistyna w postaci dożylnej osiąga wysokie stężenia je-dynie we krwi. Jej penetracja do dolnych dróg oddecho-wych, płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) i kości jest znacznie mniejsza, stąd inne drogi podania poprzez inhala-cję, a także dokanałowo czy dokomorowo w celu zwiększe-nia skuteczności leczniczej [19, 27].
INHALACJA KOLISTYNY
W przypadku wziewnego podania nie ma dawki nasyca-jącej, nie stosuje się też tak wysokich dawek na dobę jak przy dożylnym podaniu. Zalecane jest stosowanie od 1–6 mln IU na dobę w dawkach podzielonych, w zależności od ciężkości zakażenia [27]. Kolistyna w inhalacji od dawna jest stoso-wana u pacjentów z mukowiscydozą przy kolonizacji
Pseu-domonas aeruginosa; podawana jest wtedy najczęściej
łącz-nie z doustnym fluorochinolonem. W związku z narastającą opornoścą bakterii – zwłaszcza w grupie P. aeruginosa
i Aci-netobacter spp. – pojawiła się konieczność stosowania takiej
formy antybiotyku również w ciężkich zapaleniach płuc nie-związanych z mukowiscydozą [27–30]. Jak wykazały badania
Zakres działania polimyksyn Enterobacteriaceae Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Citrobacter spp. Salmonella spp. Shigella spp. Pałeczki niefermentujące Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.
Tabela 1. Wykaz Gram-ujemnych pałeczek objętych działaniem polimyksyn.
Dawki CMS Dawka na dobę Sposób podania
Przedział
dawkowania na dobę
Klirens kreatyniny (ml/minutę)
Dawka nasycająca w pierwszej dobie
9 mln IU i.v. 1× U wszystkich pacjentów
niezależnie od stopnia niewydolności nerek Również u chorych z terapią nerkozastępczą Dawki podtrzymujące (pierwsza dawka podtrzymująca powinna być podana 24 godziny po dawce nasycającej) [21]
U pacjentów bez hemodializy 9 mln IU 5,5–7,7 mln IU 4,5–5,5 mln IU 3,5 mln IU i.v. i.v. i.v. i.v. co 8 lub 12 godzin co 8 lub 12 godzin co 8 lub 12 godzin co 12 godzin 50≤ i ≥80 30≤ i ≥50 10≤ i ≥30 <10 Przy przerywanej hemodializie 3 mln IU 2,2–2,3 mln IU i.v. i.v. co 12 godzin co 12 godzin
W dniach bez hemodializy po zakończonej sesji hemodializy W ciągłej dializie
nerkozastępczej
9 mln IU i.v. co 8 lub 12 godzin
Tabela 2. Aktualne zasady dawkowania kolistymetatu sodowego zgodnie z EMA. Opracowano na podstawie [21].
Ratjen i wsp., wykonane u pacjentów z mukowiscydozą, stę-żenie maksymalne uzyskano w plwocinie po godzinie od in-halacji i było ono blisko dziesięciokrotnie wyższe od war-tości granicznej MIC kolistyny dla P. aeruginosa (4 mg/ml) i mimo że potem spadło, to nie uległo zmniejszeniu poniżej MIC [31]. O skuteczności formy wziewnej kolistyny dono-si wielu autorów [27–31]. Michalopoulos i wsp. w badaniach z 2008 roku dotyczących 60 pacjentów z zapaleniem płuc związanym ze sztuczną wentylacją (ang. ventilator-associated pneumonia – VAP) (z zakażeniami wieloopornymi
Acineto-bacter baumannii, P. aeruginosa i Klebsiella pneumoniae)
wy-kazali skuteczność kolistyny w inhalacji u 83,3% pacjentów; większość z nich otrzymywała skojarzenie z dożylną koli-styną czy karbapenem [30]. Doshi i wsp. porównali skutecz-ność monoterapii dożylną kolistyną z terapią skojarzoną po-stacią wziewną i dożylną kolistyny [28]. Autorzy ci wykaza-li większy odsetek poprawy kwykaza-linicznej oraz mniejszą śmier-telność w grupie 44 pacjentów leczonych kolistyną w dwóch formach podania niż w grupie 51 pacjentów, u których stoso-wano tylko dożylnie CMS; odpowiednio: 54,5% i 39,2% oraz 35,7% i 66,7% (różnice nie były znaczące statystycznie). Prze-wagę skojarzonej terapii – poprzez inhalację i dożylne poda-nie kolistyny – wykazali też Michalopoulos i wsp. we wcze-śniejszych badaniach z 2004 roku, choć liczba badanych pa-cjentów była niewielka (n=8) [27].
DOKANAŁOWE/DOKOMOROWE PODANIE KOLISTYNY
Terapia zakażeń ośrodkowego układu nerwowe-go (OUN) z założenia jest trudna, z uwagi na ograniczo-ną liczbę antybiotyków pokonujących barierę krew-mózg. W przypadku infekcji wieloopornymi szczepami pałeczek Gram-ujemnych, problem leczenia jeszcze się pogłębia. Ko-listyna – wobec której większość pałeczek jest jeszcze wraż-liwa – cechuje się złą penetracją do OUN po podaniu do-żylnym. Dlatego też dokomorowa lub dokanałowa możli-wość zastosowania jest ważną alternatywą. Zgodnie z reko-mendacjami EMA, zaleca się dawkę 125 tysięcy IU na dobę u dorosłych, jakkolwiek zaznaczono niewielką liczbę ba-dań nad tą formą i dawką leczniczą kolistyny [23]. Khaw-charoenporn i wsp. stwierdzili skuteczność leczenia doka-nałowego lub dokomorowego kolistyną u 83–92% pacjen-tów spośród 24 z zakażeniem OUN wywołanym wieloleko-opornymi szczepami Acinetobacter baumannii (ang. mul-tidrug-resistant – MDR) [32]. Korzystne rezultaty lecze-nia postacią dokanałową wykazano też w odniesieniu do P. aeruginosa MDR [33, 34].
WSKAZANIA DO STOSOWANIA KOLISTYNY
Kolistyna w formie dożylnej, zgodnie z ChPL, jest wska-zana zarówno u dorosłych, jak i u dzieci (w tym u nowo-rodków) w terapii ciężkich zakażeń wywołanych tlenowymi
pałeczkami Gram-ujemnymi przy ograniczonych możli-wościach zastosowania innych antybiotyków [24]. Postać wziewna jest rekomendowana przede wszystkim w grupie pacjentów z mukowiscydozą. Jest ona również zalecana in-nym chorym z zapaleniem płuc wywołain-nym wielooporny-mi szczepawielooporny-mi. Podobnie wskazaniem do stosowania kolisy-tyny dokomorowo/dokanałowo są zakażenia OUN, w któ-rych udział mają pałeczki Gram-ujemne oporne na inne an-tybiotyki niż z grupy polimyksyn.
Pojawienie się szczepów MDR i XDR (ang. extensive-ly drug-resistant, oporność na przynajmniej jeden antybio-tyk ze wszystkich grup, poza dwoma lub jedną grupą anty-biotyków) oraz brak nowych opcji terapeutycznych zmusi-ły naukowców i lekarzy do powrotu do najstarszych antybio-tyków, w tym do kolistyny. Jej ograniczone stosowanie przez wiele lat przyczyniło się do zachowania przez bakterie, nawet te oporne na karbapenemy, wrażliwości na ten antybiotyk. Wysoki odsetek wrażliwości na kolistynę wśród niewrażli-wych na karbapenemy pałeczek potwierdza wielu autorów [4, 5, 7, 35, 36]. Polscy autorzy z jednego z warszawskich szpita-li wśród 14 izolowanych szczepów Klebsiella spp. z potwier-dzoną produkcją metalo-beta-laktamaz typu NDM stwier-dzili 86% pałeczek wrażliwych na kolistynę [35]. Autorzy z Grecji – w oparciu o dwuletnie (2007–2008) badania i ana-lizę 50 karbapenemazo-dodatnich szczepów Klebsiella
pneu-moniae pochodzących od osób hospitalizowanych
na oddzia-le intensywnej terapii – wykazali również 86% wrażliwość na kolistynę [7]. Raport europejski z 2014 roku przedstawiany przez ECDC (ang. European Centre for Disease Prevention and Control) wykazał 71% szczepów wrażliwych na kolistynę wśród K. pneumoniae opornych na karbapenemy [36]. Mniej wrażliwych szczepów – bo 64% – odnotowali naukowcy z Włoch w wieloośrodkowych badaniach pochodzących z lat 2011–2012 [37]. Odmienne wyniki od przytoczonych powy-żej przedstawili inni badacze z Grecji, którzy wykazali wrażli-wość jedynie u 20% pałeczek Klebsiella spp [38]. Wrażliwrażli-wość na kolistynę w grupie pałeczek niefermentujących została oceniona przez Somily i wsp. z Arabii Saudyjskiej [4]. Auto-rzy stwierdzili, że wśród opornych na karbapenemy szczepów
Acinetobacter spp. i P. aeruginosa odpowiednio 100% i 93,9%
cechowało się wrażliwością na kolistynę. Mniejszą wrażliwość wykazali z kolei autorzy z Indii, zwłaszcza w grupie P.
aerugi-nosa (81,6% szczepów) [5].
Niebezpieczeństwem dla przyszłości kolistyny może być, powiązany z narastającą częstością jej stosowania, rozwój oporności u bakterii.
OPORNOŚĆ NA KOLISTYNĘ
Oporność na kolistynę u pałeczek Gram-ujemnych jest na razie stwierdzana znacznie rzadziej niż na inne antybio-tyki, stąd tak duże obecnie znaczenie tego antybiotyku w le-czeniu zakażeń. Zgodnie z europejskimi danymi za 2014 rok,
prezentowanymi w corocznym raporcie, oporność na poli-myksyny w grupie P. aeruginosa wynosiła 2%, wśród
Acine-tobacter spp. – 4%, natomiast w grupie Klebsiella pneumo-niae – 8,2% (najwięcej w Rumunii – 25,8%, Grecji – 19,9%
i Włoszech – 15,4%) [36]. Oporność na polimyksyny może być warunkowana:
t zmianami w lipidzie A, stanowiącym punkt przycze-pu dla antybiotyku w lipopolisacharydzie ściany ko-mórkowej pałeczek Gram-ujemnych;
t aktywnym wypompowywaniem
antybioty-ku z komórki bakteryjnej (pompy MexAB-OprM – u P. aeruginosa, AcrAB – u K. pneumoniae, E. coli); t całkowitą utratą LPS prowadzącą do wysokiego
po-ziomu oporności u A. baumannii [10, 34, 39]. Największy problem stanowi jednak heterogenna oporność opisana głównie u pałeczek z rodzaju Pseudomonas,
Acineto-bacter i Klebsiella [39, 40]. Jest ona znacznie częstsza niż
ho-mogenna oporność i wydaje się obecnie bardziej niebezpiecz-na, bo właściwie niemożliwa do wykrycia w rutynowych te-stach mikrobiologicznych. Pierwszy raz taką oporność na ko-listynę opisano u Acinetobacter baumannii w 2006 roku [41]. Zgodnie z definicją, heterogenną oporność na kolistynę można stwierdzić, gdy wrażliwy na antybiotyk szczep prezentuje nie-liczną oporną subpopulację. Brak możliwości jej potwierdze-nia z udziałem powszechnie stosowanych metod niesie ryzy-ko selekcji oporności w trakcie terapii, zwłaszcza jeśli ryzy-kolistyna jest stosowana w zbyt niskich dawkach. Uważa się też, że mo-noterapia tym antybiotykiem sprzyja przetrwaniu heterogen-nej subpopulacji [42, 43]. Stąd ograniczenie rozwoju oporności na kolistynę jest jedną z ważnych przyczyn przemawiających na korzyść stosowania tego leku w skojarzeniu.
TERAPIA SKOJARZONA
W ostatnich latach podejmowane są dyskusje dotyczące zasadności i przewagi terapii skojarzonej nad monoterapią polimyksynami. Przeciw takiej wielolekowej terapii może świadczyć bardzo ograniczona liczba badań randomizowa-nych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa czy też od-woływanie się do porównań rezultatów różnych doświad-czeń klinicznych opartych na niejednorodnych zasadach dawkowania (np. bez dawki nasycającej), stosowanych czę-sto wobec odmiennych patogenów i zakażeń. Nie bez zna-czenia jest też ryzyko zwiększonej toksyczności czy też wyż-szych kosztów terapii. Przeprowadzone zostały tylko dwa badania randomizowane, dotyczyły one skojarzenia kolisty-ny z ryfampicyną; dwa kolejne są aktualnie prowadzone [44, 45]. Dotyczą one kombinacji z meropenemem i są wspiera-ne przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (ang. Na-tional Institute of Health – NIH) oraz europejskie organiza-cje [46]. Aydemir i wsp. w badaniach porównawczych nad monoterapią kolistyną oraz jej skojarzeniem z ryfampicy-ną wobec opornych na karbapenemy Acinetobacter spp. nie
uzyskali statystycznie istotnych różnic, jakkolwiek wyka-zali przewagę skojarzenia, które wiązało się z lepszą odpo-wiedzią kliniczną i mikrobiologiczną oraz mniejszą śmier-telnością [44]. Podobnie Durante-Mangoni i wsp. w bada-niach na grupie 209 pacjentów z oddziałów intensywnej terapii z zakażeniami A. baumannii XDR nie odnotowa-li przewagi terapii kombinowanej; śmiertelność w obydwu grupach była podobna, eradykacja mikrobiologiczna nie-znacznie lepsza (ale nieistotna statystycznie) [45]. Wiele ba-dań dotyczy skojarzenia kolistyny z karbapenemami. Wy-niki 9 różnych projektów porównali Paul i wsp. [46]. Łącz-na aŁącz-naliza statystyczŁącz-na tych badań nie uwypukliła różni-cy na korzyść skojarzenia z karbapenemem, choć niektó-re z badań – w tym zespołów Daikos i wsp. oraz Queniektó-reshi i wsp. – wskazywały na przewagę połączenia kolistyny z kar-bapenemem nad samą kolistyną wobec szczepów
Klebsiel-la pneumoniae opornych na karbapenemy [47, 48].
Najbar-dziej zgodne w analizie Paula i wsp. (oraz pokazujące prze-wagę terapii skojarzonej) były badania nad połączeniem ko-listyny z aminoglikozydami – wszystkie dotyczyły wielo-opornych szczepów K. pneumoniae [46]. W literaturze pod-kreśla się też znaczenie tygecykliny stosowanej w skojarze-niu z kolistyną [3, 46, 47]. Mimo braku potwierdzenia w ba-daniach statystycznie istotnej przewagi kolistyny w terapii skojarzonej, większość autorów jest zgodna, że powinna ona być stosowana. Wpływ ma na to zarówno farmakokinety-ka tego antybiotyku (w tym trudności w osiągnięciu stężeń terapeutycznych przy monoterapii), jak i właściwości pałe-czek Gram-ujemnych. Zjawisko ponownego wzrostu bakte-rii po monoterapii kolistyną jest opisywane w wielu bada-niach [26, 34, 49]. Wiadomo też, że im wyższe inokulum bakterii w miejscu zakażenia, tym mniejsze szanse na era-dykację z udziałem samej kolistyny [49]. Terapia skojarzo-na – mimo wielu niewiadomych – jest więc obecnie takim samym wymogiem jak dawka nasycająca. Stosowanie koli-styny w kombinacji z innymi antybiotykami może ograni-czyć przeżycie heterogennie opornej subpopulacji bakterii, daje też znacznie większe szanse na osiągnięcie stężeń tera-peutycznych. Jest też konieczne, zwłaszcza gdy MIC kolisty-ny przekracza 0,5 mg/L, a terapia dotyczy pacjentów z pra-widłową funkcją nerek [21].
W momencie wprowadzania polimyksyn do terapii nikt nie spodziewał się zapewne, że staną się one w XXI wie-ku lekami ostatniej szansy. Aby mogły być swie-kuteczne jesz-cze przez wiele lat, muszą być jednak stosowane racjonalnie oraz zgodnie z aktualną wiedzą. Stale też konieczne jest pro-wadzenie dalszych badań nad dokładniejszym poznaniem tej grupy antybiotyków, przynajmniej do czasu wprowadze-nia nowych skutecznych opcji terapeutycznych wobec wie-loopornych pałeczek Gram-ujemnych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J et al. Pharmacokinetics and pharma-codynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn Microbiol Infect Dis 2012;74(3):213– 223.
2. Nation R.L, Li J. Co listin in the 21st century. Curr Opin Infect Dis 2009;22(6):535– 543.
3. Humphries RM, Kelesidis T, Dien Bard J, Ward KW, Bhattacharya D, Lewinski MA. Successful treatment of pan-resistant Klebsiella pneumoniae pneumonia and bacteraemia with a combination of high-dose tigecycline and co listin. J Med Microbiol 2010;59(11):1383– 1386.
4. Somily AM, Absar MM, Arshad MZ et al. Antimicrobial susceptibility pat-terns of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and
Acinetobac-ter baumannii against carbapenems, co listin and tigecycline. Saudi Med J
2012;33(7):750– 755.
5. Mohanty S, Maurya V, Gaind R, Deb M. Phenotypic characterization and co li-stin susceptibilities of carbapenem-resistant of Pseudomonas aeruginosa and
Acinetobacter spp. J Infect Dev Ctries 2013;7(11):880– 887.
6. Bratu S, Mooty M, Nichani S et al. Emergence of KPC-possessing Klebsiella
pneumoniae in Brooklyn, New York: epidemiology and recommendations for
detection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(7):3018– 3020. 7. Souli M, Galani I, Antoniadou A et al. An outbreak of infection due
to beta--lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase 2-producing K.
pneumo-niae in a Greek university hospital: molecular characterization, epidemiology,
and outcomes. Clin Infect Dis 2010;50(3):364– 373.
8. Michalopoulos A, Falagas ME. Co listin and polymyxin B in critical care. Crit Care Clin 2008;24(2):377– 391.
9. Falagas ME, Kasiakou SK. C olistin: the revival of polymyxins for the manage-ment of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005;40(9):1333– 1341.
10. Yu Z, Qin W, Lin J, Fang S, Qiu J. Antibacterial mechanisms of polymyxin and bacterial resistance. BioMed Res Int 2015;2015:679109.
11. Sampson TR, Liu X, Schroeder MR, Kraft CS, Burd EM, Weiss DS. Rapid killing of Acinetobacter baumannii by polymyxins is mediated by a hydroxyl radi-cal death pathway. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(11):5642– 5649. 12. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint
ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters. Version 6.0, 2016. EUCAST (online); 2016; http://www.eucast.org
13. Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, Michalopoulos A. The use of intraveno-us and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill patients: a review of the recent literature. Clin Med Res 2006;4(2):138– 146. 14. Zavascki AP, Goldani LZ, Li J, Nation RL. Polymyxin B for the treatment of
multidrug-resistant pathogens: a critical review. J Antimicrob Chemother 2007;60(6):1206– 1215.
15. Nation RL, Velkov T, Li J. C olistin and polymyxin B: peas in a pod, or chalk and cheese?. Clin Infect Dis 2014;59(1):88– 94.
16. Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis 2013;57(4):524– 531.
17. Kassamali Z, Jain R, Danziger LH. An update on the arsenal for multidrug--resistant Acinetobacter infections: polymyxin antibiotics. Int J Infect Dis 2015;30:125– 132.
18. Kassamali Z, Danziger L. To B or not to B, that is the question: is it time to re-place co listin with polymyxin B? Pharmacotherapy 2015;35(1):17– 21. 19. Landersdorfer CB, Nation RL. C olistin: how should it be dosed for the
critical-ly ill? Semin Respir Crit Care Med 2015;36(1):126– 135.
20. Plachouras D, Karvanen M, Friberg L E et al. Population pharmacokinetic ana-lysis of co listin methanesulfonate and co listin after intravenous administra-tion in critically ill patients with infecadministra-tions caused by Gram-negative bacte-ria. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(8):3430– 3436.
21. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V et al. Population pharmacokinetics of co listin methanesulfonate and formed co listin in critically ill patients from a multi-center study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(7):3284– 3294.
22. Nation RL, Garonzik SM, Li, J et al. Updated US and European dose recom-mendations for intravenous co listin: how do they perform? Clin Infect Dis 2016;62(5):552– 558.
23. European Medicines Agency. European Medicines Agency completes review of polymyxin-based medicines. Recommendations issued for safe use in pa-tients with serious infections resistant to standard antibiotics. EMA (online); http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/Referrals_docu-ment/Polymyxin_31/WC500176332.pdf
24. Charakterystyka produktu leczniczego Co listin TZF. Polfa Tarchomin (onli-ne); http://www.polfa-tarchomin.com.pl/wp-content/uploads/2013/05/ ChPL_Co listin-TZF-liofilizat-1000000IU_290420161.pdf
25. Kift EV, Maartens G, Bamford C. Systematic review of the evidence for rational dosing of co listin. S Afr Med J 2014;104(3):183– 186.
26. Bergen PJ, Li J, Nation RL, Turnidge JD, Coulthard K, Milne RW. Comparison of once-, twice- and thrice-daily dosing of co listin on antibacterial effect and emergence of resistance: studies with Pseudomonas aeruginosa in an in
vi-tro pharmacodynamic model. J Antimicrob Chemothe 2008;61(3):636– 642.
27. Michalopoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis AM, Falagas ME. Aerosolized co listin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria in patients without cystic fi-brosis. Critical Care 2004;9(1):1:R53– R59.
28. Doshi NM, Cook CH, Mount KL et al. Adjunctive aerosolized co listin for mul-ti-drug resistant Gram-negative pneumonia in the critically ill: a retrospecti-ve study. BMC Anesthesiol 2013;13(45):45.
29. Michalopoulos A, Papadakis E. Inhaled anti-infective agents: emphasis on co listin. Infection 2010;38(2):81– 88.
30. Michalopoulos A, Fotakis D, Virtzili S et al. Aerosolized co listin as ad-junctive treatment of ventilator-associated pneumonia due to multi-drug-resistant Gram-negative bacteria: a prospective study. Respir Med 2008;102(3):407– 412.
31. Ratjen F, Rietschel E, Kasel D et al. Pharmacokinetics of inhaled co listin in patients with cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother 2006;57(2):306– 311. 32. Khawcharoenporn T, Apisarnthanarak A, Mundy LM. Intrathecal co listin for
drug-resistant Acinetobacter baumannii central nervous system infection: a case series and systematic review. Clin Microbiol Infect 2010;16(7):888– 894. 33. Quinn AL, Parada JP, Belmares J, O’Keefe JP. Intrathecal co listin and steriliza-tion of resistant Pseudomonas aeruginosa shunt infecsteriliza-tion. Ann Pharmaco-ther 2005;39(5):949– 952.
34. Yahav D, Farbman L, Leibovici L, Paul M. Co listin: new lessons on an old anti-biotic. Clin Microbiol Infect 2012;18(1):18– 29.
35. Milner A, Bieńko D, Kamola R et al. Analiza częstości występowania i oce-na lekowrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae NDM-1 oce-na oddziale chirurgii CSK WUM w okresie 1.01.2012– 30.09.2014 roku. Post Nauk Med 2015;28(4):261– 268.
36. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance report. An-timicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2014. ECDC (on-line) 2014; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicro-bial-resistance-europe-2014.pdf
37. Capone A, Giannella M, Fortini D et al. High rate of co listin resistance among patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection acco-unts for an excess of mortality. Clin Microbiol Infect 2013;19(1)E23– E30. 38. Meletis G, Tzampaz E, Sianou E, Tzavaras I, Sofianou D. Co listin
heteroresi-stance in carbapenemase-producing Klebsiella pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011;66(4):946– 947.
39. Cai Y, Chai D, Wang R, Liang B, Bai N. C olistin resistance of Acinetobacter
bau-mannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies. J
Antimi-crob Chemother 2012;67(7):1607– 1615.
40. Kwa AL, Tam VH, Falagas ME. Polymyxins: a review of the current status inclu-ding recent developments. Ann Acad Med Singapore 2008;37(10):870– 883. 41. Li J, Rayner CR, Nation RL et al. Heteroresistance to co listin in multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(9):2946– 2950.
42. Ah YM, Kim AJ, Lee JY. C olistin resistance in Klebsiella pneumoniae. Int J Anti-microb Agents 2014;44(1):8– 15.
43. Bergen PJ, Li J, Nation RL. Dosing of co listin-back to basic PK/PD. Curr Opin Pharmacol 2011;11(5):464– 469.
44. Aydemir H, Akduman D, Piskin N et al. C olistin vs. the combination of co li-stin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant
Acineto-bacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect
2013;141(06):1214– 1222.
45. Durante-Mangoni E, Signoriello G, Andini R et al. C olistin and rifampicin compared with co listin alone for the treatment of serious infections due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii: a multicenter, rando-mised, clinical trial. Clin Infect Dis 2013;57(3):349– 358.
46. Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E et al. Combination therapy for carbapenem--resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014;69(9):2305– 2309. 47. Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS et al. Carbapenemase-producing
Kleb-siella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by
antibio-tic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(4):2322– 2328.
48. Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination an-timicrobial regimens. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(4):2108– 2113.
49. Bergen PJ, Forrest A, Bulitta JB et al. Clinically relevant plasma concentrations of co listin in combination with imipenem enhance pharmacodynamic acti-vity against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa at multiple inocu-la. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):5134– 5142.