Rekomendacje Antibiotic Stewardship Program, ze szczególnym uwzględnieniem wytycznych dotyczących mikrobiologii oraz ich realizacja w polskich szpitalach

(1)

PRACA POGLĄDOWA

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2):85–88 © Evereth Publishing, 2017

ANNA TOMASZKIEWICZ1_{| JADWIGA WÓJKOWSKA-MACH}2

REKOMENDACJE ANTIBIOTIC STEWARDSHIP PROGRAM,

ZE SZCZEGÓLNYM UWZGLĘDNIENIEM WYTYCZNYCH

DOTYCZĄCYCH MIKROBIOLOGII ORAZ ICH REALIZACJA

W POLSKICH SZPITALACH

RECOMMENDATIONS FOR ANTIBIOTIC STEWARDSHIP PROGRAM WITH PARTICULAR EMPHASIS ON

GUIDELINES FOR MICROBIOLOGY TESTS AND THEIR IMPLEMENTATION IN POLISH HOSPITALS

STRESZCZENIE: Mimo eliminacji wielu chorób zakaźnych dzięki wprowadzeniu szczepień ochronnych oraz znacznej poprawie warunków higienicznych, pozostają one nadal w centrum zainteresowania zdrowia publicznego, a narastająca lekooporność drobnoustrojów wciąż jest jednym z najważniejszych problemów nowoczesnej medycyny. Główną przyczyną lekoopor-ności nabytej jest nieracjonalna antybiotykoterapia oraz duże zużycie antybiotyków. W maju 2016 roku ukazały się nowe wytyczne, opracowane przez ekspertów IDSA, SHEA i PIDS, doty-czące zarządzania lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Rekomendacje mają za zadanie racjo-nalizację, a przez to ograniczenie stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych. Spośród 27 wskazówek zaproponowanych przez IDSA, w niniejszej pracy wybrano i omówiono te, które zostały określone przy pomocy systemu GRADE jako silne rekomendacje oraz te, które dotyczą badań mikrobiologicznych. Ponadto przedstawiono dotychczasowe próby wdrożenia tych za-sad w polskich szpitalach.

SŁOWA KLUCZOWE: Antibiotic Stewardship Program, antybiotyki, leczenie zakażeń

ABSTRACT: Despite the elimination of many infectious diseases by means of vaccinations (mandatory and recommended) and significant improvement in hygiene, infectious diseases remain in the focus of public health, and increasing drug resistance remains one of the major problems of modern medicine. The most important source of acquired drug resistance is irra-tional antibiotic therapy and high consumption of these drugs. In 2016 the guidelines on anti-biotic treatment were elaborated by a multidisciplinary team of experts in the Infectious Dise-ases Society of America, the Society for Healthcare Epidemiology of America and the Pediatric Infectious Diseases Society. These guidelines were formulated to rationalize antibiotic admini-stration and thus, reduce its overall utilization. This article presents all guidelines classified as “strong” according to the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evalu-ation (GRADE) and the guidelines concerning microbiological testing. Furthermore, this article describes the attempt to implement these guidelines in Polish hospitals until now.

KEY WORDS: Antibiotic Stewardship Program, antibiotics, treatment of infections

1 Wydział Lekarski Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 2 Katedra Mikrobiologii Collegium Medicum

Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

} ANNA TOMASZKIEWICZ

Wydział Lekarski,

Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. św. Anny 12, 31-008 Kraków, e-mail: ankeadm@gmail.com Wpłynęło: 10.02.2017 Zaakceptowano: 07.03.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017010

WSTĘP

Nowoczesna medycyna wiąże się z możliwością le-czenia chorób do tej pory nieuleczalnych albo nieleczo-nych, ale również z ogromnym ryzykiem rozwoju za-każeń, a zatem z koniecznością intensywnego leczenia

przeciwdrobnoustrojowego, które może skutkować nabywa-niem przez bakterie oporności na antybiotyki. Patogeny le-kooporne, które cechuje łatwość rozprzestrzeniania, to mię-dzy innymi: Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (ang. methicillin-resistant S. aureus – MRSA), Enterococ-cus oporny na wankomycynę (ang. vancomycin-resistant

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

86 © Evereth Publishing, 2017 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)

Enterococcus – VRE), wielooporne Pseudomonas aerugino-sa, Acinetobacter spp. oraz pałeczki Enterobacteriaceae nio-sące geny kodujące beta-laktamazy o rozszerzonym spek-trum substratowym (ang. extended-specspek-trum beta-lactamse – ESBL) i karbapenemazy, takie jak: MBL (ang. metallo-be-ta-lactamase), KPC (ang. Klebsiella pneumoniae carbape-nemase) oraz NDM-1 (ang. New Delhi metallo-beta-lacta-mase). Problem z występowaniem tych drobnoustrojów do-tyczy również Polski. Największa epidemia, jaką obserwo-wano w jednostkach opieki zdrowotnej w ostatnich latach w Europie, obejmowała zakażenia pacjentów drobnoustro-jami z rodziny Enterobacteriaceae produkującymi NDM-1, obecnymi w ponad 50 placówkach w centralnej Polsce [1]. Natomiast w południowej części kraju stwierdzono jedną z najwyższych prewalencji lekoopornych pałeczek niefer-mentujących [1, 2].

Jednak nowoczesna medycyna to również nowoczesna mikrobiologia. Badania mikrobiologiczne dostarczają klu-czowych danych niezbędnych w celu efektywnego leczenia, co powoduje, że są one niezwykle istotne w praktyce klinicz-nej. Dlatego dokładność, wiarygodność i szybkość przepro-wadzenia diagnostyki mikrobiologicznej ma bezpośredni wpływ na skuteczność leczenia oraz rokowanie.

Od kilku lat prowadzone są intensywne prace nad przy-gotowaniem standardów stosowania antybiotyków. Ich za-daniem będzie ograniczenie ryzyka rozprzestrzeniania się niepokojącego zjawiska, jakim jest zbyt częste stosowanie antybiotykoterapii. Antibiotic Stewardship Program (ASP) – opracowany przez ekspertów IDSA (ang. Infectious Dise-ases Society of America), SHEA (ang. Society for Healthca-re Epidemiology of America) i PIDS (ang. Pediatric Infec-tious Diseases Society) – ma na celu skoordynowanie dzia-łań polegających na promowaniu zasad racjonalnego sto-sowania antybiotyków: począwszy od wyboru optymalnej opcji, poprzez wybór właściwej dawki i czasu trwania tera-pii, aż po drogę podania leku [3]. Ważnym aspektem ASP jest również rozwinięcie narzędzi odpowiednich do mie-rzenia skuteczności działań z nią związanych. Oznacza to, że wykorzystanie danych mikrobiologicznych i innych wy-ników laboratoryjnych w praktyce klinicznej jest jednym z kluczowych elementów tego programu. Choć znaczenie diagnostyki mikrobiologicznej wydaje się być przez pol-skich lekarzy niedoceniane, w literaturze istnieją dowody, że w Polsce obserwuje się – analogiczne do innych krajów – problemy dotyczące narastającej lekooporności [1, 3–6]. W niniejszej pracy – spośród 27 wskazówek zaproponowa-nych przez IDSA – wybrano i omówiono te, które zosta-ły określone przy pomocy systemu GRADE (ang. Grading of Recommendations Assessment, Development and Eva-luation) jako silne rekomendacje oraz te, które dotyczą ba-dań mikrobiologicznych [7]. Ponadto przedstawiono do-tychczasowe próby wdrożenia tych zasad w polskich szpi-talach.

REKOMENDACJE ASP

Pierwszą z rekomendacji, a jednocześnie jednym z klu-czowych elementów polityki ASP, jest konieczność uzyska-nia zgody (ang. preauthorization) przez lekarza leczące-go na zastosowanie pewnych antybiotyków, co w znaczący sposób zmniejsza ich użycie, redukuje związane z antybio-tykoterapią koszty i prowadzi do spadku oporności bakte-rii (zwłaszcza szczepów Gram-ujemnych), jednocześnie nie wpływając negatywnie na przebieg leczenia. Pozwala rów-nież na ograniczenie ryzyka zakażeń wywołanych przez Clo-stridium difficile [3]. W praktyce szpitalnej oznacza to po-dział receptariusza antybiotyków na leki o różnym dostę-pie: podstawowe, rezerwowe oraz rezerwowe zastrzeżone. Na tej podstawie każdy lekarz praktyk może podjąć decyzję o zastosowaniu leków z listy antybiotyków podstawowych, w odniesieniu do pozostałych decyzja należy do osoby upo-ważnionej [8].

Autorzy wytycznych sugerują, że takiej zgody powinien udzielać zespół składający się z farmaceuty klinicznego i le-karza specjalisty chorób zakaźnych. Instytucje, które stosu-ją tę metodę, często pozwalają na zastosowanie kilku pierw-szych dawek antybiotyku w warunkach dyżurnych, aby uniknąć konieczności całodobowej dostępności zespołu, a następnie wymagają uzyskania zgody na kontynuację le-czenia. Tego typu zapisy powinny znaleźć się w receptariu-szu każdego szpitala.

Na oddziałach pediatrycznych strategia ta pozwala na zmniejszenie zużycia antybiotyków oraz zminimalizo-wanie liczby błędów podczas dawkowania leków. W Polsce próbę wprowadzenia takiego postępowania zbadali Nitsch--Osuch i wsp. [9]. W jednym z warszawskich szpitali karba-penemy i glikopeptydy były dostępne tylko po wstępnej au-toryzacji, w wyniku czego zmniejszyło się zużycie nie tyl-ko wymienionych preparatów, lecz także ogólnie antybioty-ków. Początkowo w 2012 roku 72% wszystkich przyjmowa-nych do szpitala pacjentów było leczoprzyjmowa-nych antybiotykami, zaś w 2013 roku – 65% (p<0,05). Statystycznie zmniejszy-ło się również stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych w chorobach dróg oddechowych (91% vs. 86%, p<0,05) [10].

Kolejnym z omawianych działań ASP jest zastosowanie zachorowalności Clostridium difficile jako swoistego wskaź-nika poprawności programu, gdyż kontrola stosowania an-tybiotyków tzw. wysokiego ryzyka (np. klindamycyny) lub o szerokim spektrum (tj. cefalosporyn i fluorochinolonów) ma istotny związek z ryzykiem zakażenia tą bakterią [3]. Obecnie w Polsce CDI (C. difficile infection) jest opisywa-ne jako jeden z elementów wymagających interwencji, po-nieważ już w 2012 roku wykryto zakażenia nowym, agre-sywniejszym szczepem Clostridium difficile, rybotypem 027/toksynotypem III, który cechuje się opornością na flu-orochinolony i metronidazol [11]. Dodatkowo Polska jest krajem o jednym z najwyższych współczynników szpitalnej

(3)

87

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)

zapadalności na CDI w Europie – zachorowalność osiągnę-ła wartość 7,6 (7,0–8,2)/10 000 pacjentodni, podczas gdy w Europie średnia to 3,7 (0,6–18,5)/10 000 pacjentodni [12]. W jednoośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Szpita-lu Uniwersyteckim w Krakowie w latach 2008–2014, u ⅔ pacjentów, u których rozpoznano CDI, do zakażenia do-szło w trakcie hospitalizacji, co tylko potwierdza jak ważne są działania mające na celu ograniczenie zachorowalności na infekcje C. difficile w placówkach szpitalnych [13].

Kolejna z rekomendacji dotyczy drogi podaży antybio-tyków. Jedną z najprostszych interwencji do wprowadzania w ramach ASP jest promowanie doustnego stosowania anty-biotyku już od początku terapii, o ile pozwala na to stan kli-niczny pacjenta, oraz zmiana drogi podawania leku z dożyl-nej na doustną po ustabilizowaniu stanu klinicznego. Stra-tegia ta znacząco zmniejsza koszty leczenia oraz pozwa-la na skrócenie pobytu chorego w szpitalu bez uszczerb-ku na jego bezpieczeństwie. Czas trwania antybiotykote-rapii powinien być możliwie najkrótszy, stąd silne zalece-nie, by w wytycznych, takich jak szpitalny receptariusz an-tybiotykowy – uwzględniając stan i dane kliniczne pacjen-ta – określać rekomendowaną długość terapii. Jest to nie-zwykle ważne zarówno w przypadku strategii udostępnia-nia antybiotyków po zatwierdzeniu (ang. preauthorization), jak i strategii, w której antybiotyki są weryfikowane po roz-poczęciu leczenia antybiotykowego (ang. prospective audit and feedback).

ZASTOSOWANIE BADAŃ

MIKROBIOLOGICZNYCH

I ANALITYCZNYCH W LECZENIU

PRZECIWDROBNOUSTROJOWYM

Kolejne zalecenia dotyczą badań mikrobiologicznych. Autorzy wytycznych zalecają używanie szybkich testów do diagnostyki wirusowych zakażeń układu oddechowe-go. W Polsce badano trafność niektórych z takich testów, tj. wykrywających grypę RIDT (ang. rapid influenza detec-tion test) i DFA (ang. direct immunofluorescence assay) w potwierdzaniu bądź wykluczaniu grypy u dzieci z objawa-mi grypopodobnyz objawa-mi. Wiarygodność RIDT i DFA była po-równywalna, czułość obydwu testów umiarkowana, a swo-istość bardzo wysoka. Autorzy badania uważają, że oba testy mogą być używane jako metody przesiewowe w diagnostyce grypy u dzieci, zwłaszcza, że w Polsce nader często podejmo-wane są błędne decyzje o leczeniu tej choroby wirusowej an-tybiotykami. Warto zauważyć również, że odsetek populacji poddający się szczepieniu na grypę jest bardzo mały [6, 14]. Innym sposobem poprawy efektywności leczenia przeciw-drobnoustrojowego i ograniczenia (skrócenia) terapii empi-rycznej jest stosowanie metod molekularnych oraz spektro-metrii masowej do identyfikacji szczepów bakteryjnych i ich

antybiotykowrażliwości. Metody te pozwalają na znacz-nie szybszą identyfikację drobnoustroju i czasami rówznacz-nież szybsze określenie jego lekooporności, dzięki czemu moż-liwe jest rozpoczęcie celowanej antybiotykoterapii, a także: ograniczenie nawrotów zakażenia, zmniejszenie śmiertel-ności, skrócenie hospitalizacji pacjentów oraz zmniejszenie kosztów leczenia. Dlatego zgodnie z ASP zaleca się używa-nie tych metod diagnostycznych razem z konwencjonalny-mi hodowlaz konwencjonalny-mi [15].

Szybka identyfikacja drobnoustroju jest szczególnie waż-na u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego zagrożonych inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Auto-rzy wytycznych podkreślają wagę wykoAuto-rzystania w tej gru-pie, obok tradycyjnej diagnostyki mikrobiologicznej opar-tej na metodzie hodowli, testów serologicznych i moleku-larnych, takich jak oznaczanie galaktomannanu we krwi (Aspergillus) i glukanu (Candida/Aspergillus). W Polsce również wykonywano badania oceniające przydatność ga-laktomannanu Aspergillus w diagnostyce inwazyjnej asper-gilozy u pacjentów po przeszczepie komórek hematopo-etycznych [16]. Badania łącznie objęły 108 chorych, w tym 87 dzieci. Obecność galaktomannanu w próbkach surowic oznaczano metodą immunoenzymatyczną. Czułość testu oceniono na 83%, gdy rozpatrywano pojedynczy wynik do-datni, oraz 53%, gdy przyjęto zasadę dwóch próbek dodat-nich. W innym badaniu oceniano przydatność oznaczeń an-tygenów i przeciwciał mannan/anty-mannan w diagnosty-ce inwazyjnej kandydozy u pacjentów po przeszczepie ner-ki lub wątroby [14]. Również w tym badaniu testy serolo-giczne okazały się przydatne w celu potwierdzenia lub wy-kluczenia infekcji.

Kolejne zalecenie ma związek z możliwościami wyko-rzystania badań analitycznych markerów stanu zapalnego do wspomagania decyzji dotyczącej konieczności prowa-dzenia leczenia albo zaprzestania terapii zakażeń bakteryj-nych. Badanie poziomu prokalcytoniny pozwala na skró-cenie długości antybiotykoterapii w przypadku, gdy w kil-ku pomiarach obserwowany jest spadek wartości tego mar-kera, bądź na całkowite zrezygnowanie z terapii w momen-cie diagnostyki infekcji, gdyż jej niski poziom może wskazy-wać na etiologię inną niż bakteryjna. Dlatego zalecenie ba-dania poziomu prokalcytoniny u dorosłych pacjentów z od-działów intensywnej terapii (OIT) mogłoby zmniejszyć zu-życie antybiotyków w tej grupie.

EDUKACJA CIĄGŁA

Bardzo ważnym aspektem ASP jest edukacja w zakresie optymalnego zużycia antybiotyków, która powinna obejmo-wać: lekarzy, personel pielęgniarski, farmaceutów, stażystów i studentów. Rozpowszechnianie broszur i organizowanie w szpitalach spotkań oraz wykładów poświęconych temu

(4)

88 © Evereth Publishing, 2017 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(2)

problemowi może być jedną z metod pozwalających na pro-mowanie idei Antibiotic Stewardship Program. Autorzy wy-tycznych zalecają, by omawianie głównych zasad ASP sta-nowiło część programu nauczania kierunków lekarskich. W Stanach Zjednoczonych w badaniu przeprowadzonym wśród studentów trzeciego roku kierunku lekarskiego aż 90% osób przyznało, że chciałoby mieć więcej zajęć na temat racjonalnego przepisywania antybiotyków [17]. Nie ma po-dobnych danych dotyczących polskich studentów i lekarzy praktyków.

POZOSTAŁE ZALECENIA

Poza przedstawionymi wyżej zalecaniami, dokument IDSA zawiera również rekomendacje dotyczące np. stan-daryzacji w procesie przepisywania i stosowania antybioty-ków, która może zostać osiągnięta przez wprowadzenie al-gorytmów postępowania w przypadku najczęstszych cho-rób zakaźnych (zakażenia układu moczowego, skóry i tka-nek miękkich oraz pozaszpitalne zapalenie płuc). Inne z re-komendowanych działań to: przypominanie lekarzowi o ko-nieczności ocenienia skuteczności wdrożonej przez niego antybiotykoterapii, wprowadzenie monitorowania stężenia leku we krwi w przypadku aminoglikozydów i wankomycy-ny, zlecanie konsultacji alergologicznej i właściwe przepro-wadzanie testów skórnych (co pozwala na wykluczenie aler-gii na penicylinę u znacznej części chorych), tworzenie bar-dziej specyficznych antybiogramów, np. uwzględniających wiek pacjenta (pediatryczne antybiogramy) albo oddział, na którym leży (OIT vs. pozostałe oddziały).

PODSUMOWANIE

Antibiotic Stewardship Program – program zarządzania lekami przeciwdrobnoustrojowymi – wydaje się być dobrym narzędziem służącym ograniczaniu narażenia zarówno na narastanie oporności na antybiotyki, jak i na niepożąda-ne skutki leczenia (zakażenia C. difficile). Niestety tego typu działania nie znajdują jeszcze zastosowania w praktyce pol-skich szpitali, o czym świadczą nieliczne doniesienia rodzi-mych autorów. Należy rozpocząć badania dotyczące nie tyl-ko rozprzestrzeniania się lenie tyl-kooporności (co w dużej mie-rze ma miejsce zarówno w piśmiennictwie naukowym, jak i w praktyce), lecz także możliwości jej ograniczania oraz wdrożenia elementów służących kontrolowaniu konsumpcji antybiotyków, zwłaszcza porównawczych z zastosowaniem

wartości tzw. definiowanej dawki dobowej (ang. definined daily dose – DDD), która w polskich szpitalach jest rzad-kością.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Baraniak A, Izdebski R, Fiett J et al. NDM-producing Enterobacteriaceae in Po-land, 2012– 14: inter-regional outbreak of Klebsiella pneumoniae ST11 and sporadic cases. J Antimicrob Chemother 2016;71(1):85– 91.

2. Chmielarczyk A, Pilarczyk-Żurek M, Kamińska W et al. Molecular epidemio-logy and drug resistance of Acinetobacter baumannii isolated from hospi-tals in southern Poland: ICU as a risk factor for XDR strains. Microb Drug Re-sist 2016;22(4):328– 335.

3. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM et al. Implementing an antibiotic ste-wardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of Ameri-ca and the Society for HealthAmeri-care Epidemiology of AmeriAmeri-ca. Clin Infect Dis 2016;62(10):e51– e77.

4. Hansen S, Schwab F, Behnke M et al. National influences on catheter- -associated bloodstream infection rates: practices among national surveil-lance networks participating in the European HELICS project. J Hosp Infect 2009;71(1):66– 73.

5. Wójkowska-Mach J, Gryglewska B, Romaniszyn D et al. Age and other risk factors of pneumonia among residents of Polish long-term care facilities. Int J Infect Dis 2013;17(1):e37– e43.

6. Informacja Głównego Inspektora Sanitarnego dotycząca aktualnej sy-tuacji epidemiologicznej grypy. Główny Inspektorat Sanitarny (online); http://gis.gov.pl/o-nas/aktualnosci/301-informacja-glownego-inspektora-sanitarnego-dotyczaca-aktualnej-sytuacji-epidemiologicznej-grypy 7. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P et al. Use of GRADE grid to reach decisions

on clinical practice guidelines when consensus is elusive. BMJ 2008;337:a744. 8. Ziółkowski G, Pawłowska I, Wójkowska-Mach J. Receptariusz szpitalny,

co to takiego? Zakażenia 2015;5:54– 59.

9. Nitsch-Osuch A, Gyrczuk E, Wardyn A, Życińska K, Brydak L. Antibiotic pre-scription practices among children with influenza. Adv Exp Med Biol 2016;905:25– 31.

10. Nitsch-Osuch A, Kuchar E, Życińska K, Gryczuk E, Miśkiewicz K, Korzeniewski K. Implementation of hospital’s antibiotic policy decreases antimicrobial use in the general pediatric ward. Adv Exp Med Biol 2015;857:67– 74.

11. Lachowicz D, Szulencka G, Obuch-Woszczatyński P, van Belkum A, Pituch H. First Polish outbreak of Clostridium difficile ribotype 027 infections among dialysis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(1):63– 67.

12. van Dorp SM, Kinross P, Gastmeier P et al. Standardised surveillance of

Clostri-dium difficile infection in European acute care hospitals: a pilot study, 2013.

Euro Surveill 2016;21(29).

13. Czepiel J, Kędzierska J, Biesiada G et al. Epidemiology of Clostridium difficile infection: results of a hospital-based study in Krakow, Poland. Epidemiol In-fect 2015;143(15):3235– 3243.

14. Piskorska K, Sikora M, Gołaś M, Dąbkowska M, Pączek L, Swoboda-Kopeć E. Invasive candidiasis serological diagnosis in solid organ transplant recipients. Cent Eur J Immunol 2014;39(2):187– 192.

15. Buehler SS, Madison B, Snyder SR et al. Effectiveness of practices to incre-ase timeliness of providing targeted therapy for inpatients with bloodstream infections: a laboratory medicine best practices systematic review and me-ta-analysis. Clin Microbiol Rev 2016;29(1):59– 103.

16. Nawrot U, Ussowicz M, Kałwak K. Ocena przydatności galaktomannanu

Aspergill_{us w diagnostyce inwazyjnej aspergilozy u pacjentów}

po przeszcze-pie komórek hematopoetycznych. Mikol Lek 2009;16(2):73– 76.

17. Abbo LM, Cosgrove SE, Pottinger PS et al. Medical students’ perceptions and knowledge about antimicrobial stewardship: how are we educating our fu-ture prescribers? Clin Infect Dis 2013;57(5):631– 638.