Review
Techniki neuroobrazowania rozwijaj¹ siê obecnie niezwykle dynamicznie i wielu badaczy uwa¿a, i¿ przy-sz³oæ psychiatrii i neurologii bêdzie nierozdzielnie z nimi zwi¹zana. Powstaj¹ce techniki i ich coraz to pre-cyzyjniejsze zastosowania mog¹ pozwoliæ nie tylko na poprawê w zakresie diagnostyki, ale tak¿e na monitoro-wanie progresji choroby czy efektów terapii [1]. Nadal rozwijaj¹ siê techniki oparte o promieniowanie jonizu-j¹ce (perfuzyjna tomografia komputerowa) i nuklearne (nowe radionuklidy), natomiast bez w¹tpienia wród dynamicznie rozwijaj¹cych siê technik obrazowych cen-tralne miejsce zajmuje obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (RM, magnetic resonance imaging, MRI) wraz z jego licznymi odmianami.
Jedn¹ z technik badawczych opartych na RM jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (magnetic re-sonance spectroscopy, MRS). Podstawy zastosowania rezonansu magnetycznego jako narzêdzia badawczego
stworzyli w 1946 r. Purcell i wsp. [2] oraz Bloch i wsp. [3], natomiast zaledwie piêæ lat póniej Proctor i Yu [4] zaproponowali, by wykorzystywaæ w badaniach zja-wisko zmiany czêstotliwoci rezonansowej j¹der atomo-wych zale¿ne od rodowiska, w którym siê one znaj-duj¹. W badanym obiekcie, bêd¹cym pod wp³ywem dzia³ania zewnêtrznego pola magnetycznego, dochodzi do nieznacznych, lecz wykrywalnych, zmian w czêsto-tliwoci rezonansowej (chemical shift, *) spowodo-wanych polem magnetycznym generowanym poprzez wiruj¹ce elektrony otaczaj¹ce j¹dro atomowe. Obserwo-wane zmiany mog¹ pos³u¿yæ do scharakteryzowania sk³adu chemicznego badanego obiektu. Ze zrozumia-³ych wzglêdów spektroskopia znalaz³a zastosowanie g³ównie w naukach podstawowych, lecz od lat dzie-wiêædziesi¹tych rozpoczê³a siê era badañ w medycynie. Pocz¹tkowy brak entuzjazmu ze strony rodowiska medycznego móg³ byæ zwi¹zany z postaci¹ uzyskiwa-nych wyników. Zamiast obrazów typowych dla RTG, tomografii komputerowej czy badania wykorzystuj¹cego
Spektroskopia rezonansu magnetycznego w chorobach zwyrodnieniowych
orodkowego uk³adu nerwowego
*Magnetic resonance spectroscopy in degenerative diseases of the central nervous system
RADOS£AW MAGIERSKI, TOMASZ SOBÓW, IWONA K£OSZEWSKA
Z Kliniki Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi
STRESZCZENIE
Cel. W pracy przedstawiono przegl¹d wyników badañ nad zmianami w metabolitach mózgowych w najczêstszych zespo³ach neurodegeneracyjnych: chorobie Alzheimera, otêpieniu z cia³ami Lewyego, otêpieniu czo³owo-skroniowym, chorobie Huntingtona, chorobie Parkinsona.
Pogl¹dy. We wspó³czesnej medycynie, wród dynamicznie rozwijaj¹cych siê technik badawczych, kluczowe znaczenie maj¹ badania obrazowe. Obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego sta³o siê wiod¹cym narzêdziem badawczym. Jedn¹ z metod obrazowania wykorzystuj¹cych rezonans magnetyczny jest spektroskopia rezonansu magnetycznego, istniej¹ca w kilku wariantach. Z u¿yciem najczêciej u¿ywanej spektroskopii protonowej mo¿liwe jest badanie poziomu metabolitów mózgowych: N-acetyloaspara-ginianu, choliny i jej pochodnych, mioinozytolu, kreatyny i fosforanu kreatyny oraz kompleksu glutaminian-glutamina.
SUMMARY
Objectives. The paper presents a review of research findings concerning changes in cerebral metabolites in the most common neurodegenerative syndromes: Alzheimers disease, dementia with Lewy bodies, frontotemporal dementia, Huntingtons disease, and Parkinsons disease.
Review. In contemporary medicine imaging techniques are of utmost importance among dynamically developing investiga-tion methods. Magnetic resonance imaging is the leading investigainvestiga-tion technique. One of MRI applicainvestiga-tions is magnetic resonance spectroscopy, available in several forms. The most frequently used proton emission spectroscopy enables to measure the levels of cerebral metabolites: N-acetyloasparginate, choline and its derivatives, myoinositol, creatine and creatine phosphate, as well as the glutamate-glutamine complex.
S³owa kluczowe: spektroskopia rezonansu magnetycznego / choroby neurodegeneracyjne / otêpienie Key words: magnetic resonance spectroscopy / neurodegenerative diseases / dementia
Wykresy przedstawiaj¹ przyk³adowe widma spektroskopowe. Na osi poziomej wykresu chemical shift w jednostkach umownych (ppm), o pionowa wartoæ wzglêdna poziomu badanej substancji. Poziom badanego metabolitu wylicza siê jako pole powierzchni pod krzyw¹ dla danej substancji. Poszczególne elementy krzywej (peak) opisano jak nastêpuje: NAA N-acetyloasparaginian, mI mioinozytol, Choline cholina, Creatine kreatyna).
Po prawej stronie rysunków przedstawiono w trzech p³aszczyznach lokalizacje obszarów badanych (voxels of interest, VOI).
Rysunek 2. Widmo spektroskopowe (STEAM20) p³ata skroniowego zdrowego ochotnika. Widmo jest dobrej jakoci, aczkolwiek widoczne s¹ drobne artefakty pomiêdzy 1,70,5 ppm
Przedstawione ilustracje zosta³y udostêpnione przez dr A. Rotkiewicza i dr W. Gajewicza i pochodz¹ z badania prowadzonego w Klinice Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych oraz Zak³adzie Radiologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi (praca w³asna UM w £odzi nr 502-11-860).
Rysunek 1. Widmo spektroskopowe (STEAM20) istoty bia³ej p³ata ciemieniowego (centrum semio-vale) chorego z otêpieniem alzheimerowskim. W porównaniu do osoby zdrowej widoczny jest podwy¿szony szczyt (peak) dla mioinozytolu oraz wspó³czynnik MI/Cr
rezonans magnetyczny, wynik spektroskopii stanowi wykres bêd¹cy zapisem poziomu stê¿eñ zwi¹zków che-micznych (rys. 1 i 2).
Najczêciej w badaniach u¿ywana jest spektrosko-pia wykorzystuj¹ca rezonans j¹der wodoru (protonów 1H). Wodór wybrano ze wzglêdu na powszechnoæ
wystêpowania oraz w³aciwoci magnetyczne przewy¿-szaj¹ce inne j¹dra atomowe o w³aciwociach magne-tycznych [5]. Mo¿liwe jest równie¿ przeprowadzenie spektroskopii wykorzystuj¹cej inne atomy: fosfor (31P),
wêgiel (13C), sód (23Na), fluor (19F), chlor (13Cl), lit
(7Li). Spektroskopiê wykonuje siê z u¿yciem tego
sa-mego sprzêtu co klasyczne badanie rezonansowe bez u¿ycia substancji kontrastuj¹cych. W zwi¹zku z powy¿-szym mo¿e byæ wykonana tam, gdzie nie ma przeciw-wskazañ do rezonansu magnetycznego. W zale¿noci od klasy sprzêtu i doboru parametrów badania trwa ró¿nie d³ugo, natomiast mo¿e byæ wykonana w trakcie typo-wego badania rezonansotypo-wego.
Ze wzglêdu na obszernoæ tematu i najwiêksze zna-czenie spektroskopii protonowej tylko ta technika zo-stanie omówiona w niniejszym opracowaniu.
PROTONOWA SPEKTROSKOPIA REZONANSU MAGNETYCZNEGO
Protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego (proton magnetic resonance spectroscopy, 1HMRS) sta-nowi technikê, dziêki której mo¿na nieinwazyjnie oce-niæ zawartoæ substancji w tkankach in vivo i porednio wnioskowaæ na temat sprawnoci metabolicznej czy integralnoci badanego obszaru. W przypadku spektro-skopii protonowej obszar badany (volume of interest, VOI) powinien mieæ od 2 do 8 cm3, chocia¿
nowocze-sne aparaty pozwalaj¹ na zmniejszenie tej objêtoci poni¿ej 1 cm3. Technika, w której badana jest
pojedyn-cza jednostka objêtoci zosta³a nazwana spektrosko-pi¹ pojedynczego woksela (single-voxel spectroscopy) i stanowi czêsto stosowany rodzaj badania. Drugim ro-dzajem spektroskopii protonowej jest technika (MRS imaging) wykorzystywana w analizie metabolitów w licznych regionach w tym samym czasie. Dziêki temu uzyskujemy wgl¹d w dystrybucjê regionaln¹ metaboli-tów. W przypadku spektroskopii pojedynczego woksela wynik stanowi wykres, na którym w odpowiednich i sta-³ych lokalizacjach znajduje siê fragment krzywej odpo-wiadaj¹cy okrelonej substancji. Ka¿dy fragment krzy-wej (szczyt, peak) mo¿e byæ opisany przez czêstoæ rezonansow¹ (lokalizacj¹ na krzywej), wysokoæ i sze-rokoæ w po³owie wysokoci. Czêstoæ rezonansowa zale¿y od rodowiska, w którym znajduj¹ siê badane atomy i jest opisana wartoci¹ (*) wyra¿on¹ w jednost-kach ppm (parts per million). Wartoæ oznacza odchy-lenie o liczbê jednostek od g³ównej czêstoci rezonan-sowej u¿ytej przez system i precyzuje pozycjê szczytu wartoci dla danego metabolitu (patrz wykres i omówie-nie charakterystyki poszczególnych metabolitów).
Spek-troskopia umo¿liwia badanie poziomu metabolitu, a w³a-ciwie stosunku sygna³ów (wartoci) badanych metabo-litów. Mo¿liwe jest równie¿ okrelenie bezwzglêdnego stê¿enia danej substancji w badanym regionie. Pierw-szy wynik obci¹¿ony jest trudnociami interpretacyjny-mi, gdy¿ zmiana wspó³czynnika mo¿e wynikaæ ze zmian wartoci dotycz¹cych obu metabolitów. Drugi wynik wymaga natomiast zastosowania skomplikowanych me-tod analitycznych, a brak standardów referencyjnych dla systemu utrudnia praktyczn¹ aplikacjê tej metody. METABOLITY BADANE ZA POMOC¥ 1HMRS
1HMRS umo¿liwia badanie metabolitów mózgo-wych: N-acetyloasparaginianu, choliny i jej pochod-nych, mioinozytolu, kreatyny i fosforanu kreatyny oraz kompleksu glutaminian-glutamina. Ponadto poprzez do-bór odpowiednich parametrów pomiaru mo¿na oceniaæ poziom alaniny, mleczanów, lipidów i innych.
N-acetyloasparaginian (N-acetylaspartate, NAA, (che-mical shift, * = 2,02 i 2,6 ppm)) nale¿y do najczêciej badanych metabolitów mózgowych. NAA wystêpuje w mózgowiu w rednim stê¿eniu 12 mmol/L i stanowi zwi¹zek, który w widmie spektroskopowym posiada najwiêkszy szczyt (peak). N-acetyloasparaginian znaj-duje siê w neuronach, komórkach prekursorowych neuro-gleju, niedojrza³ych oligodendrocytach, jest natomiast nieobecny w dojrza³ych komórkach glejowych. Wystê-puje g³ównie wewn¹trzkomórkowo, st¹d uwa¿any jest za marker gêstoci neuronalnej. Zasadnicza rola fizjolo-giczna NAA pozostaje nieznana, natomiast wiadomo, i¿ jest kluczowym metabolitem uczestnicz¹cym w licz-nych procesach biochemiczlicz-nych: metabolizmie aspara-ginianu, dwupeptydu N-acetyloaspartyloglutaminianu, syntezie lipidów, regulacji równowagi osmotycznej ko-mórki [6]. Ponadto wykazano wysoce znamienn¹ kore-lacjê pomiêdzy procesami mitochondrialnej fosforylacji i syntez¹ NAA. Bior¹c pod uwagê zale¿noæ pomiêdzy poziomem NAA a liczb¹ komórek i ich sprawnoci¹ metaboliczn¹ uznano N-acetyloasparaginian za wy-znacznik sprawnoci metabolicznej komórek nerwo-wych (marker of metabolic fitness of neurons). Istniej¹ równie¿ dowody dowiadczalne na udzia³ NAA w pro-cesach mielinizacji u doros³ych ludzi. W chorobie Canavana (Canavans Disease) autosomalnie rece-sywnie dziedziczonej mutacji typu null charakteryzuj¹-cej siê brakiem enzymu istotnego dla przemian NAA (amino acylase II), mózgowy poziom NAA znacz¹co wzrasta zaburzaj¹c mielinizacjê [7]. Obni¿enie poziomu NAA stwierdza siê w ogniskowych zmianach w orod-kowym uk³adzie nerwowym (oun). Zaburzenia pozio-mu NAA stwierdzano w licznych zaburzeniach i choro-bach neurologicznych (padaczce [8], stwardnieniu rozsianym [9], stwardnieniu zanikowym bocznym, cho-robach neurodegeneracyjnych, guzach wywodz¹cych siê z gleju, niedokrwieniu [10]). Stwierdzano równie¿ odwracalne zmiany poziomu NAA w nawrotach SM,
w trakcie poprawy po urazie g³owy, podczas leczenia otêpienia w chorobie Alzheimera [11] i otêpienia zwi¹-zanego z AIDS [12]. Doskona³a charakterystyka sygna-³u oraz pomiary in vivo w modelach zwierzêcych, po-twierdzone nastêpnie badaniami in vitro, zdecydowa³y o powszechnoci oznaczania NAA.
Kolejnym metabolitem mo¿liwym do oceny za po-moc¹ 1HMRS, posiadaj¹cym drugi co do wielkoci szczyt (peak) w widmie, jest cholina i jej pochodne (choline compounds, Cho (* = 3,2 ppm)). Cholina sta-nowi prekursor dla syntezy acetylcholiny i b³onowej fosfatydylocholiny. Widmo choliny obejmuje nie tylko woln¹ cholinê, ale równie¿ acetylocholinê, glicerofos-forylocholinê (produkt uboczny rozk³adu fosfatydy-locholiny) oraz fosfocholinê (prekursor fosfatydylo-choliny), oznaczane ³¹cznie w trakcie spektroskopii jako jeden szczyt. Za pomoc¹ 1HMRS nie mo¿na oznaczaæ poziomu b³onowej fosfatydylocholiny. Na podstawie oznaczeñ pochodnych cholinowych mo¿na porednio wnioskowaæ na temat wielkoci i sprawnoci obrotu b³onowego. Podwy¿szone wartoci choliny mia³yby oznaczaæ zwiêkszon¹ syntezê b³on i/lub zwiêkszon¹ liczbê komórek w badanym obszarze. Zaskakuj¹cym odkryciem, zw³aszcza w kontekcie od dawna ugrunto-wanych znalezisk biochemicznych i istniej¹cej teorii cholinergicznej, by³o stwierdzenie braku zaburzeñ po-ziomu choliny w 1HMRS w chorobie Alzheimera. Na-tomiast w badaniach nad guzami mózgu stwierdzano wysok¹ korelacjê pomiêdzy regionalnym poziomem choliny a wynikami biopsji. Niestety, oznaczanie pozio-mu zwi¹zków cholinowych charakteryzuje niska powta-rzalnoæ wyników.
Metabolitem zazwyczaj badanym w trakcie spektro-skopii jest kreatyna i fosforan kreatyny (Creatine plus phosphocreatine, Cr (* = 3,0 i 3,9 ppm)). Kreatyna po-siada trzecie co do wielkoci pole pod krzyw¹ w wykre-sie widma. Stanowi metabolit, który czêsto jest punk-tem odniesienia w oznaczaniu stopnia zmian poziomu innego metabolitu. Wyliczony stosunek badanego me-tabolitu do kreatyny charakteryzuje du¿a wartoæ po-znawcza, poniewa¿ poziom kreatyny stabilny i nie-zmienny w ci¹gu wielu miesiêcy stanowi doskona³y punkt odniesienia w badaniach prospektywnych. Na poziom kreatyny wp³ywaj¹ wiek i choroby istoty bia³ej. Ponadto spadek poziomu Cr obserwowano w stanach hipometabolicznych. Fizjologicznie kreatyna wraz z fos-foranem kreatyny bêd¹c w stanie równowagi stanowi¹ rezerwê energetyczn¹ dla fosforanów wysokoener-getycznych i w ten sposób uwa¿ane s¹ za komórkowy bufor ATP/ADP. Innymi s³owy, kreatyna mo¿e byæ uznana za wskanik prawid³owego funkcjonowania sys-temu wytwarzania, u¿ytkowania i przechowywania energii w komórce.
Mioinozytol (Myo-inositol, MI, In (* = 3,6 i 4,0 ppm)) jest zwi¹zkiem o budowie podobnej do glukozy. MI po-siada liczne, chocia¿ nie do koñca jasne i sprecyzowane funkcje fizjologiczne. Uwa¿any jest za marker liczby komórek glejowych. Przypisuje mu siê ponadto rolê
w osmoregulacji oraz przekanictwie wewn¹trzkomór-kowym. Posiada znaczenie w detoksykacji w mózgu i w¹trobie oraz stanowi prekursor dla kwasu glukurono-wego. Spektroskopowe widmo MI sk³ada siê w 70% z widma wolnego mioinozytolu i w 15% z widma fosfo-ranu mioinozytolu. Spadek mózgowego poziomu MI obserwowano w manii podczas leczenia litem oraz w trakcie rozwoju nefropatii cukrzycowej. Natomiast wzrost MI skojarzony ze spadkiem NAA ma byæ cech¹ charakterystyczn¹ otêpienia alzheimerowskiego. Wyra-ny wzrost MI jest obserwowaWyra-ny w guzach g³owy i szyi. Glutaminian i glutamina (Glutamate-glutamine com-plex, Glx (* = 2,04 do 3,76 ppm)), posiadaj¹ce trudne do rozdzielenia spektra (przy u¿yciu standardowej me-todologii badania), stanowi¹ kolejne mo¿liwe do zbada-nia metabolity mózgowe. Glutamizbada-nian jest aminokwa-sem pobudzaj¹cym w o.u.n., odgrywa równie¿ rolê w metabolizmie mitochondrialnym. Glutamina nato-miast odgrywa rolê g³ównie w procesach detoksyfikacji i regulacji aktywnoci innych neuroprzekaników (w tym jej prekursora glutaminianu).
MIEJSCE MRS W BADANIACH NAD ZESPO£AMI OTÊPIENNYMI
Choroba Alzheimera (Alzheimers disease, AD) Spektroskopia rezonansu magnetycznego by³a wie-lokrotnie wykorzystywana w badaniach nad otêpieniem alzheimerowskim i obserwowane zmiany metaboliczne uk³adaj¹ siê w doæ konsekwentny obraz. Spadek stê¿e-nia NAA oraz wspó³czynnika obliczanego jako stosun-ku sygna³u NAA i sygna³u innych metabolitów (np. NAA/Cr) opisywano w p³acie czo³owym, ciemienio-wym, skroniociemienio-wym, centrum semiovale i hipokampie i wynosi³ w porównaniu do osób z grup kontrolnych od-powiednio: 850% dla NAA, 540% wspó³czynnika NAA/Cr oraz 443% NAA/Cho [6]. Ró¿nice pomiêdzy uzyskiwanymi wynikami mog³y wynikaæ z wielu czyn-ników zwi¹zanych z parametrami badania, doborem grupy oraz badan¹ okolic¹. Natomiast uredniaj¹c wyniki mo¿na uznaæ, i¿ spadek poziomu NAA wynosi ok. 15% i jest zjawiskiem wczesnym i niezale¿nym od zmian strukturalnych uwidocznionych przy pomocy obrazowania z wykorzystaniem rezonansu magnetycz-nego [13]. Na podstawie analizy poziomu wspó³czyn-nika NAA/Cr i Cho/Cr dla poszczególnych regionów o.u.n. podlegaj¹cych degeneracji w kolejnych etapach otêpienia (rodkowy p³at skroniowy vs pierwotna kora ruchowa i czuciowa) badacze wykazali ró¿nice pomiê-dzy wspó³czynnikami dla badanych okolic potwierdza-j¹ce kolejnoæ rozwoju zmian neurodegeneracyjnych [14]. Wykazywano tak¿e korelacje pomiêdzy zmianami w poziomie NAA w spektroskopii a nasileniem pato-logii alzheimerowskiej (liczba blaszek amyloidowych i zwyrodnienia neurow³ókienkowego) [15] oraz wyni-kami w testach neuropsychologicznych [16, 17]. Rapor-towane zmiany w poziomie NAA oceniane w p³atach
potylicznych s¹ sprzeczne i wymagaj¹ dalszego po-twierdzenia. W przeciwieñstwie do istoty szarej, w isto-cie bia³ej nie udawa³o siê wykazaæ tak istotnych i spój-nych wyników dotycz¹cych NAA. Podobnie sprzeczne wyniki dotycz¹ poziomów choliny i kreatyny. Nie stwierdzano istotnych zmian zarówno w ocenianych stê¿eniach, jak i wspó³czynniku Cho/Cr w ró¿nych lokalizacjach, chocia¿ w innych badaniach udawa³o siê to potwierdziæ [6, 13]. Zanik neuronów i nastêpcza hipertrofia gleju lub glioza mog¹ byæ zmian¹ potwier-dzon¹ in vivo. Jak wspomniano powy¿ej, uwa¿a siê i¿ spadek NAA ma odpowiadaæ zanikowi neuronalnemu, natomiast markerem gliozy jest wzrost sygna³u mioino-zytolu. Zmian¹ potwierdzaj¹c¹ rozwa¿ania teoretycz-ne jest systematycznie wykazywany ok. 20% wzrost poziomu mioinozytolu w korze u chorych z AD oraz ³agodnymi zaburzeniami poznawczymi (mild cognitive impairment, MCI) [18]. Wzrost MI niejednokrotnie wy-kazywano w p³atach czo³owych, ciemieniowych, skro-niowych, okolicy skroniowo-ciemieniowej w chorobie Alzheimera. W porównaniu do osób z grupy kontrolnej raportowany wzrost wynosi³ w badaniach od 8 do 33%, natomiast wspó³czynnik MI/Cr wzrasta³ od 11 do 58%. Podobnie jak w przypadku NAA, dane dotycz¹ce zmian poziomu MI w okolicach ciemieniowych s¹ sprzeczne i wymagaj¹ dalszego potwierdzenia. Wyliczanie stosun-ku NAA/MI okaza³o siê byæ czynnikiem istotnie ró¿ni-cuj¹cym AD od osób z deficytem poznawczym zwi¹za-nym z wiekiem, niestety jak dot¹d w skromzwi¹za-nym stopniu ró¿nicuj¹cym poszczególne typy otêpieñ [16, 17, 19]. Wykazywano korelacjê pomiêdzy poziomem NAA/MI a wynikami MMSE [17], ale równie¿ pomiêdzy pozio-mem MI a nasileniem patologii (zwyrodnienie neurow-³ókienkowe) [13].
Niewiele prac prospektywnych ocenia zmiany pozio-mów metabolitów wraz z postêpem otêpienia [17, 20], natomiast niezwykle wa¿nym odkryciem by³o wykaza-nie wp³ywu leczenia na poziomy badanych metabolitów mózgowych. W trakcie podawania ksanomeliny bêd¹cej selektywnym agonist¹ cholinergicznym wykazano spa-dek poziomu choliny. Wed³ug autorów, uzyskany wynik mo¿e oznaczaæ, i¿ obserwowane zmiany wynika³y ze zmniejszonego rozk³adu b³on neuronów cholinergicz-nych w trakcie leczenia [21, 22]. Natomiast w randomi-zowanym 24-tygodniowym badaniu z u¿yciem placebo wykazano, i¿ u osób otrzymuj¹cych donepezil wzrós³ poziom N-acetyloasparaginianu. Zwiêkszenie poziomu NAA nie osi¹gnê³o co prawda istotnoci statystycznej, natomiast wykazano znamienne zmniejszenie spadku objêtoci hipokampa w grupie osób leczonych [11]. Otêpienie z cia³ami Lewyego
(dementia with Lewy bodies, DLB)
Zastosowanie spektroskopii rezonansu magnetycz-nego w otêpieniu z cia³ami Lewyego mia³o jak dot¹d charakter incydentalny. Dostêpne s¹ dane dotycz¹ce po-jedynczych osób z DLB zbadanych w trakcie wiêkszych projektów badawczych obejmuj¹cych ró¿ne zespo³y
otêpienne [23]. Zastanawiaj¹cy brak zastosowania spek-troskopii w badaniach nad DLB mo¿e byæ wyt³umaczo-ny liczwyt³umaczo-nymi problemami techniczwyt³umaczo-nymi spotykawyt³umaczo-nymi w trakcie badania prowadzonego z u¿yciem tej techniki. Do najistotniejszych przyczyn nale¿¹ fluktuacje funkcji poznawczych, które mog¹ byæ przyczyn¹ braku wspó³-pracy w trakcie czasoch³onnego badania. Kolejnym istotnym utrudnieniem jest parkinsonizm chorych bêd¹-cy przyczyn¹ artefaktów ruchowych. Jak dot¹d pierw-szym i najwiêkpierw-szym projektem ukierunkowanym na badanie spektroskopowe w DLB by³o badanie Moliny i wsp. [24], w którym uczestniczy³o 12 chorych spe³nia-j¹cych kryteria dla DLB (the Consortium on DLB Inter-national Workshop criteria for probable DLB) [25]. U wszystkich w³¹czonych chorych wystêpowa³y fluk-tuacje funkcji poznawczych, omamy wzrokowe i parkin-sonizm. W celu oceny zaawansowania otêpienia badacze u¿yli MMSE, natomiast nasilenie zespo³u pozapirami-dowego oceniano za pomoc¹ czêci motorycznej UPDRS i Hoehn and Yahr. Chorzy w³¹czeni do badania posiadali rozpoznanie otêpienia umiarkowanego (MMSE 16,30 ± SD 3,62 punktów). Grupa kontrolna sk³ada³a siê z 11 zdrowych osób. Badanie spektroskopowe wy-konano za pomoc¹ 1.5 T aparatu z u¿yciem standar-dowej cewki g³owowej metod¹ single voxel 1HMRS. W badaniu oceniano stê¿enie metabolitów mózgowych w wybranych obszarach zainteresowania (VOI): istocie bia³ej (centrum semiovale po stronie lewej) oraz istocie szarej (korze ciemieniowej parasagittal parietal cor-tex). Autorzy podjêli próbê oceny metabolitów mózgo-wych w p³atach skroniomózgo-wych i j¹drach podstawnych, lecz badanie wspomnianych okolic zakoñczy³o siê niepowo-dzeniem z powodu braku homogenicznoci tkanki w ba-danej okolicy u prawie wszystkich chorych i znacznej czêci osób z grupy kontrolnej. Do oceny wybrano pod-stawowe metabolity mózgowe: NAA, Glx, Cho, MI, Cr.
Istotne ró¿nice w stê¿eniu metabolitów pomiêdzy DLB i grup¹ kontroln¹ stwierdzono jedynie w istocie bia³ej. Wykazano w DLB statystycznie znamienne ob-ni¿enie NAA/Cr, Glx/Cr, Cho/Cr bez ró¿nic we wspó³-czynnikach MI/Cr, MI/NAA. Znamiennoæ statystyczn¹ wykazano tylko dla porównania poziomu metabolitów wzglêdem kreatyny, natomiast przy ocenie wzglêdem supresji wody wykazano jedynie trend. Mo¿e to ozna-czaæ, i¿ pewien wp³yw na uzyskane wyniki mia³ wzrost poziomu sygna³u kreatyny. Stwierdzono brak znamien-nych ró¿nic w poziomach badaznamien-nych metabolitów w isto-cie szarej pomiêdzy grupami. Oceniano równie¿ za-le¿noæ pomiêdzy poziomem metabolitów mózgowych a zmiennymi klinicznymi. Nie wykazano znamiennych korelacji pomiêdzy wartociami poziomu metabolitów a wiekiem wyst¹pienia objawów choroby, wynikiem MMSE, wynikiem UPDRS (czêæ motoryczna). Stwier-dzone statystycznie znamienne zmiany w mierzonych metabolitach istoty bia³ej i brak zmian w istocie szarej w ³agodnym i umiarkowanym zaawansowaniu choroby wed³ug autorów mog¹ byæ potencjalnie przydatnym czynnikiem ró¿nicuj¹cym DLB od innych zespo³ów
otêpiennych. Od 2002 r. w Klinice Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi jest prowadzone prospektywne badanie z u¿yciem spektroskopii protonowej rezonansu magnetycznego maj¹ce na celu ocenê stê¿enia metaboli-tów mózgowych w otêpieniu z cia³ami Lewyego i cho-robie Alzheimera. Analizowane s¹ podstawowe metabo-lity w trzech obszarach zainteresowania (VOI): p³acie skroniowym, p³acie potylicznym i istocie bia³ej (centrum semiovale). Dostêpne s¹ ju¿ wyniki potwierdzaj¹ce hipo-tezê, i¿ spektroskopia rezonansu magnetycznego mo¿e byæ przydatna w badaniach nad DLB i AD [26, 27]. Otêpienie czo³owo-skroniowe
(frontotemporal dementia, FTD)
Badanie 14 chorych z FTD wykaza³o spadek pozio-mu NAA o 28%, glutaminianu-glutaminy o 16% w isto-cie szarej okolicy skroniowo-isto-ciemieniowej i rodkowej czo³owej oraz wzrost o 19% poziomu mioinozytolu w okolicach czo³owych w porównaniu do 11 osób z gru-py kontrolnej [28]. Wzrost poziomu MI obserwowany w p³atach czo³owych pozwoli³ na w³aciwe odró¿nienie 92% chorych z FTD od AD. Natomiast w badaniu 6 chorych z FTD, porównywanych z chorymi z AD (n = 6) i zdrowymi ochotnikami (n = 5) stwierdzono sta-tystycznie znamienny spadek wspó³czynnika NAA/Cr zarówno w AD jak i w FTD w tylnej czêci zakrêtu obrêczy. Nie stwierdzono natomiast statystycznie zna-miennych ró¿nic we wspó³czynniku Cho/Cr w tej oko-licy. Ponadto, badacze nie wykazali ró¿nic w poziomach metabolitów w okolicach czo³owych, skroniowo-cie-mieniowych, j¹drach podstawnych [29].
Choroba Parkinsona (Parkinsons disease, PD) W analizach przeprowadzonych z u¿yciem spektro-skopii protonowej w chorobie Parkinsona uzyskiwano sprzeczne wyniki. Wykazywano znacz¹ce spadki wyli-czanego stosunku NAA/inne metabolity w korze skro-niowo-ciemieniowej, istocie czarnej, j¹drach podstaw-nych, pr¹¿kowiu i p³acie potylicznym. W badaniu nieotêpia³ych chorych z PD stwierdzono znacz¹c¹ re-dukcjê stosunku NAA/Cr w korze skroniowo-ciemie-niowej [30]. Podobnie w grupie chorych z jednostron-nymi objawami, spadek stosunku NAA/Cr wykazano w istocie czarnej i j¹drze soczewkowatym ipsilateralnie do objawów w porównaniu do strony przeciwnej [31]. Wykazywano równie¿ spadki wartoci wspó³czynnika NAA/Cho dla pr¹¿kowia w grupie chorych nieleczo-nych w porównaniu do leczonieleczo-nych preparatami lewodo-py-karbidopy [32]. Jak dot¹d nie wiadomo, czy zmiany poziomu metabolitów obserwowane w trakcie leczenia dotycz¹ NAA, czy Cho. Opublikowano wyniki badania, w którym wykazano wzrost poziomu NAA w trakcie leczenia lewodop¹. Natomiast istnieje wiele doniesieñ niepotwierdzaj¹cych powy¿szych zmian metabolicznych w chorobie Parkinsona ocenianych zarówno poprzez ocenê stê¿eñ metabolitów oraz wyliczanych wspó³czyn-ników. Wyt³umaczeniem braku ró¿nic pomiêdzy
chory-mi a osobachory-mi zdrowychory-mi w porównywalnym wieku mo¿e byæ fakt, i¿ oceniane struktury maj¹ce zasadnicze znaczenie w rozwoju choroby s¹ zbyt ma³e by je oce-niaæ za pomoc¹ spektroskopii.
Choroba Huntingtona (Huntingtons disease, HD) Badania z u¿yciem MRS w HD by³y prowadzone zarówno u ludzi, jak i na modelach zwierzêcych. U ludzi stwierdzono spadek poziomu NAA i wzrost mleczanów w pr¹¿kowiu, korze potylicznej i czo³owej. Ponadto, obserwowano spadek wspó³czynnika NAA/Cho zarów-no w j¹drach podstawnych, jak i w korze osób chorych. W niektórych badaniach analizowano poziomy mlecza-nów w o.u.n., w ten sposób próbuj¹c potwierdziæ hipo-tezê o zaburzeniach mitochondrialnej oksydacji w HD. Wykazano wzrost poziomu mleczanów w korze poty-licznej ze spadkiem NAA i podwy¿szeniem Cho oraz mleczanów w j¹drach podstawnych [33]. Stwierdzono równie¿, i¿ zastosowanie koenzymu Q10 spowodowa³o spadek poziomu mleczanów z ich ponownym wzrostem po zakoñczeniu terapii [34]. Uzyskiwane wyniki maj¹ byæ dowodem potwierdzaj¹cym znaczenie zaburzeñ energetycznych w patogenezie choroby. Z drugiej strony w badaniach przeprowadzonych zarówno z u¿yciem spektroskopii protonowej, jak i spektroskopii fosforo-wej (u¿ywanej g³ównie do badañ nad stanem energe-tycznym tkanek) nie potwierdzono tej hipotezy [35]. Wykazano natomiast zale¿noæ pomiêdzy spadkiem po-ziomu NAA i stê¿eniem mleczanów a czasem trwania choroby [36]. Kolejnym istotnym zaburzeniem meta-bolicznym s¹ zmiany w poziomach glutaminianu-gluta-miny w pr¹¿kowiu wykazane w kilku badaniach, cho-cia¿ obejmuj¹cych ma³e grupy badanych. Stwierdzony wzrost wspó³czynnika glutaminian-glutamina/Cr doty-czy³ pr¹¿kowia, lecz nie okolic kory skroniowo-poty-licznej u chorych na pocz¹tku choroby, chocia¿ w grupie nosicieli genu nie stwierdzano ró¿nic w porównaniu do grupy kontrolnej [37]. W j¹drach podstawnych stwier-dzano równie¿ podwy¿szone poziomy glutaminianu-glutaminy, co wpisywa³o siê w koncepcjê zaburzeñ zwi¹zanych z dzia³aniem glutaminianu (excitoxicity). Nale¿y natomiast pamiêtaæ, i¿ mierzone widma gluta-minianu pochodz¹ od zwi¹zku wewn¹trzkomórkowego, podczas gdy zjawisko toksycznoci powoduje glutami-nian wystêpuj¹cy zewn¹trzkomórkowo, a ten jest obec-ny w zbyt ma³ych stê¿eniach by wykazaæ jego obecnoæ za pomoc¹ spektroskopii.
PODSUMOWANIE
Badanie spektroskopii rezonansu magnetycznego staje siê coraz powszechniej stosowan¹ technik¹ badaw-cz¹. Jej wartoæ podnosi rodzaj uzyskiwanych wyników, gdy¿ umo¿liwia wgl¹d w sk³ad chemiczny i tocz¹ce siê procesy metaboliczne u chorych (tabl. 1). Tak sta³o siê w przypadku choroby Alzheimera, gdzie wyniki badania spektroskopowego potwierdzi³y wczeniejsze obserwacje
↓
~ 15% wczenie i niezale¿nie od zmian
↑ ~ 20%; Choroba Alzheimera w strukturalnych RM; ↑ p³at czo³owy , ciemieniowy , sprzeczne dane ↓ p³at czo³owy , ciemieniowy , skroniowy , skroniowy , okolica
centrum semiovale, hipokamp
skroniowo-ciemieniowa
Otêpie
nie z cia³ami
brak ró¿nic w MI/Cr i MI/NAA
znamienny ↓ Cho/Cr znamienny ↓ Glx/Cr Lewyego [24] znamienny ↓
NAA/Cr w istocie bia³ej
w istocie bia³ej
w istocie bia³ej
w istocie bia³ej
brak
istotnych ró¿nic w poziomach NAA, MI, Cho w istocie szarej
↓
o 16% w istocie szarej okolicy
Otêpienie
↓
o 28% w istocie szarej okolicy
skroniowo-↑
o 19% w okolicy czo³owej [28]
skroniowo-ciemieniowej
czo³owo-skroniowe
ciemieniowej i rodkowej czo³owej [28]
i rodkowej czo³owej [28]
znamienny
↓
NAA/Cr w tylnej czêci zakrêtu obrêczy bez zmian w okolicach czo³owych, skroniowo-ciemieniowych, j¹drach podstawnych [29]
sprzeczne wyniki: znacz¹cy
↓
NAA/inne metabolity: kora skroniowo-ciemieniowa, istota czarna, j¹dra podstawne, pr¹¿kowie, p³at potyliczny;
Choroba Parkinsona
znacz¹cy
↓
NAA/Cr w korze skroniowo-ciemieniowej;
znacz¹cy
↓
NAA/Cr w korze skroniowo-ciemieniowej, istocie czarnej i j¹drze soczewkowatym ipsilateralnie do objawów;
wiele doniesieñ niepotwierdzaj¹cych powy¿szych zmian metabolicznych ↓ w pr¹¿kowiu, korze potylicznej i czo³owej;
↑
w j¹drach podstawnych;
↑
w pr¹¿kowiu, korze
↓
NAA/Cho w j¹drach podstawnych
↑
Glx/Cr w pr¹¿kowiu, ale nie
potylicznej i czo³owej Choroba Huntingtona korze skroniowo-potylicznej ↑ mleczan
ów w korze potylicznej ze ? NAA;
↑
Cho oraz mleczanów w j¹drach podstawnych
Tablica
1.
Najczêciej stwierdzane zmiany w metabolitach mózgowych (
↑
wzrost wartoci badanego parametru,
↓
spadek wartoci badanego parametru; NAA N-acetyloasparaginian,
MI mioinozytol, Cho cholina, Cr kreatyna, Glx glutaminian-glutamina)
Choroba
Zmiany w metabolitach
NAA, N-acetyloasparaginian
MI,
mioinozytol
Cho, cholina i pochodne
Glx, glutaminian+glutamina
czynione post mortem w badaniach neuropatologicz-nych i biochemiczneuropatologicz-nych (z wyj¹tkiem choliny). Poten-cjalnie istniej¹ca (i wci¹¿ doskonalona) mo¿liwoæ mo-nitorowania skutecznoci terapii poprzez rejestracjê zmian metabolicznych staje siê nowym wyznacznikiem kierunku badañ. Oczywicie niedoskona³oci techniki, czy ograniczenia sprzêtowe nie pozwalaj¹ na wykrycie wszystkich postulowanych zmian biochemicznych. Na-le¿y przypuszczaæ, i¿ wraz z rozwojem aparatów u¿y-waj¹cych pola 3T i silniejszych kwesti¹ czasu jest poja-wienie siê publikacji wykazuj¹cych kolejne zmiany biochemiczne pomocne w rozumieniu patogenezy cho-rób. Mo¿na te¿ spodziewaæ siê wykazania korelacji po-miêdzy stwierdzanymi zmianami metabolicznymi a ob-jawami klinicznymi lub skutecznoci¹ terapii. Badania nie ograniczaj¹ siê do zespo³ów neurodegeneracyjnych, ale prowadzone s¹ równie¿ nad innymi chorobami neurologicznymi [38] i zaburzeniami psychicznymi [39, 40, 41, 42, 43, 44].
PIMIENNICTWO
1. Mazziotta JC. Imaging. Window on the brain. Arch Neurol 2000; 57: 141321.
2. Purcell EM, Torrey HC, Pound RV. Resonance absorption by nuclear magnetic moments in solids. Physiol Rev 1946; 69: 378.
3. Bloch R, Hansen WW, Packard M. Nuclear induction. Physiol Rev 1946; 69: 127.
4. Proctor WG, Yu FC. The dependence of nuclear magnetic resonance frequency upon chemical shift. Physiol Rev 1950; 70: 717.
5. Castillo M, Kwock L, Mukherji SK. Clinical applications of proton MR spectroscopy. AJNR 1996; 17: 115.
6. Hsu Yuan-Yu, Du An-Tao, Schuff N, Weiner MW. Magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy in dementias. J Geriatr Psychiatr Neurol 2001; 14: 14566. 7. Guochuan T. Coyle JT. N-acetylaspartate in
neuropsychia-tric disorders. Progress Neurobiology 1995; 46: 53140. 8. Cendes F, Caramanos Z, Andermann F, Dubeau F, Arnold
DL. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging and magnetic resonance imaging volumetry in the lateralization of temporal lobe epilepsy: a series of 100 patients. Ann Neurol 1997; 42: 73746.
9. Matthews PM, Francis G, Antel J, Arnold DL. Proton magne-tic resonance spectroscopy for metabolic characterization of plaques in multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 12516. 10. Demougeot C, Marie C, Giroud M, Beley A.
N-Acetylaspar-tate: a literature review of animal research on brain ischae-mia. J Neurochemistry 2004; 90: 77683.
11. Krishnan KR, Charles HC, Doraiswamy PM, Mintzer J, Weisler R, Yu X, Perdomo C, Ieni JR, Rogers S. Randomi-zed, placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimers disease. Am J Psychiatry 2003; 160: 200311.
12. Vion-Dury J, Nicoli F, Salvan A, Confort-Gouny S, Dhiver C, Cozzone P. Reversal of brain metabolic alteration with zidovudine detected by proton localised magnetic resonance spectroscopy. Lancet 1995; 345: 601.
13. Valenzuela M. J. and Sachdev P. Magnetic resonance spectro-scopy in AD. Neurology 2001; 56: 5928.
14. Jessen F, Block W, Traber F, Keller E, Flacke S, Papassotiro-poulos A, Lamerichs R, Heun R, Schild HH. Proton MR spectroscopy detects a relative decrease of N-acetylaspartate in the medial temporal lobe of patients with AD. Neurology 2000; 55: 6848.
15. Mohanakrishnan P, Fowler AH, Vonsattel JP, Husain MM, Jolles PR, Liem P, Komoroski RA. An in vitro 1H nuclear magnetic resonance study of the temporoparietal cortex of Alzheimer brains. Exp Brain Res 1995; 102: 48796. 16. Parnetti L, Tarducci R, Presciutti O, Lowenthal DT,
Pippi M, Palumbo B, Gobbi G, Pelliccioli GP, Senin U. Proton magnetic resonance spectroscopy can differentiate Alzheimers disease from normal aging. Mech Ageing Dev 1997; 97: 914.
17. Rose SE, de Zubicaray GI, Wang D, Galloway GJ, Chalk JB, Eagle SC, Semple J, Doddrell DM. A 1H MRS study of probable Alzheimers disease and normal aging: implica-tions for longitudinal monitoring of dementia progression. Magn Reson Imaging 1999; 17: 2919.
18. Kantarci K, Jack CR Jr, Xu YC, Campeau NG, OBrien PC, Smith GE, Ivnik RJ, Boeve BF, Kokmen E, Tangalos EG, Petersen RC. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimers disease: a 1H MRS study. Neuro-logy 2000; 55: 2107.
19. Shonk TK, Moats RA, Gifford P, Michaelis T, Mandigo JC, Izumi J, Ross BD. Probable Alzheimer disease: diagnosis with proton MR spectroscopy. Radiology 1995; 195: 6572. 20. Doraiswamy M, Charles C, Krishnan R. Prediction of co-gnitive decline in early Alzheimers disease. Lancet 1998; 352: 16788.
21. Frederick BdeB, Satlin A, Wald LL, Hennen J, Bodick N, Renshaw PF. Brain proton magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer disease: changes after treatment with xanomeli-ne. AJGP 2002; 10: 818.
22. Satlin A, Bodick N, Offen W, Renshaw P. Brain proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) in Alzheimers disease: changes after treatment with xanomeline, an M1 selective cholinergic agonist. Am J Psychiatry 1997; 154: 145961.
23. Kantarci K, Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS, Tang-Wai DF, OBrien PC, Weigand SD, Edland SD, Smith GE, Ivnik RJ, Ferman TJ, Tangalos EG, Jack CR Jr. 1H-MR spectroscopy in common dementias. Neurology 2004; 63: 13938.
24. Molina JA. Garcia-Segura JM, Benito-Leon J, Gomez-Escalonilla C. Proton magnetic resonance spectroscopy in dementia with Lewy bodies. Eur Neurol 2002; 48: 15863. 25. McKeith IG, Perry EK, Perry RH. Report of the second
dementia with Lewy bodies international workshop: diag-nosis and treatment. Consortium on dementia with Lewy bodies. Neurology 1999; 53: 9025.
26. K³oszewska I, Rotkiewicz A, Gajewicz W, Karliñska I, Góraj B, Magierski R. 1H-MRS as a novel tool in differential diagnosis of dementias. Rationale and feasibility in dementia with Lewy bodies. Plakat prezentowany podczas 9th
Interna-tional Congress of Alzheimers Disease and Related Dis-orders Filadelfia, USA; 2004.
27. Magierski R, Rotkiewicz A, Gajewicz W, Karliñska I, Góraj B, K³oszewska I. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (1HMRS) w otêpieniu z cia³ami Lewyego i chorobie Alz-heimera. Psychiatr Pol 2004; 38: 1534.
28. Ernst T, Chang L, Melchor R, Mehringer CM. Frontotem-poral dementia and early Alzheimer disease: differentation with frontal lobe H-1 MR spectroscopy. Radiology 1997; 203: 82936.
29. Kizu O, Yamada K, Ito H, Nishimura T. Posterior cingulate metabolic changes in frontotemporal lobar degeneration detected by magnetic resonance spectroscopy. Neuroradio-logy 2004; 46: 27781.
30. Hu MT, Taylor-Robinson SD, Chaudhuri KR, Bell JD, Morris RG, Clough C, Brooks DJ, Turjanski N. Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with Parkinsons disease: a proton MR spectroscopy study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 206.
31. Choe BY, Park JW, Lee KS, Son BC, Kim MC, Kim BS, Suh TS, Lee HK, Shinn KS. Neuronal laterality in Parkin-sons disease with unilateral symptom by in vivo 1H magne-tic resonance spectroscopy. Invest Radiol 1998; 33: 4505. 32. Ellis CM, Lemmens G, Williams SC, Simmons A, Dawson J,
Leigh PN, Chaudhuri KR. Changes in putamen N-acetyla-spartate and choline ratios in untreated and levodopa-treated Parkinsons disease: a proton magnetic resonance spectro-scopy study. Neurology 1997; 49: 43844.
33. Jenkins BG, Koroshetz WJ, Beal MF, Rosen BR. Evidence for impairment of energy metabolism in vivo in Hunting-tons disease using localized 1HNMR spectroscopy. Neuro-logy 1993; 43: 268995.
34. Koroshetz WJ, Jenkins BG, Rosen BR, Beal MF. Energy metabolism defects in Huntingtons disease and effects of coenzyme Q10. Ann Neurol 1997; 41: 1605.
35. Hoang TQ, Bluml S, Dubowitz DJ, Moats R, Kopyov O, Jacques D, Ross BD. Quantitative proton-decoupled 31P MRS and 1HMRSs in the evaluation of Huntingtons and Parkinsons disease. Neurology 1998; 50: 103340. 36. Jenkins BG, Rosas HD, Chen YC, Makabe T, Myers R,
Mac-Donald M, Rosen BR, Beal MF, Koroshetz WJ. 1HNMR spectroscopy studies of Huntington disease: correlations with CAG repeat numbers. Neurology 1998; 50: 135765.
37. Taylor-Robinson SD, Weeks RA, Bryant DJ, Sargentoni J, Marcus CD, Harding AE, Brooks DJ. Proton magnetic reso-nance spectroscopy in Huntingtons disease: evidence in favour of the glutamate excitotoxic theory. Mov Disord 1996; 11: 16773.
38. Howe FA, Opstad KS. 1HMR spectroscopy of brain tumors and masses. NMR Biomed 2003; 16: 12331.
39. Bhagwagar Z, Wylezinska M, Taylor M, Jezzard P, Matthews PM, Cowen PJ. Increased brain GABA concentrations fol-lowing acute administration of a selective serotonin reuptake inhibitor. Am J Psychiatry 2004; 161: 36870.
40. Brown S, Freeman T, Kimbrell T, Cardwell D, Komoroski R. In vivo proton magnetic resonance spectroscopy of the medial temporal lobes of former prisoners of war with and without posttraumatic stress disorder. J Neuropsych Clin Neurosci 2003; 15: 36770.
41. Buckley PF, Friedman L. Magnetic resonance spectroscopy. Bridging the neurochemistry and neuroanatomy of schizo-phrenia. Br J Psychiatry 2000; 176: 2035.
42. Dager SR, Friedman SD, Parow A, Demopulos Ch, Stoll AI, Lyoo IK, Dunner DI, Renshaw PF. Brain metabolic altera-tions in medication-free patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 4508.
43. Mathew SJ, Mao X, Coplan JD, Smith ELP, Sackeim HA, Gorman JM, Shunghu DC. Dorsolateral prefrontal cortical pathology in generalized anxiety disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Am J Psychiatry 2004; 161: 111921.
44. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, Wu Y-T, Appel M, Rothman DI, Krystal JH, Nason GF. Subtype-specific alterations of [gamma]-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 70513.
Adres: Dr Rados³aw Magierski, Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ód, e-mail: rmagierski@o2.pl